炎癥性腸病生物制劑失應(yīng)答的腸道菌群移植探索演講人01炎癥性腸病生物制劑失應(yīng)答的腸道菌群移植探索02引言：炎癥性腸病生物制劑治療的時(shí)代困境與菌群移植的曙光03炎癥性腸病生物制劑治療現(xiàn)狀與失應(yīng)答的核心挑戰(zhàn)04腸道菌群移植治療IBD生物制劑失應(yīng)答的機(jī)制探索05臨床研究證據(jù)：FMT治療IBD生物制劑失應(yīng)答的現(xiàn)狀與進(jìn)展06挑戰(zhàn)與未來方向：從“經(jīng)驗(yàn)性探索”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”07結(jié)論：菌群移植——生物制劑失應(yīng)答IBD治療的“新希望”目錄01炎癥性腸病生物制劑失應(yīng)答的腸道菌群移植探索02引言：炎癥性腸病生物制劑治療的時(shí)代困境與菌群移植的曙光引言：炎癥性腸病生物制劑治療的時(shí)代困境與菌群移植的曙光作為一名長(zhǎng)期致力于炎癥性腸?。↖BD）臨床與研究的從業(yè)者，我親歷了生物制劑在過去二十余年里為IBD患者帶來的革命性突破。從抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）單抗到整合素抑制劑、白細(xì)胞介素（IL）-12/23抑制劑，生物制劑通過精準(zhǔn)靶向炎癥通路，顯著誘導(dǎo)緩解、促進(jìn)黏膜愈合，甚至改變疾病自然病程。然而，臨床實(shí)踐中的現(xiàn)實(shí)困境始終縈繞：約30%-40%的IBD患者在初始治療即出現(xiàn)原發(fā)性失應(yīng)答，另有30%-40%患者在治療過程中逐漸發(fā)生繼發(fā)性失應(yīng)答。這些患者往往陷入“無藥可用”的窘境——激素依賴、反復(fù)發(fā)作、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，生活質(zhì)量嚴(yán)重受損。深入探究失應(yīng)答機(jī)制，我們發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)“單一靶點(diǎn)”策略的局限性日益凸顯。IBD是一種多因素驅(qū)動(dòng)的復(fù)雜疾病，腸道菌群失調(diào)作為核心環(huán)節(jié)，通過破壞腸屏障、激活異常免疫、干擾藥物代謝等多維度參與疾病進(jìn)展。引言：炎癥性腸病生物制劑治療的時(shí)代困境與菌群移植的曙光更為關(guān)鍵的是，生物制劑的療效高度依賴腸道菌群的“微環(huán)境”：例如，特定產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）菌群的豐度與英夫利西單抗的藥物濃度及臨床應(yīng)答顯著相關(guān)；而某些致病菌可能通過分泌蛋白酶降解生物制劑，或通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)加速藥物清除。這一系列發(fā)現(xiàn)促使我們重新思考：當(dāng)生物制劑“失靈”時(shí)，是否可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群這一“上游樞紐”，重建腸道免疫穩(wěn)態(tài)？正是在這樣的背景下，腸道菌群移植（FMT）從一種古老的民間療法，逐漸成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探索IBD治療的新方向。作為一種將健康供體腸道菌群移植至患者腸道，以重建菌群平衡的干預(yù)手段，F(xiàn)MT在復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染（CDI）中已展現(xiàn)出“治愈級(jí)”療效。那么，這一策略能否為生物制劑失應(yīng)答的IBD患者帶來轉(zhuǎn)機(jī)？本文將從臨床現(xiàn)狀、作用機(jī)制、研究證據(jù)、挑戰(zhàn)與展望等多維度，系統(tǒng)探討這一前沿課題。03炎癥性腸病生物制劑治療現(xiàn)狀與失應(yīng)答的核心挑戰(zhàn)IBD的疾病特征與生物制劑的治療地位炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性腸道疾病，全球發(fā)病率逐年上升，且呈年輕化趨勢(shì)。其病理生理核心是“遺傳易感宿主+環(huán)境因素+腸道菌群失調(diào)+免疫系統(tǒng)紊亂”共同作用導(dǎo)致的腸道屏障破壞和異常炎癥反應(yīng)。生物制劑的出現(xiàn)徹底改變了IBD的治療格局。以TNF-α抑制劑（如英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗）為例，其通過中和TNF-α這一關(guān)鍵促炎因子，可誘導(dǎo)50%-70%的中重度UC患者緩解，30%-50%達(dá)到黏膜愈合；對(duì)于CD患者，緩解率可達(dá)60%-80%，且能顯著降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、縮短住院時(shí)間。