卵巢癌中葉酸受體α免疫組織化學(xué)檢測及臨床應(yīng)用專家共識2026《卵巢癌中葉酸受體α（FRα）免疫組織化學(xué)檢測及臨床應(yīng)用專家共識（2025版）》近期發(fā)表于《中華病理學(xué)雜志》。此次發(fā)布的《共識》包含12條核心推薦意見，覆蓋四大核心維度：明確既往接受1-3線治療的鉑耐藥及鉑敏感復(fù)發(fā)相關(guān)癌癥患者為檢測重點人群；規(guī)定高HGSC患者確診后可常規(guī)檢測，首選手術(shù)切除腫瘤組織標(biāo)本；要求使用NMPA批準(zhǔn)的合規(guī)試劑，以正常輸卵管壺腹部組織為對照；統(tǒng)一僅評估腫瘤細(xì)胞膜染色的判讀規(guī)則，采用四級染色強度標(biāo)準(zhǔn)，并提供兩種標(biāo)準(zhǔn)化報告格式。每條意見均標(biāo)注證據(jù)質(zhì)量與推薦強度，確保臨床可操作性。該共識的發(fā)布，與國內(nèi)外權(quán)威指南對索米妥昔單抗的推薦形成呼應(yīng)，將FRα檢測納入卵巢癌精準(zhǔn)診療核心路徑，這不僅能提升不同醫(yī)療機構(gòu)檢測規(guī)范化水平，讓鉑耐藥患者獲得精準(zhǔn)靶向治療，還將推動我國卵巢癌診療從“經(jīng)驗化”向“精準(zhǔn)化、標(biāo)準(zhǔn)化”轉(zhuǎn)型，助力婦科腫瘤診療水平整體提升。葉酸受體α（FRα)在多種惡性腫瘤中高表達，與卵巢癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、鉑耐藥和不良預(yù)后相關(guān)，已成為抗腫瘤藥物的潛在靶點。索米妥昔單抗（MIRV）是全球首個靶向FRα的抗體耦聯(lián)藥物，并已成為首個獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于FRα陽性PROC的抗體耦聯(lián)藥物。01、作用機制和治療原理：FRα屬于高親和力FR家族，由FOLR1基因編碼。該家族成員還包括FRβ、FRγ和

FRδ,

分別由FOLR2、FOLR3和FOLR4基因編碼。FRα是一種位于細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白，通過與葉酸結(jié)合并以胞吞作用進入細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。FRα在正常組織中的表達有限，但在快速生長和分裂期（如妊娠和胚胎發(fā)生期間）的細(xì)胞表達較高，尤其在某些腫瘤（如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌）中過度表達，并與腫瘤進展密切相關(guān)。由于76%~89%的EOC組織中存在不同程度FRα表達，因此，靶向FRα的治療能夠適用于EOC以及與之同源的輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。MIRV主要由人源化抗

FRα單克隆抗體（M9346A）、可裂解的鏈接子（sulfo-SPDB）以及抑制微管聚合和組裝的藥物（DM4）三部分組成。MIRV能夠特異性識別FRα陽性的腫瘤細(xì)胞，通過內(nèi)吞作用進入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，隨后經(jīng)溶酶體降解，在細(xì)胞內(nèi)釋放具有細(xì)胞毒活性的DM4及代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期停滯，引發(fā)細(xì)胞死亡，進而實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷。此外，DM4及代謝產(chǎn)物還能擴散到周圍組織，發(fā)揮“旁觀者效應(yīng)”、殺滅腫瘤細(xì)胞。推薦意見1：基于國內(nèi)外臨床研究及相關(guān)靶向治療藥物索米托昔單抗國內(nèi)獲批現(xiàn)狀，推薦在既往接受過1~3線系統(tǒng)性治療的鉑耐藥及鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者中開展FRα蛋白的免疫組織化學(xué)檢測，以協(xié)助臨床根據(jù)FRα檢測結(jié)果選用適當(dāng)?shù)姆桨钢委煟ㄗC據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）02、FRα檢測的檢測時機石蠟包埋組織的抗原通常在3年內(nèi)保存良好。因此，卵巢癌一經(jīng)病理確診，即可用原發(fā)病灶進行FRα免疫組化檢測，以便在組織抗原保存最好的時候獲得準(zhǔn)確可靠的檢測結(jié)果，以備將來之需。當(dāng)卵巢癌出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移時，若能獲得其組織標(biāo)本，最好以復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的標(biāo)本中FRα的檢測結(jié)果作為治療依據(jù)。無法獲取復(fù)發(fā)灶/轉(zhuǎn)移灶樣本時，可以參考原發(fā)灶的FRα表達情況，為治療提供依據(jù)。推薦意見2：基于國內(nèi)外多項臨床研究數(shù)據(jù)，建議對于卵巢、輸卵管及腹膜的高級別漿液性癌進行FRα

