生物制劑失應(yīng)答的炎癥性腸病臨床病例討論演講人生物制劑失應(yīng)答的炎癥性腸病臨床病例討論01前沿進(jìn)展與未來展望：邁向“個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療”02引言：生物制劑在炎癥性腸病治療中的機(jī)遇與挑戰(zhàn)03總結(jié)：從“被動應(yīng)對”到“主動管理”的診療思維04目錄01生物制劑失應(yīng)答的炎癥性腸病臨床病例討論02引言：生物制劑在炎癥性腸病治療中的機(jī)遇與挑戰(zhàn)引言：生物制劑在炎癥性腸病治療中的機(jī)遇與挑戰(zhàn)作為一名專注于炎癥性腸病（IBD）臨床工作的消化科醫(yī)師，我深刻體會到近二十年來生物制劑給IBD患者帶來的革命性變化。從抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑（如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗）到整合素抑制劑（如維得利珠單抗）、白細(xì)胞介素-12/23（IL-12/23）抑制劑（如烏司奴單抗），生物制劑通過靶向調(diào)控關(guān)鍵炎癥通路，顯著改善了中重度IBD患者的臨床癥狀、內(nèi)鏡下黏膜愈合及長期預(yù)后，甚至改變了疾病自然病程。然而，隨著生物制劑的廣泛應(yīng)用，“失應(yīng)答”問題逐漸凸顯——據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約30%-40%的IBD患者在初始治療1年內(nèi)會出現(xiàn)失應(yīng)答，5年內(nèi)這一比例可高達(dá)50%-60%。失應(yīng)答不僅影響患者生活質(zhì)量，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也對臨床醫(yī)師的診療決策提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。引言：生物制劑在炎癥性腸病治療中的機(jī)遇與挑戰(zhàn)本文將結(jié)合一例典型的生物制劑失應(yīng)答IBD病例，系統(tǒng)探討失應(yīng)答的定義、分類、病因機(jī)制、評估流程及個(gè)體化處理策略，旨在為臨床實(shí)踐提供參考，并分享筆者在診療過程中的思考與體會。2.病例引入：從“應(yīng)答良好”到“癥狀復(fù)發(fā)”的艱難歷程1患者基本信息患者男性，28歲，軟件工程師，因“反復(fù)腹痛、腹瀉伴黏液膿血便3年，加重1個(gè)月”于2021年3月首次就診?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)下腹部痙攣性疼痛，排便后可緩解，伴腹瀉（4-6次/日），偶有黏液膿血便，無發(fā)熱、盜汗。外院腸鏡提示：乙狀結(jié)腸至直腸彌漫性充血糜爛，伴多發(fā)淺潰瘍，病理示“黏膜慢性炎癥伴活動性炎，隱窩結(jié)構(gòu)紊亂”，結(jié)合臨床診斷為“潰瘍性結(jié)腸炎（UC），中度活動期（Mayo評分8分，內(nèi)鏡下Mayo評分3分）”。予美沙拉秦腸溶片（4g/日）聯(lián)合美沙拉秦灌腸（1g/次，每晚1次）治療2個(gè)月，癥狀改善不明顯，Mayo評分降至6分（內(nèi)鏡下仍2分）。2生物制劑治療初期應(yīng)答及病情穩(wěn)定2021年5月，患者因癥狀反復(fù)加重（Mayo評分9分，便血頻率增加至3-4次/日），啟動生物制劑治療。根據(jù)患者病情（激素依賴傾向、內(nèi)鏡下活動性病變），選擇英夫利昔單抗（IFX）5mg/kg靜脈滴注，0、2、6周及每8周維持治療。首次輸注后3天，患者腹痛、便血癥狀顯著緩解，2周后大便次數(shù)減至1-2次/日，無黏液膿血，Mayo評分降至3分（臨床緩解）。治療至6個(gè)月時(shí)，結(jié)腸鏡復(fù)查：黏膜基本愈合，Mayo內(nèi)鏡評分0分，糞鈣衛(wèi)蛋白（FCP）<50μg/g，達(dá)內(nèi)鏡下緩解與生物緩解狀態(tài)。