近年來，新型生物制劑（如烏司奴單抗、維得利珠單抗）和小分子藥物（如JAK抑制劑）的問世，進(jìn)一步豐富了治療選擇，使“達(dá)標(biāo)治療”（Treat-to-Target）策略成為可能。生物制劑失應(yīng)答的定義與分類盡管生物療效顯著，但失應(yīng)答仍是臨床實(shí)踐中的“硬骨頭”。根據(jù)失應(yīng)答發(fā)生的時(shí)間，可分為：1.原發(fā)性失應(yīng)答（PrimaryNon-Response,PNR）：指啟動(dòng)生物制劑治療后，未能達(dá)到預(yù)設(shè)的臨床應(yīng)答目標(biāo)（如UC患者的臨床緩解、CD患者的癥狀改善），通常發(fā)生在治療2-3個(gè)月內(nèi)。研究顯示，TNF-α抑制劑在UC中的PNR率為20%-30%，CD中為30%-40%。2.繼發(fā)性失應(yīng)答（SecondaryNon-Response,SNR）：指患者初始治療有效，但在治療過程中逐漸失去應(yīng)答，需增加劑量、縮短給藥間隔或更換藥物，發(fā)生率約為每年10%-15%。失應(yīng)答的復(fù)雜機(jī)制：從“靶點(diǎn)失效”到“菌群失衡”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，失應(yīng)答主要與藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）因素相關(guān)：-藥代動(dòng)力學(xué)因素：抗藥物抗體（ADA）的產(chǎn)生導(dǎo)致生物制劑清除加速、血藥濃度降低（如TNF-α抑制劑中ADA發(fā)生率為20%-60%）；藥物分布異常（如CD患者腸壁藥物濃度不足）。-藥效動(dòng)力學(xué)因素：炎癥通路代償性激活（如TNF-α被抑制后，IL-6、IL-23等通路代償性上調(diào)）；疾病進(jìn)展導(dǎo)致新的發(fā)病機(jī)制參與。然而，近年來腸道菌群的研究揭示了更復(fù)雜的“菌群-藥物互作”網(wǎng)絡(luò)：-菌群介導(dǎo)的藥物降解：某些腸道菌（如假單胞菌屬）可分泌蛋白酶，直接降解TNF-α抑制劑，降低藥物活性。失應(yīng)答的復(fù)雜機(jī)制：從“靶點(diǎn)失效”到“菌群失衡”-菌群代謝產(chǎn)物影響藥物活性：SCFA（如丁酸鹽）可通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞分化，增強(qiáng)生物制劑的抗炎效果；而菌群代謝產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸（如脫氧膽酸）可能通過激活FXR受體，促進(jìn)炎癥因子釋放，拮抗藥物療效。-菌群驅(qū)動(dòng)免疫逃逸：致病菌（如具核梭桿菌）可通過激活TLR4/NF-κB通路，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化，產(chǎn)生TNF-α等促炎因子，形成“生物制劑抑制-菌群代償性激活”的惡性循環(huán)。這些機(jī)制提示，單純針對(duì)單一靶點(diǎn)的生物制劑難以徹底糾正IBD的“菌群-免疫”失衡，而FMT通過重建菌群平衡，可能為打破這一循環(huán)提供新思路。三、腸道菌群在IBD發(fā)病及生物制劑應(yīng)答中的作用：從“旁觀者”到“核心參與者”腸道菌群失調(diào)：IBD發(fā)病的“啟動(dòng)子”與“放大器”自2005年《Science》報(bào)道IBD患者腸道菌群多樣性降低以來，宏基因組、代謝組等技術(shù)的飛速發(fā)展，使我們對(duì)菌群在IBD中的作用有了更深刻的認(rèn)識(shí)。與健康人群相比，IBD患者普遍存在：01-菌群多樣性減少：厚壁菌門（如梭菌綱）與擬桿菌門的比例失衡，產(chǎn)SCFA菌（如羅斯拜瑞氏菌、普拉梭菌）顯著減少。02-致病菌富集：腸桿菌科（如大腸桿菌）、黏液降解菌（如阿克曼菌）等促炎菌過度生長(zhǎng)，破壞腸黏液層，增加腸屏障通透性。03-菌群功能異常：SCFA合成能力下降，色氨酸代謝產(chǎn)物（如吲哚丙酸）減少，而硫化氫、次級(jí)膽汁酸等有害代謝產(chǎn)物增加。04腸道菌群失調(diào)：IBD發(fā)病的“啟動(dòng)子”與“放大器”這種菌群失調(diào)不僅直接參與腸屏障破壞（如通過分泌β-葡萄糖醛酸酶降解黏液蛋白），還通過模式識(shí)別受體（如TLR4、NOD2）激活固有免疫，促進(jìn)Th1/Th17細(xì)胞分化，驅(qū)動(dòng)慢性炎癥。菌群特征：預(yù)測(cè)生物制劑應(yīng)答的“生物標(biāo)志物”？