蛋白常規(guī)檢測（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）。對其他組織病理類型（如卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、黏液性癌、低級別漿液性癌等）尚無確鑿依據(jù)具有臨床治療價值，不推薦作為常規(guī)檢測。有條件的單位，可進行探索性檢測，以便積累相關(guān)數(shù)據(jù)（證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強度：強）。推薦意見3：卵巢癌一經(jīng)病理確診，即可進行FRα

檢測。若術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，可獲得組織樣本（二次手術(shù)或穿刺）的情況下，推薦用復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶進行檢測（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）。03、FRαIHC檢測樣本類型、檢測前處理及檢測流程1.FRα

IHC檢測的樣本類型：可接受的樣本類型包括卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的手術(shù)切除或活檢的存檔石蠟包埋組織。目前有限數(shù)據(jù)顯示手術(shù)樣本中的FRα高表達率高于穿刺標(biāo)本，因此推薦首選在手術(shù)樣本中檢測。2.檢測前處理要求：標(biāo)本離體后應(yīng)及時（一般為

30min內(nèi)，最長不宜超過1h）置入3.7%中性緩沖甲醛液中按卵巢癌標(biāo)本進行規(guī)范固定。3.檢測方法和流程：IHC檢測的靈敏度和特異度受多種因素的影響，如抗原修復(fù)的方法、一抗的種類及濃度、孵育條件等，其中一抗的選擇最為關(guān)鍵。推薦使用臨床研究證據(jù)支持、經(jīng)NMPA注冊批準(zhǔn)的三類FRα蛋白抗體以及與所使用抗體相配套的IHC全自動檢測平臺，以規(guī)范指導(dǎo)臨床診療。未獲得NMPA注冊批準(zhǔn)的抗體不宜用于伴隨診斷。染色前建議每個病例準(zhǔn)備3張連續(xù)組織切片，分別用于HE染色、陰性試劑對照（NC）染色及FRα染色。NC是為了排除實驗操作或?qū)嶒炘噭┮鸬募訇栃?。IHC染色前首先需要確認(rèn)待檢組織切片中至少有100個存活腫瘤細(xì)胞。若腫瘤細(xì)胞數(shù)不足，建議臨床重新取樣。若重新取樣確實困難時，需在檢測報告中注明“腫瘤細(xì)胞不足100個，本次檢測及判讀結(jié)果僅供參考”。檢測流程見圖2。推薦意見4：檢測標(biāo)本類型首先推薦手術(shù)切除標(biāo)本其次推薦穿刺活檢的石蠟包埋組織（最近一次獲取的組織樣本，或不超過3

年的樣本；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）。目前尚無數(shù)據(jù)支持用于腹腔積液細(xì)胞蠟塊標(biāo)本、脫鈣處理標(biāo)本，不宜用該類樣本進行檢測；若組織學(xué)標(biāo)本不可及，而試用細(xì)胞學(xué)蠟塊標(biāo)本進行檢測時，需注釋說明（證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱）。推薦意見5：標(biāo)本固定液為3.7%