此后患者規(guī)律每8周輸注IFX，癥狀持續(xù)緩解，恢復(fù)正常工作與生活，治療依從性良好。3繼發(fā)性失應(yīng)答的出現(xiàn)與初步評估2022年11月（治療第18個(gè)月），患者輸注IFX后2周開始出現(xiàn)輕度腹脹、腹瀉（2-3次/日），無便血，自服蒙脫石散后稍緩解。但至第7周（距下次IFX輸注僅1周），癥狀加重，腹瀉增至4-5次/日，伴下腹隱痛，F(xiàn)CP升高至350μg/g，Mayo評分回升至7分（中度活動期）。此時(shí)距離上次IFX輸注僅7周（較原定8周提前1周），筆者首先考慮“繼發(fā)性失應(yīng)答”。為明確原因，完善以下檢查：-血常規(guī)：白細(xì)胞10.2×10?/L，血紅蛋白132g/L，血小板298×10?/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）12mg/L；-糞常規(guī)+培養(yǎng)：白細(xì)胞（+），潛血（++），艱難梭菌毒素檢測陰性，沙門氏菌/志賀氏菌培養(yǎng)陰性；3繼發(fā)性失應(yīng)答的出現(xiàn)與初步評估-IFX濃度與抗藥抗體（ADA）檢測：IFX谷濃度1.2μg/mL（治療窗濃度通常>5μg/mL），ADA陽性（濃度>10μg/mL）；-腹部CT：結(jié)腸壁增厚（5mm），無腸腔狹窄、瘺管或膿腫形成。3.生物制劑失應(yīng)答的定義與分類：明確診斷的前提1失應(yīng)答的定義生物制劑失應(yīng)答目前尚無全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般指IBD患者在接受足療程、足劑量生物制劑治療后，未能達(dá)到預(yù)期的臨床應(yīng)答（癥狀改善、炎癥指標(biāo)下降），或曾經(jīng)有效后出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)、炎癥指標(biāo)反彈，需調(diào)整治療方案的情況。臨床實(shí)踐中需結(jié)合“時(shí)間窗”與“療效指標(biāo)”綜合判斷：-臨床應(yīng)答：UC患者M(jìn)ayo評分較基線降低≥3分且≥30%，且便血評分降低≥1分；克羅恩?。–D）患者CDAI評分較基線降低≥100分；-臨床緩解：UC患者M(jìn)ayo評分≤2分且便血評分=0分；CD患者CDAI<150分；-失應(yīng)答：治療3-6個(gè)月內(nèi)未達(dá)到臨床應(yīng)答（原發(fā)失應(yīng)答），或曾經(jīng)有效后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)需調(diào)整治療（繼發(fā)失應(yīng)答）。2原發(fā)失應(yīng)答與繼發(fā)失應(yīng)答的鑒別本例患者為“繼發(fā)失應(yīng)答”，即曾經(jīng)對IFX應(yīng)答良好（治療6個(gè)月內(nèi)達(dá)臨床緩解與內(nèi)鏡下緩解），但在維持治療期間（18個(gè)月后）出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)。原發(fā)失應(yīng)答則多見于治療3個(gè)月內(nèi)療效不佳，可能與疾病嚴(yán)重度、藥物代謝異常、宿主免疫應(yīng)答差異等因素相關(guān)。鑒別兩者對后續(xù)治療策略選擇至關(guān)重要：原發(fā)失應(yīng)答患者可能需早期轉(zhuǎn)換生物制劑類型，而繼發(fā)失應(yīng)答需先評估藥物濃度、ADA及潛在誘因。3真性失應(yīng)答與假性失應(yīng)答的區(qū)分值得注意的是，并非所有“癥狀復(fù)發(fā)”均為真性失應(yīng)答，需警惕“假性失應(yīng)答”，即患者癥狀源于非疾病活動因素，包括：-治療依從性差：自行減量或延長給藥間隔；-合并感染：如艱難梭菌感染、巨細(xì)胞病毒（CMV）結(jié)腸炎；-診斷偏差：如IBD合并腸易激綜合征（IBS）、顯微鏡下結(jié)腸炎；-合并其他疾?。喝绾喜⒛c結(jié)核、藥物性腸炎（如非甾體抗炎藥）。本例患者治療依從性良好，無感染及用藥史，檢查亦排除合并感染，故可明確為“真性繼發(fā)失應(yīng)答”。