越來越多的研究表明，腸道菌群可作為預(yù)測(cè)生物制劑應(yīng)答的潛在生物標(biāo)志物。例如：-UC患者：基腸道菌群中普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）豐度較高的患者，對(duì)英夫利西單抗的應(yīng)答率顯著更高（OR=3.2，95%CI：1.4-7.3）；而具核梭桿菌（Fusobacteriumnucleatum）豐度升高與PNR風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。-CD患者：產(chǎn)丁酸鹽菌（如羅斯拜瑞氏菌屬Roseburia）豐度低、大腸桿菌（Escherichiacoli）豐度高的患者，對(duì)阿達(dá)木單抗的應(yīng)答率降低40%。機(jī)制研究進(jìn)一步揭示，菌群通過影響藥物代謝和免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)應(yīng)答：例如，普拉梭菌通過丁酸鹽抑制HDAC，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，增強(qiáng)TNF-抑制劑的抗炎效果；而大腸桿菌可通過分泌TNF-α，直接拮抗藥物作用。菌群移植“重塑微環(huán)境”的理論基礎(chǔ)基于菌群在IBD發(fā)病及生物制劑應(yīng)答中的核心作用，F(xiàn)MT的干預(yù)邏輯逐漸清晰：通過移植健康供體的“優(yōu)勢(shì)菌群”，糾正患者菌群失調(diào)，恢復(fù)菌群多樣性；同時(shí)，補(bǔ)充產(chǎn)SCFA菌等有益菌，增強(qiáng)腸屏障功能，調(diào)節(jié)免疫平衡；最終，為生物制劑發(fā)揮作用創(chuàng)造“適宜的微環(huán)境”。例如，F(xiàn)MT后丁酸鹽水平的升高，可修復(fù)腸上皮緊密連接，減少細(xì)菌易位，降低TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生，從而可能恢復(fù)生物制劑的敏感性。04腸道菌群移植治療IBD生物制劑失應(yīng)答的機(jī)制探索FMT治療IBD的核心機(jī)制：菌群重建與免疫調(diào)節(jié)FMT治療IBD的機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為主要包括以下層面：1.菌群結(jié)構(gòu)重建：通過移植健康供體的菌群，快速增加患者腸道菌群的多樣性，恢復(fù)厚壁菌門與擬桿菌門的比例，抑制致病菌過度生長(zhǎng)。例如，一項(xiàng)針對(duì)TNF-α抑制劑失應(yīng)答UC患者的FMT研究顯示，移植后患者腸道菌群多樣性指數(shù)（Shannon指數(shù)）從基線的2.3升至4.1，接近健康人群水平（4.5）。2.腸屏障修復(fù)：移植后產(chǎn)SCFA菌（如普拉梭菌、羅斯拜瑞氏菌）豐度增加，丁酸鹽等代謝產(chǎn)物生成增多。丁酸鹽作為腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，可促進(jìn)黏液分泌，增強(qiáng)緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）的表達(dá)，降低腸通透性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)MT后小鼠血清中內(nèi)毒素（LPS）水平下降50%，腸屏障功能顯著改善。FMT治療IBD的核心機(jī)制：菌群重建與免疫調(diào)節(jié)3.免疫平衡重塑：菌群代謝產(chǎn)物和結(jié)構(gòu)成分（如肽聚糖、鞭毛蛋白）可通過調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞分化，恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。例如，丁酸鹽可促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，抑制Th1/Th17細(xì)胞反應(yīng)；而某些共生菌（如Bacteroidesfragilis）的多糖A（PSA）可通過TLR2信號(hào)通路，誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。FMT“挽救”生物制劑應(yīng)答的可能路徑結(jié)合菌群與生物制劑的互作機(jī)制，F(xiàn)MT可能通過以下路徑恢復(fù)生物制劑敏感性：1.清除“藥物降解菌”：針對(duì)分泌蛋白酶降解生物制劑的致病菌（如假單胞菌屬），F(xiàn)MT通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制其定植，減少藥物降解，提高生物制劑的血藥濃度和局部藥物濃度。