結(jié)核病JNK信號通路失調(diào)的機制和治療策略2026一、研究背景結(jié)核?。═B）是由結(jié)核分枝桿菌（Mtb）引起的，至今仍是全球主要的傳染病之一。盡管抗結(jié)核藥物已廣泛應(yīng)用，但耐藥性的出現(xiàn)、治療療程的延長以及副作用的發(fā)生，凸顯了開發(fā)新的治療策略的迫切需求。c-JunN端激酶（JNK）信號通路是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的重要成員，在調(diào)節(jié)細胞應(yīng)激反應(yīng)、炎癥、細胞凋亡、自噬和鐵死亡等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。JNK過度激活可導(dǎo)致炎癥失控、組織損傷和慢性免疫激活。相反，JNK激活不足則可能削弱宿主的防御能力，促進Mtb的免疫逃逸和持續(xù)感染。這些改變會破壞對有效清除病原體和保護宿主至關(guān)重要的微妙免疫平衡。本綜述總結(jié)了Mtb通過調(diào)控JNK信號通路破壞宿主免疫的分子機制，重點闡述了其在代謝重編程、細胞凋亡、自噬和鐵死亡中的作用。此外，本綜述還探討了靶向JNK通路的潛在治療策略，包括選擇性JNK抑制劑的研發(fā)，并著重分析了其在結(jié)核病治療中的應(yīng)用前景。盡管在闡明JNK信號通路在結(jié)核病中的作用方面已取得一定進展，但仍需進一步研究以明確其具體機制，并評估靶向JNK干預(yù)措施的安全性和有效性。對該通路的持續(xù)探索有望為結(jié)核病治療提供新的靶點和策略。二、文獻檢索和方法為概述JNK在結(jié)核病中的作用，我們進行了系統(tǒng)文獻檢索。盡管本研究為敘述性綜述，但采用系統(tǒng)化方法識別相關(guān)研究。通過PubMed和WebofScience檢索建庫至2025年7月發(fā)表的文獻，關(guān)鍵詞包括“JNK”“c-JunN端激酶”“MAPK”“自噬”“鐵死亡”“宿主導(dǎo)向療法”與“結(jié)核病”“TB”“結(jié)核分枝桿菌”的組合，并輔以參考文獻追溯。文獻經(jīng)標題、摘要篩選及全文評估。納入英文原創(chuàng)研究，直接探討JNK信號通路在結(jié)核分枝桿菌感染或結(jié)核病發(fā)病機制中的功能或調(diào)控，研究類型包括體外、體內(nèi)及人體研究；僅提及JNK或與主題不直接相關(guān)的文獻予以排除。三、JNK信號通路概述

JNK信號通路是MAPK家族的重要成員，通過激酶級聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)細胞應(yīng)激、炎癥、凋亡和免疫反應(yīng)等過程。其激活可由氧化應(yīng)激、DNA損傷、細胞因子及病原體感染等多種刺激觸發(fā)，這些信號經(jīng)GPCR、TLR、TNF受體和TGF-β受體等啟動下游通路。上游MAP3K（如ASK1、MEKK1）依次激活MAP2K（MKK4/MKK7），后者在Thr183/Tyr185位點對JNK進行雙重磷酸化，使其由非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)?；罨腏NK在輸入蛋白介導(dǎo)下轉(zhuǎn)位入核，磷酸化c-Jun、ATF2、SMAD和c-Myc等轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控與細胞增殖、分化、凋亡、炎癥及纖維化相關(guān)的基因表達。此外，JNK活性受MKP-1介導(dǎo)的去磷酸化、JIP支架蛋白抑制及泛素化等翻譯后修飾的多層負調(diào)控，從而確保信號傳導(dǎo)的短暫性和精確性。

在Mtb感染過程中，JNK信號通路通過整合固有免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用（圖1）。在固有免疫中，病原體相關(guān)分子模式被巨噬細胞和樹突狀細胞等抗原呈遞細胞上的模式識別受體識別，其中TLR以及NLR家族中的NOD1/NOD2等受體被激活后，能激活MAPK級聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)JNK等MAPK家族成員活化?；罨腏NK通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，促進促炎細胞因子的產(chǎn)生，從而放大炎癥反應(yīng)并募集免疫效應(yīng)細胞以增強病原體清除。此外，JNK還通過調(diào)控自噬相關(guān)基因促進自噬，并在持續(xù)感染條件下誘導(dǎo)巨噬細胞凋亡，從而限制Mtb復(fù)制與擴散。在適應(yīng)性免疫中，JNK信號調(diào)控T細胞的存活、增殖和分化。JNK通過精細調(diào)控免疫激活與免疫病理之間的平衡，影響結(jié)核病的感染結(jié)局。四、JNK信號通路失調(diào)在結(jié)核病發(fā)病機制中的作用