4.生物制劑失應(yīng)答的病因機(jī)制：多因素交織的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)生物制劑失應(yīng)答的機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為是藥物相關(guān)、疾病相關(guān)、宿主相關(guān)及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。深入理解這些機(jī)制，是制定個(gè)體化處理策略的基礎(chǔ)。1藥物相關(guān)因素：藥代動力學(xué)與藥效學(xué)異常1.1藥代動力學(xué)（PK）異常：藥物暴露不足生物制劑是大分子蛋白質(zhì)，其體內(nèi)代謝受多種因素影響，導(dǎo)致藥物濃度低于治療窗，無法有效抑制炎癥通路。本例患者IFX谷濃度僅1.2μg/mL（遠(yuǎn)低于治療窗5-20μg/mL），是導(dǎo)致失應(yīng)答的直接原因。PK異常主要包括：-藥物清除率增加：炎癥狀態(tài)下，機(jī)體可產(chǎn)生大量可溶性靶點(diǎn)（如TNF-α、IL-12/23），與生物制劑結(jié)合后加速其清除；合并感染、營養(yǎng)不良或低蛋白血癥時(shí)，藥物分布容積增加，亦降低血藥濃度。-抗藥抗體（ADA）形成：ADA是機(jī)體針對生物制劑產(chǎn)生的特異性抗體，可中和藥物活性或加速其清除。ADA陽性率與藥物種類、給藥方案及聯(lián)合用藥相關(guān)：IFX的ADA陽性率可達(dá)30%-60%，而聯(lián)合免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）可降低ADA形成風(fēng)險(xiǎn)至10%-20%。本例患者ADA陽性（>10μg/mL），是導(dǎo)致IFX濃度低的主要原因。1藥物相關(guān)因素：藥代動力學(xué)與藥效學(xué)異常1.1藥代動力學(xué)（PK）異常：藥物暴露不足-藥物相互作用：如聯(lián)合使用肝藥酶誘導(dǎo)劑（卡馬西平、苯妥英鈉）可能加速生物制劑代謝；而聯(lián)合生物制劑與JAK抑制劑時(shí)，需注意藥物濃度監(jiān)測。1藥物相關(guān)因素：藥代動力學(xué)與藥效學(xué)異常1.2藥效學(xué)（PD）異常：下游通路激活即使生物制劑濃度達(dá)標(biāo)，仍可能因下游炎癥通路激活導(dǎo)致失應(yīng)答，即“PD失應(yīng)答”。例如：01-TNF-α抑制劑失應(yīng)答：部分患者存在TNF-α非依賴性炎癥通路（如IL-6/IL-23/Th17通路）過度激活，即使TNF-α被抑制，炎癥仍持續(xù)；02-整合素抑制劑失應(yīng)答：少數(shù)患者α4β7integrin表達(dá)下調(diào)或下游信號分子（如淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1，LFA-1）代償性激活，影響藥物療效；03-IL-12/23抑制劑失應(yīng)答：可能與IL-17、IL-22等其他細(xì)胞因子過度表達(dá)有關(guān)。042疾病相關(guān)因素：疾病行為與異質(zhì)性2.1疾病類型與嚴(yán)重度CD患者失應(yīng)答率高于UC患者，可能與CD更易出現(xiàn)穿透性（瘺管、膿腫）或狹窄性病變相關(guān)；疾病活動度高（如CDAI>300分、Mayo>10分）的患者，失應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)亦增加。本例為UC，但內(nèi)鏡下活動性病變（Mayo內(nèi)鏡評分3分）可能是早期失應(yīng)答的預(yù)警因素。2疾病相關(guān)因素：疾病行為與異質(zhì)性2.2疾病行為與并發(fā)癥CD患者合并肛周病變（瘺管、膿腫）或腸狹窄時(shí)，生物制劑療效常受影響；UC患者合并中毒性巨結(jié)腸、暴發(fā)性結(jié)腸炎時(shí)，失應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。