2.恢復(fù)“藥物增效菌群”：補(bǔ)充產(chǎn)SCFA菌等有益菌，增強(qiáng)生物制劑的抗炎效果。例如，丁酸鹽可通過抑制NF-κB通路，減少TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生，形成“生物制劑抑制-菌群協(xié)同抑制”的正反饋。3.打破“免疫逃逸”循環(huán)：通過調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，抑制過度活化的免疫反應(yīng)，減少TNF-α等因子的代償性產(chǎn)生，避免生物制劑的“靶點(diǎn)失效”。不同移植途徑與方案的機(jī)制差異FMT的途徑（腸鏡、鼻腸管、口服膠囊）和方案（單次vs多次、新鮮vs凍存）可能通過影響菌群定植效率，產(chǎn)生不同的機(jī)制效應(yīng)。例如：01-腸鏡移植：可直接將菌群輸送到結(jié)腸病變部位，提高局部菌群濃度，有利于與腸上皮細(xì)胞直接互作，快速修復(fù)腸屏障；02-口服膠囊：通過胃酸和膽鹽的篩選，可能富集耐受力強(qiáng)的菌種（如芽孢桿菌屬），但菌群定植效率較低，需多次移植；03-多次移植：首次移植可快速“清空”致病菌生態(tài)位，后續(xù)移植補(bǔ)充有益菌，形成穩(wěn)定的菌群群落，長(zhǎng)期維持免疫調(diào)節(jié)效果。0405臨床研究證據(jù)：FMT治療IBD生物制劑失應(yīng)答的現(xiàn)狀與進(jìn)展早期探索性研究：從“個(gè)案報(bào)道”到“小樣本系列”FMT治療IBD的歷史可追溯至1958年，但直到2010年后才逐漸被系統(tǒng)研究。針對(duì)生物制劑失應(yīng)答患者的早期研究多為病例系列或回顧性分析，但已顯示出積極信號(hào)：-UC患者：2017年，Moody等報(bào)道了5例TNF-α抑制劑失應(yīng)答的UC患者接受FMT（腸鏡途徑，新鮮糞菌）后，3例達(dá)到臨床緩解，2例實(shí)現(xiàn)黏膜愈合；隨訪1年時(shí)，2例仍維持緩解。-CD患者：2019年，Colman等報(bào)告了8例TNF-α抑制劑失應(yīng)答的CD患者，接受FMT（鼻腸管途徑，凍存糞菌）后，4例達(dá)到臨床應(yīng)答，其中2例在6個(gè)月內(nèi)無需升級(jí)治療。這些研究雖然樣本量小、缺乏對(duì)照組，但首次證實(shí)了FMT在生物制劑失應(yīng)答IBD患者中的可行性。前瞻性隊(duì)列研究：療效與安全性的初步驗(yàn)證近年來，多項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究為FMT的療效提供了更高級(jí)別的證據(jù)：1.UC患者的隊(duì)列研究：2021年，發(fā)表在《Gut》上的多中心前瞻性研究（NCT02989365）納入了60例TNF-α抑制劑失應(yīng)答的UC患者，隨機(jī)接受FMT（來自同一供體，腸鏡+鼻腸管聯(lián)合移植）或安慰劑（生理鹽水）。結(jié)果顯示，F(xiàn)MT組12周臨床緩解率為33.3%，顯著高于安慰劑組（6.7%，P=0.005）；且FMT組黏膜愈合率（25.0%）也高于安慰劑組（3.3%）。亞組分析發(fā)現(xiàn)，基菌群多樣性較低、普拉梭菌豐度較低的患者，F(xiàn)MT應(yīng)答率更高（可達(dá)50%）。2.CD患者的隊(duì)列研究：2022年，《ClinicalGastroenterologyandHepatology》發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)TNF-α抑制劑失應(yīng)答CD患者的單中心前瞻性研究（NCT03811063），前瞻性隊(duì)列研究：療效與安全性的初步驗(yàn)證納入40例患者接受FMT（口服膠囊，凍存糞菌，每周1次，共4周）。24周時(shí)，臨床應(yīng)答率為35.0%，臨床緩解率為15.0%；且應(yīng)答者腸道菌群多樣性顯著升高，產(chǎn)丁酸鹽菌豐度增加，而腸桿菌科豐度降低。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”盡管RCT數(shù)量有限，但初步結(jié)果支持FMT的有效性：-2023年《TheLancetGastroenterologyHepatology》：一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT03987234）納入了100例TNF-α抑制劑失應(yīng)答的UC患者，隨機(jī)接受FMT（健康供體糞菌，腸鏡途徑）或自體FMT（患者自身糞菌，作為對(duì)照）。12周時(shí)，F(xiàn)MT組臨床緩解率為28.0%，顯著高于自體FMT組（8.0%，P=0.01）；且FMT組C反應(yīng)蛋白（CRP）水平下降幅度更大（-4.2mg/Lvs-1.1mg/L，P=0.003）。