中性緩沖甲醛，固定時間為大標(biāo)本12~48h，穿刺標(biāo)本6~24h。固定液體積應(yīng)為標(biāo)本體積的5~10倍。切片厚度一般為3~4μm，切片后需盡快進行IHC染色，若需集中批量染色，應(yīng)置于5℃±3℃保存，保存時間不應(yīng)超過45d（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）。推薦意見6：系統(tǒng)水平對照組織首選正常輸卵管壺腹部組織；若染色合格的輸卵管對照組織不可及，可用已知有不同程度陽性表達的卵巢癌組織做對照。為了有利于質(zhì)量控制，待測腫瘤組織和SLC組織可同時置于同一張玻片上（證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強度：強）。推薦意見7：腫瘤組織需經(jīng)規(guī)范取材、固定和制片后進行FRα免疫組織化學(xué)染色，并使用臨床研究證據(jù)支持的，且經(jīng)NMPA注冊批準(zhǔn)的三類FRα蛋白抗體以及相應(yīng)伴隨診斷體系（證據(jù)質(zhì)量：高，推薦強度：強）。推薦意見8：待檢組織切片應(yīng)存在至少100個存活的腫瘤細(xì)胞（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）；瘤細(xì)胞數(shù)不足的樣本，一般不推薦檢測，如確需檢測，報告中應(yīng)特別注明“本次檢測及判讀結(jié)果僅供參考”（證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強度：弱）。推薦意見9：檢測時推薦3張連續(xù)組織切片分別進行HE染色、陰性試劑對照染色和FRα染色（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）。04、FRαIHC檢測結(jié)果的判讀原則1.組織染色特點和評分原則：腫瘤細(xì)胞中FRα蛋白IHC染色可表現(xiàn)為染色強度不等的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜著色模式；但判讀時，只對細(xì)胞膜著色進行評估。FRα在卵巢癌中的染色強度常存在異質(zhì)性，并可能表現(xiàn)出環(huán)狀、線性、點狀或頂端染色，后兩種染色模式盡管少見，但均應(yīng)判讀為陽性。結(jié)果判讀需由經(jīng)過培訓(xùn)的病理醫(yī)師評估不同染色強度（陰性、弱陽性、中等陽性、強陽性，分別用0、1+、2+、3+表示；見表2和圖3）的腫瘤細(xì)胞百分比，最后匯總2+及3+細(xì)胞占比來評估FRα蛋白表達狀態(tài)。2.判讀評分方法：在陰性對照和陽性對照染色有效的前提下分別評估不同染色強度的存活腫瘤細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的百分比。僅評估完整和不完整的膜染色模式、點狀/環(huán)狀/線性的膜染色模式、游離緣頂端染色模式。最初研究數(shù)據(jù)提示：≥75%的存活腫瘤細(xì)胞具有2+和/或3+胞膜著色，判讀為FRα陽性；否則為FRα陰性。但根據(jù)目前臨床數(shù)據(jù)，ADC藥物應(yīng)用已經(jīng)不限于75%的閾值。3.影響判讀的因素與疑難病例：雖然絕大多數(shù)FRα

IHC檢測病例的染色結(jié)果為明確的陽性或陰性，但仍有少數(shù)病例的判讀存在一定挑戰(zhàn)性。判讀疑難的病例，建議由至少兩位經(jīng)培訓(xùn)的病理醫(yī)師評估后給出共識意見。常見的影響因素包括以下幾個方面：（1）異質(zhì)性表達：出現(xiàn)不同區(qū)域或單個細(xì)胞的膜染色變化，需要更仔細(xì)的觀察來確定染色細(xì)胞的百分比。（2）點狀/環(huán)狀染色：腫瘤細(xì)胞巢內(nèi)可能表現(xiàn)點狀或環(huán)狀的深棕色著色。該模式下點狀/環(huán)狀染色的微小腺腔周圍的腫瘤細(xì)胞均應(yīng)納入評分。（3）頂端染色：具有腺體或管狀結(jié)構(gòu)的組織，僅在朝向腺體或管腔的細(xì)胞頂端的胞膜部分染色，而無細(xì)胞側(cè)膜和基底膜的染色，該模式下的腫瘤細(xì)胞均應(yīng)納入評分。（4）細(xì)胞質(zhì)染色：可能會干擾膜染色的判讀，需在高倍鏡下進一步確認(rèn)，胞質(zhì)染色不納入評分。（5）組織或染色人工假象：樣本處理和切片過程造成的假象，若影響判讀需要重新染色，不納入評分。（6）非特異性著色：對FRα免疫染色結(jié)果的評估需與陰性對照片進行比較，以確定非特異性著色的部位和程度，不納入評分（染色示例見圖4）。推薦意見10：分別對膜染色不同強度（0/1+/2+/3+）的腫瘤細(xì)胞百分比進行評估。判讀過程要求準(zhǔn)確、客觀，盡量避免干擾因素。判讀疑難的病例，建議由至少兩名經(jīng)培訓(xùn)的病理醫(yī)師評估后給出共識意見（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）。FRα免疫組化檢測的標(biāo)準(zhǔn)化，為卵巢癌的精準(zhǔn)靶向治療