本例患者無上述并發(fā)癥，但需長期隨訪警惕。2疾病相關(guān)因素：疾病行為與異質(zhì)性2.3疾病相關(guān)基因多態(tài)性IBD是遺傳異質(zhì)性疾病，某些基因多態(tài)性與生物制劑應(yīng)答相關(guān)。例如：NOD2/CARD15基因突變與IFX治療CD失應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；HLA-DQA105:01基因多態(tài)性與ADA形成風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)?；驒z測雖尚未常規(guī)用于臨床，但對難治性IBD患者有一定指導(dǎo)意義。3宿主相關(guān)因素：免疫狀態(tài)與合并癥3.1免疫狀態(tài)異常合并自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病）的患者，可能存在多克隆免疫激活，影響生物制劑療效；或合并免疫缺陷（如HIV感染、長期使用糖皮質(zhì)激素），導(dǎo)致免疫應(yīng)答低下。3宿主相關(guān)因素：免疫狀態(tài)與合并癥3.2合并感染CMV感染是IBD患者生物制劑失應(yīng)答的常見原因，尤其見于激素難治性患者；艱難梭菌感染、EB病毒感染等亦可能導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)。本例患者CMV-DNA檢測（外周血及結(jié)腸黏膜）陰性，可排除。3宿主相關(guān)因素：免疫狀態(tài)與合并癥3.3腸道菌群失調(diào)IBD患者存在腸道菌群多樣性降低、致病菌（如腸桿菌科）增加、益生菌（如普拉梭菌）減少等失調(diào)，可能影響生物制劑療效。糞菌移植（FMT）在部分難治性IBD患者中顯示一定潛力，但機(jī)制尚不明確。4環(huán)境與行為因素：可干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)因素在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-吸煙：吸煙是CD發(fā)病及復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可降低TNF-抑制劑療效，戒煙可使失應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)降低30%-50%；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-飲食：高糖、高脂飲食及某些食物不耐受（如乳糜瀉）可能誘發(fā)炎癥反應(yīng)，影響生物制劑療效；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-應(yīng)激與睡眠障礙：長期應(yīng)激、睡眠不足可通過“腦-腸軸”加重腸道炎癥，降低治療應(yīng)答率。面對失應(yīng)答患者，盲目換藥或增加劑量可能導(dǎo)致治療延誤。系統(tǒng)、規(guī)范的評估流程是制定個(gè)體化方案的關(guān)鍵，筆者總結(jié)為“三步評估法”。5.生物制劑失應(yīng)答的評估流程：從“經(jīng)驗(yàn)性治療”到“精準(zhǔn)決策”1第一步：排除假性失應(yīng)答與可逆因素1.1評估治療依從性通過詢問患者、查閱處方記錄或藥物濃度監(jiān)測（TDM）間接判斷。本例患者規(guī)律輸注IFX，依從性良好，排除依從性問題。1第一步：排除假性失應(yīng)答與可逆因素1.2排除合并感染-細(xì)菌感染：糞常規(guī)+培養(yǎng)、艱難梭菌毒素檢測；-病毒感染：CMV-DNA（外周血、結(jié)腸黏膜）、EBV-DNA；-寄生蟲感染：寄生蟲卵或抗原檢測。本例患者上述檢查均陰性，排除感染。