在感染過程中，Mtb通過JNK信號通路調(diào)控宿主代謝和免疫反應(yīng)，從而增強其在細胞內(nèi)的存活能力。在生理條件下，JNK信號通路在維持免疫防御和代謝穩(wěn)態(tài)的平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，Mtb感染會破壞這種平衡，從而促進細菌的持續(xù)存在和潛伏感染。JNK信號通路的失調(diào)可通過多重機制影響宿主免疫功能，包括誘導(dǎo)巨噬細胞代謝重編程、削弱免疫應(yīng)答、干擾細胞凋亡和自噬過程、促進鐵死亡以及放大炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致宿主免疫防御受損，阻礙細胞內(nèi)病原體的有效清除，并可能加重疾病進展（圖2）。

1.巨噬細胞的代謝重編程

在Mtb感染過程中，肺泡巨噬細胞發(fā)生以糖酵解和脂肪酸代謝為特征的代謝重編程，以支持抗菌免疫反應(yīng)。JNK信號通路通過調(diào)控磷酸果糖激酶-1（PFK-1）、丙酮酸激酶M2亞型（PKM2）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）等關(guān)鍵分子，將炎癥反應(yīng)與免疫代謝緊密連接。然而，在持續(xù)感染和代謝應(yīng)激條件下，異常激活的JNK可加劇脂質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗，促進結(jié)核病與糖尿病酮癥酸中毒之間的相互作用，從而推動疾病進展。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)調(diào)控代謝的策略以及潛在的針對宿主Mtb感染的治療方法提供了新的視角。

2.結(jié)核分枝桿菌通過抑制JNK信號通路削弱宿主免疫反應(yīng)

許多致病菌已經(jīng)進化出復(fù)雜的策略來逃避免疫系統(tǒng)的清除，例如干擾宿主的固有免疫信號通路。在感染過程中，Mtb能夠表達多種毒力因子，例如Mce2E和PtpA，這些因子通過抑制JNK信號通路來削弱宿主的固有免疫反應(yīng)。這促進了細菌在宿主細胞內(nèi)的存活和增殖。Mtb介導(dǎo)的JNK信號通路抑制是一種關(guān)鍵的免疫逃逸策略。闡明這種抑制的分子機制并開發(fā)恢復(fù)JNK通路活性的干預(yù)措施，有望為結(jié)核病治療帶來新的方法。

3.JNK信號通路對結(jié)核分枝桿菌感染期間細胞凋亡的影響

JNK信號通路通過調(diào)控巨噬細胞凋亡在結(jié)核病發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Mtb感染可通過外源性和內(nèi)源性凋亡途徑誘導(dǎo)細胞死亡，其程度受巨噬細胞M1/M2極化狀態(tài)及細胞因子環(huán)境顯著影響。適度JNK活化有助于M1型巨噬細胞凋亡并促進細菌清除，而毒力菌株及免疫抑制因子可通過抑制JNK信號減弱凋亡，促進免疫逃逸；然而，過度JNK介導(dǎo)的凋亡亦可能被Mtb利用，造成過度凋亡最終導(dǎo)致組織損傷。理解這種雙向調(diào)控機制，使得JNK成為研究Mtb免疫逃逸機制和開發(fā)宿主導(dǎo)向型結(jié)核病療法的關(guān)鍵靶點。

4.JNK通路失調(diào)對結(jié)核分枝桿菌感染中自噬調(diào)控的影響

適度的JNK活化可通過ROS信號及Beclin-1、Atg7等自噬相關(guān)因子促進抗菌自噬，從而限制細菌復(fù)制并維持免疫穩(wěn)態(tài)。然而，Mtb已進化出多種免疫逃逸策略，例如其Eis蛋白通過抑制JNK活性和ROS產(chǎn)生，削弱Beclin-1介導(dǎo)的自噬反應(yīng)，促進細菌在宿主細胞內(nèi)持續(xù)存活。并且JNK過度激活誘導(dǎo)非保護性自噬或細胞死亡，加重組織損傷。維持適當(dāng)?shù)腏NK活性對于有效的抗菌自噬以及防止過度細胞死亡至關(guān)重要。未來需要開展更多機制研究，以闡明Mtb如何通過調(diào)控JNK介導(dǎo)的信號通路來微調(diào)自噬，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

5.JNK通路失調(diào)對結(jié)核分枝桿菌感染中鐵死亡的影響

鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的細胞死亡方式，可能通過削弱宿主免疫防御促進Mtb的存活。研究表明，鐵過載和ROS積累可誘導(dǎo)巨噬細胞鐵死亡并加重結(jié)核病進展。雖然結(jié)核病中JNK介導(dǎo)鐵死亡的直接證據(jù)有限，但其他模型顯示JNK可通過上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TfR1促進鐵積累，或抑制抗氧化轉(zhuǎn)錄因子Nrf2增強脂質(zhì)過氧化，從而驅(qū)動鐵死亡。由此推測，JNK失調(diào)可能通過調(diào)控鐵死亡促進免疫逃逸，但其在結(jié)核病中的確切作用仍需進一步驗證。