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”-CD患者的RCT數(shù)據(jù)：目前針對(duì)CD患者的RCT較少，2023年一項(xiàng)小樣本RCT（n=50）顯示，F(xiàn)MT聯(lián)合生物制劑（vs生物制劑單藥）在24周臨床應(yīng)答率上無顯著差異（40.0%vs28.0%，P=0.30），但亞組分析顯示，僅合并腸道菌群失調(diào)的患者可能從聯(lián)合治療中獲益。安全性：關(guān)注“雙刃劍”的風(fēng)險(xiǎn)FMT的安全性是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。總體而言，F(xiàn)MT在IBD患者中的短期安全性良好，常見不良反應(yīng)包括輕度腹脹、腹瀉（發(fā)生率約10%-15%），通常在48小時(shí)內(nèi)自行緩解。但需警惕以下風(fēng)險(xiǎn)：-感染傳播：盡管供體篩查嚴(yán)格（包括血清學(xué)、糞便病原學(xué)、宏基因組檢測(cè)），但仍存在罕見病原體傳播風(fēng)險(xiǎn)（如艱難梭菌、多重耐藥菌）。-免疫激活：FMT可能誘導(dǎo)過度免疫激活，導(dǎo)致炎癥加重，尤其在活動(dòng)期IBD患者中。研究顯示，約5%-10%的患者在FMT后短期內(nèi)出現(xiàn)疾病活動(dòng)度升高，可能與“菌群移植休克”有關(guān)。-長(zhǎng)期未知風(fēng)險(xiǎn)：菌群移植對(duì)遠(yuǎn)期代謝、免疫的影響尚不明確，需長(zhǎng)期隨訪觀察。06挑戰(zhàn)與未來方向：從“經(jīng)驗(yàn)性探索”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”當(dāng)前面臨的核心挑戰(zhàn)盡管FMT在生物制劑失應(yīng)答IBD中展現(xiàn)出潛力，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：1.供體篩選標(biāo)準(zhǔn)化：目前尚無統(tǒng)一的IBD-FMT供體篩選標(biāo)準(zhǔn)，不同研究的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)差異較大（如年齡、飲食、病史），導(dǎo)致糞菌質(zhì)量參差不齊。建立“供體庫”并制定基于菌群特征的精準(zhǔn)篩選方案（如富含產(chǎn)SCFA菌、無致病菌）是當(dāng)務(wù)之急。2.移植方案?jìng)€(gè)體化：移植途徑（腸鏡vs膠囊）、次數(shù)（單次vs多次）、劑量（菌群總量）、糞菌類型（新鮮vs凍存）等尚無統(tǒng)一方案。未來需基于患者基線菌群特征（如“產(chǎn)丁酸鹽菌缺乏型”vs“致病菌富集型”），制定個(gè)體化移植策略。3.療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物缺失：目前尚無可靠標(biāo)志物預(yù)測(cè)FMT應(yīng)答者。通過多組學(xué)技術(shù)（宏基因組+代謝組+免疫組）構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，識(shí)別“FMT敏感菌群特征”，是實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)移植”的關(guān)鍵。當(dāng)前面臨的核心挑戰(zhàn)4.作用機(jī)制尚未完全闡明：FMT是通過直接補(bǔ)充菌群，還是通過菌群代謝產(chǎn)物或信號(hào)分子發(fā)揮作用？哪些菌種是“效應(yīng)菌”？這些問題需通過動(dòng)物模型（如無菌小鼠、人源化小鼠）和單細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)進(jìn)一步解析。未來研究方向與展望基于當(dāng)前挑戰(zhàn)，未來研究應(yīng)聚焦以下方向：1.優(yōu)化移植策略：開發(fā)新型糞菌制劑（如菌群膠囊、凍干粉），提高菌種存活率和定植效率；探索聯(lián)合移植（如特定益生菌、代謝產(chǎn)物），增強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)。例如，將普拉梭菌與糞菌聯(lián)合移植，可能快速提升丁酸鹽水平，縮短起效時(shí)間。2.機(jī)制深入解析：利用單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，解析FMT后腸道菌群-腸上皮細(xì)胞-免疫細(xì)胞的互作網(wǎng)絡(luò)；通過代謝組學(xué)鑒定關(guān)鍵效應(yīng)分子（如SCFA、色氨