1第一步：排除假性失應(yīng)答與可逆因素1.3確認(rèn)診斷與疾病活動度通過臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（CRP、FCP）、內(nèi)鏡復(fù)查（必要時(shí)病理）確認(rèn)疾病是否trulyactive。本例患者M(jìn)ayo評分7分，F(xiàn)CP升高，內(nèi)鏡下活動性病變，明確為疾病活動。2第二步：藥物濃度與抗藥抗體檢測（TDM）2.1TDM的臨床價(jià)值TDM是指導(dǎo)生物制劑個(gè)體化調(diào)整的“精準(zhǔn)工具”，分為“目標(biāo)濃度監(jiān)測（TCM）”與“濃度調(diào)整監(jiān)測（TDM）”。TCM適用于初始治療時(shí)預(yù)設(shè)目標(biāo)濃度（如IFX維持期目標(biāo)谷濃度5-20μg/mL），TDM則用于失應(yīng)答時(shí)評估藥物暴露是否充足。2第二步：藥物濃度與抗藥抗體檢測（TDM）2.2檢測時(shí)機(jī)與結(jié)果解讀-檢測時(shí)機(jī)：失應(yīng)答時(shí)檢測IFX谷濃度（下次輸注前），輸注后2周檢測峰濃度（評估藥物清除率）；-結(jié)果解讀：-濃度低+ADA陽性：ADA中和藥物活性，加速清除（本例屬此類型）；-濃度低+ADA陰性：可能為高清除率（如炎癥狀態(tài)、低蛋白血癥）或給藥間隔過長；-濃度正常+ADA陰性：考慮PD失應(yīng)答（下游通路激活）。3第三步：尋找潛在誘因與疾病分層3.1影像學(xué)與內(nèi)鏡評估通過CT、MRI或腸鏡評估疾病并發(fā)癥（狹窄、瘺管、膿腫）及病變范圍。本例患者CT提示結(jié)腸壁增厚，無狹窄或瘺管，考慮炎癥性病變?yōu)橹鳌?第三步：尋找潛在誘因與疾病分層3.2基因與生物標(biāo)志物檢測-基因檢測：對難治性CD患者，可檢測NOD2、ATG16L1等基因，預(yù)測IFX療效；-血清/糞便生物標(biāo)志物：如FCP、CRP、S100A12、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）等，輔助評估炎癥活動度；-細(xì)胞因子譜檢測：如IL-6、IL-17、IL-23等，指導(dǎo)下游通路抑制劑選擇。3第三步：尋找潛在誘因與疾病分層3.3綜合評估與風(fēng)險(xiǎn)分層根據(jù)上述結(jié)果，將失應(yīng)答患者分為“低藥物濃度型”（需優(yōu)化PK）、“正常藥物濃度型”（需轉(zhuǎn)換PD靶點(diǎn)）、“并發(fā)癥型”（需聯(lián)合手術(shù)或介入治療）。本例屬“低藥物濃度+ADA陽性型”，核心問題是藥物暴露不足。6.生物制劑失應(yīng)答的個(gè)體化處理策略：從“一刀切”到“量體裁衣”基于評估結(jié)果，失應(yīng)答患者的處理策略需個(gè)體化制定，核心目標(biāo)是“控制炎癥、黏膜愈合、維持長期緩解”。本例患者的處理流程如下：1優(yōu)化現(xiàn)有生物制劑：PK層面的調(diào)整1.1劑量強(qiáng)化與縮短給藥間隔對于IFX濃度低+ADA陽性的患者，首選“縮短給藥間隔”或“增加劑量”。本例患者原為每8周10mg/kgIFX，調(diào)整為每6周10mg/kg（縮短間隔），同時(shí)聯(lián)合小劑量硫唑嘌呤（50mg/日）抑制ADA形成。治療3個(gè)月后復(fù)查IFX谷濃度升至8.5μg/mL，ADA轉(zhuǎn)陰，Mayo評分降至3分（臨床緩解），6個(gè)月后Mayo內(nèi)鏡評分1分（黏膜愈合）。1優(yōu)化現(xiàn)有生物制劑：PK層面的調(diào)整1.2聯(lián)合免疫抑制劑ADA是導(dǎo)致IFX清除率增加的主要原因，聯(lián)合硫唑嘌呤、甲氨蝶呤（MTX）等免疫抑制劑可抑制ADA產(chǎn)生，提高生物制劑濃度。研究顯示，IFX聯(lián)合硫唑嘌呤可使ADA陽性率從60%降至15%，5年持續(xù)緩解率提高20%-30%。但需注意免疫抑制劑的骨髓抑制、肝功能損害等不良反應(yīng)，定期監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。