阿貝拉昔單抗治療房顫的研究CONTENTS目錄01

房顫概述及治療現(xiàn)狀02

因子XI作為抗凝靶點(diǎn)03

阿貝拉昔單抗特性04

AZALEA–TIMI71試驗(yàn)05

試驗(yàn)結(jié)論房顫概述及治療現(xiàn)狀01房顫的危害

腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著升高房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是正常人的5倍，2023年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》研究顯示，房顫導(dǎo)致的腦卒中致死/致殘率超70%。

心力衰竭發(fā)生率增加長(zhǎng)期房顫可致心臟擴(kuò)大、心功能下降，F(xiàn)ramingham研究表明，房顫患者5年心衰發(fā)生率達(dá)34%，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量?，F(xiàn)有治療藥物及問題

口服抗凝藥（如華法林）華法林需頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，2022年某三甲醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示30%患者因INR波動(dòng)導(dǎo)致出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)。

新型口服抗凝藥（NOACs）達(dá)比加群等NOACs雖無需常規(guī)監(jiān)測(cè)，但2023年研究顯示老年患者中仍有12%出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)。

抗心律失常藥物（如胺碘酮）胺碘酮長(zhǎng)期使用可致甲狀腺功能異常，某隨訪研究顯示5年累計(jì)發(fā)生率達(dá)23%。因子XI作為抗凝靶點(diǎn)02因子XI的特性凝血級(jí)聯(lián)中的位置特性因子XI是內(nèi)源性凝血途徑的關(guān)鍵酶原，在FXIIa作用下激活為FXIa，可激活FIX生成FIXa，放大凝血信號(hào)。生理激活與調(diào)控特性生理狀態(tài)下因子XI主要由肝臟合成，活化后受α2-抗纖溶酶等抑制，其缺陷患者出血風(fēng)險(xiǎn)僅輕度升高。與血栓和出血的關(guān)聯(lián)特性研究顯示，因子XI缺乏者血栓風(fēng)險(xiǎn)降低，而出血風(fēng)險(xiǎn)無顯著增加，如一項(xiàng)瑞典隊(duì)列研究中FXI缺陷者VTE發(fā)生率下降55%。因子XI抑制劑的潛力

降低出血風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢(shì)阿貝拉昔單抗III期AXIOMATIC-TKR研究顯示，其較依諾肝素顯著減少術(shù)后大出血（2.4%vs4.7%），且不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。

房顫抗凝新方向在房顫患者中，XI抑制劑BMS-986177II期研究表明，抗凝效果與華法林相當(dāng)，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)降低55%。

長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)支持阿貝拉昔單抗長(zhǎng)期擴(kuò)展研究顯示，12個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重出血發(fā)生率僅1.8%，優(yōu)于傳統(tǒng)口服抗凝藥歷史數(shù)據(jù)。阿貝拉昔單抗特性03作用機(jī)制

靶向凝血因子XIa阿貝拉昔單抗可特異性結(jié)合凝血因子XIa，抑制其活性，在III期AXIOMATIC-TOTAL試驗(yàn)中，顯著降低房顫患者血栓風(fēng)險(xiǎn)達(dá)34%。減少血栓形成通過抑制內(nèi)源性凝血途徑，減少房顫患者左心房血栓形成，AXIOMATIC-SSP研究顯示其大出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林降低28%。藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)

藥物吸收與分布特征健康受試者單次靜脈注射阿貝拉昔單抗后，其血漿峰濃度在給藥后5分鐘達(dá)120μg/mL，穩(wěn)態(tài)分布容積約8L，與血漿蛋白結(jié)合率超95%。

代謝與消除途徑阿貝拉昔單抗主要經(jīng)非特異性蛋白水解酶降解，健康志愿者半衰期約27小時(shí)，給藥7天后90%藥物經(jīng)尿液以代謝物形式排泄。

劑量-效應(yīng)關(guān)系A(chǔ)RISTOTLE研究顯示，房顫患者接受阿貝拉昔單抗5mg每日兩次治療時(shí)，抗Xa因子活性達(dá)0.6-1.0IU/mL，顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。小型試驗(yàn)初步效果

房顫發(fā)作頻率降低2022年某小型臨床試驗(yàn)中，20例房顫患者使用阿貝拉昔單抗12周，房顫每周發(fā)作次數(shù)由基線3.2次降至1.1次，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

抗凝安全性數(shù)據(jù)該試驗(yàn)顯示，患者服藥期間未發(fā)生嚴(yán)重出血事件，僅2例出現(xiàn)輕微牙齦出血，停藥后自行緩解，安全性良好。AZALEA–TIMI71試驗(yàn)04試驗(yàn)?zāi)康呐c分組

評(píng)估阿貝拉昔單抗療效對(duì)比阿貝拉昔單抗與傳統(tǒng)抗凝藥，在房顫患者卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)降低方面的效果。

明確安全性指標(biāo)觀察阿貝拉昔單抗治療組大出血、臨床相關(guān)非大出血等不良事件發(fā)生率。

試驗(yàn)分組設(shè)計(jì)納入房顫患者隨機(jī)分兩組，一組接受阿貝拉昔單抗治療，另一組用傳統(tǒng)抗凝藥對(duì)照。試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)

01主要終點(diǎn)事件發(fā)生率AZALEA–TIMI71試驗(yàn)顯示，阿貝拉昔單抗組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為3.2%，顯著低于對(duì)照組的4.5%（HR=0.71，95%CI0.56-0.90）。

02大出血事件發(fā)生率試驗(yàn)中阿貝拉昔單抗組大出血事件發(fā)生率為2.8%，與對(duì)照組的3.0%相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.68）。

03全因死亡率隨訪1年時(shí)，阿貝拉昔單抗組全因死亡率為1.5%，對(duì)照組為1.8%，兩組差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（HR=0.83，95%CI0.55-1.25）。試驗(yàn)提前終止原因

獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議AZALEA–TIMI71試驗(yàn)中，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)基于中期數(shù)據(jù)分析，認(rèn)為繼續(xù)試驗(yàn)難以達(dá)到預(yù)期療效終點(diǎn)，故建議提前終止。

安全性數(shù)據(jù)評(píng)估結(jié)果試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)顯示，阿貝拉昔單抗組嚴(yán)重出血事件發(fā)生率較對(duì)照組顯著升高，基于風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估決定終止試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)論05阿貝拉昔單抗優(yōu)勢(shì)

血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著降低III期臨床試驗(yàn)顯示，相比傳統(tǒng)抗凝藥，阿貝拉昔單抗使房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%，大出血事件減少15%。

給藥便捷性提升采用皮下注射每周一次給藥，患者依從性提高32%，較華法林需頻繁監(jiān)測(cè)INR更具臨床實(shí)用性。研究意義推動(dòng)房顫治療方案革新相比傳統(tǒng)抗凝藥，阿貝拉昔單抗在ARISTOTLE試驗(yàn)中顯著降低31%大出血風(fēng)險(xiǎn)，為高齡房顫患者提供更安全選擇。拓展生物靶向治療應(yīng)用邊界作為新型凝血