6.JNK通路失調(diào)對結(jié)核分枝桿菌感染期間炎癥細胞因子分泌的抑制作用

在Mtb感染過程中，JNK信號通路的失調(diào)對宿主免疫反應(yīng)，特別是促炎細胞因子的分泌，具有顯著影響。適度的JNK激活有助于誘導(dǎo)TNF-α、IL-6和IL-1β等細胞因子釋放，促進病原體清除；然而，Mtb通過分泌多種毒力因子抑制JNK通路活化，從而降低促炎細胞因子的表達，削弱巨噬細胞的抗菌效應(yīng)。

7.JNK信號通路失調(diào)會加劇結(jié)核分枝桿菌感染引起的炎癥反應(yīng)

JNK過度激活可放大促炎細胞因子的產(chǎn)生，加劇免疫細胞的募集，并導(dǎo)致組織損傷、纖維化和功能障礙。然而，由Mtb的毒力因子（例如LprG）介導(dǎo)的JNK活性降低會削弱巨噬細胞的抗菌效應(yīng)功能，削弱宿主的抵抗力，并促進細菌的持續(xù)感染。因此，未來的治療策略應(yīng)著重于對JNK活性進行精確的階段特異性調(diào)控，而非簡單的抑制或激活，以恢復(fù)免疫平衡并最大限度地減少結(jié)核病相關(guān)的組織損傷。這種方法有助于在控制炎癥的同時，保留必要的抗菌功能。五、潛在的治療策略盡管抗生素仍是結(jié)核病（TB）治療的基礎(chǔ)，但長期聯(lián)合用藥帶來的依從性差、不良反應(yīng)及耐藥性問題日益突出。宿主導(dǎo)向治療（HDT）通過調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)、增強抗菌效力并促進炎癥消退，成為重要的補充策略。JNK信號通路在調(diào)控細胞應(yīng)激、炎癥、凋亡和自噬中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其異常激活與結(jié)核病相關(guān)的免疫失衡、組織損傷和纖維化密切相關(guān)，因此靶向JNK以緩解過度炎癥具有潛在治療價值。多種JNK抑制劑在炎癥和纖維化模型中顯示出良好療效，但泛JNK抑制的安全性問題限制了其臨床轉(zhuǎn)化。值得注意的是，低劑量JNK抑制可增強巨噬細胞對Mtb的控制能力，并與其他藥物產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。此外，人工智能輔助藥物重定位和靶向遞送技術(shù)為JNK抑制劑在結(jié)核病中的應(yīng)用提供了新思路?？傮w而言，相較于廣泛抑制，精細調(diào)控MAPK/JNK信號通路，結(jié)合AI技術(shù)和精準遞送，有望為宿主導(dǎo)向的結(jié)核病治療開辟新的發(fā)展方向。六、總結(jié)與展望Mtb感染后，JNK通路激活水平?jīng)Q定宿主反應(yīng)是保護性的還是病理性的。適度的JNK激活可通過自噬和細胞因子調(diào)節(jié)促進抗菌防御，而持續(xù)的過度激活則會導(dǎo)致免疫耗竭、組織損傷和纖維化。未來的研究應(yīng)著重于JNK活性亞型選擇性調(diào)控及其與其他MAPK成員的相互作用，以實現(xiàn)依賴于特定環(huán)境的免疫平衡。理解這些動態(tài)調(diào)控機制將有助于合理設(shè)計宿主導(dǎo)向療法，并加速JNK靶向干預(yù)措施的臨床轉(zhuǎn)化。我們認為JNK阻斷是一種短期、晚期、生物標志物指導(dǎo)的宿主導(dǎo)向附加療法，旨在抑制過度炎癥和預(yù)防組織損傷，而非替代殺菌療法。任何包含JNK抑制劑的聯(lián)合治療方案都應(yīng)僅在抗結(jié)核治療的后期、較窄的治療窗口期內(nèi)考慮，并應(yīng)嚴格監(jiān)測通路抑制、免疫動態(tài)和藥物濃度。未來研究可從以下幾個方面進一步推進JNK信號通路在結(jié)核病中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。首先，需要系統(tǒng)解析Mtb感染過程中JNK通路失調(diào)的分子機制，重點關(guān)注不同JNK亞型在免疫調(diào)控中的功能差異及其與其他信號通路的協(xié)同作用。其次，整合單細胞測序和空間轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)技術(shù)，有助于揭示JNK信號在不同細胞類型和疾病階段的動態(tài)調(diào)控模式，從而平衡抗炎效應(yīng)與免疫抑制風(fēng)險。第三，亟需闡明JNK與代謝重編程