2轉(zhuǎn)換生物制劑：PD靶點(diǎn)的切換若優(yōu)化PK方案后仍失應(yīng)答，或ADA濃度過高（>100μg/mL），需考慮轉(zhuǎn)換至不同靶點(diǎn)的生物制劑。2轉(zhuǎn)換生物制劑：PD靶點(diǎn)的切換2.1TNF-α抑制劑轉(zhuǎn)換至非TNF-α抑制劑-維得利珠單抗（VDZ）：α4β7整合素抑制劑，選擇性阻斷淋巴細(xì)胞歸巢至腸道，ADA發(fā)生率低（<5%），適用于IFX失應(yīng)答患者。研究顯示，IFX失應(yīng)答的UC患者換用VDZ后，52周臨床緩解率達(dá)40%-50%。本例患者若IFX優(yōu)化后仍失應(yīng)答，可考慮換用VDZ；-烏司奴單抗（UST）：IL-12/23抑制劑，通過抑制p40亞基阻斷Th1/Th17細(xì)胞活化，適用于TNF-α抑制劑失應(yīng)答患者。GEMINI研究顯示，IFX失應(yīng)答的UC患者換用UST后，臨床緩解率較安慰劑提高2倍。2轉(zhuǎn)換生物制劑：PD靶點(diǎn)的切換2.2原發(fā)失應(yīng)答的早期轉(zhuǎn)換原發(fā)失應(yīng)答患者可能存在先天PK/PD異常，早期轉(zhuǎn)換至不同靶點(diǎn)生物制劑（如IFX換用VDZ或UST）可提高應(yīng)答率。研究顯示，原發(fā)失應(yīng)答患者在3個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)換生物制劑，1年緩解率較繼續(xù)原方案提高30%。3聯(lián)合小分子藥物或非生物制劑治療3.1聯(lián)合JAK抑制劑JAK抑制劑（如托法替布、烏帕替尼）可阻斷下游炎癥信號通路，適用于生物制劑失應(yīng)答的UC患者。UCE研究顯示，烏帕替尼治療IFX失應(yīng)答UC患者，52周臨床緩解率達(dá)31%。但需注意帶狀皰疹、血栓等風(fēng)險(xiǎn)，老年及心血管高?；颊呱饔?。3聯(lián)合小分子藥物或非生物制劑治療3.2傳統(tǒng)免疫抑制劑與手術(shù)-傳統(tǒng)免疫抑制劑：如環(huán)孢素、他克莫司，適用于激素依賴或生物制劑失應(yīng)答的急性重癥UC，可作為過渡治療；-手術(shù)治療：對于藥物難治性UC、合并癌變或不耐受長期藥物治療的患者，全結(jié)直腸切除回腸儲袋肛管吻合術(shù)（IPAA）是根治性選擇。本例患者經(jīng)IFX優(yōu)化后癥狀緩解，暫無需手術(shù)。4特殊人群的失應(yīng)答處理4.1兒童IBD患者兒童處于生長發(fā)育期，需權(quán)衡生物制劑療效與安全性。對于IFX失應(yīng)答兒童，可考慮換用VDZ（適用于≥6歲）或UST（≥12歲），劑量需根據(jù)體重調(diào)整，同時(shí)監(jiān)測生長發(fā)育指標(biāo)。4特殊人群的失應(yīng)答處理4.2妊娠期IBD患者妊娠期失應(yīng)答需謹(jǐn)慎評估藥物風(fēng)險(xiǎn)：IFX、VDZ、UST在妊娠中晚期相對安全（FDA分類B類），而JAK抑制劑、MTX等禁用。若妊娠期失應(yīng)答，可考慮IFX劑量強(qiáng)化（每4-6周），必要時(shí)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素短期控制。4特殊人群的失應(yīng)答處理4.3合并腫瘤或嚴(yán)重感染患者對于合并活動性腫瘤或嚴(yán)重感染的患者，生物制劑需暫停，待感染控制或腫瘤穩(wěn)定后，換用ADA（皮下注射，居家治療）或UST（口服），減少醫(yī)院暴露風(fēng)險(xiǎn)。03前沿進(jìn)展與未來展望：邁向“個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療”1新型生物制劑與聯(lián)合策略1-雙特異性抗體：如針對TNF-α與IL-23的雙抗（ABT-122）、針對α4β7整合素與IL-23的雙抗，可同時(shí)阻斷多個(gè)靶點(diǎn)，提高應(yīng)答率；2-抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）：如靶向腸道特異性抗原的ADC，將細(xì)胞毒藥物精準(zhǔn)遞送至炎癥部位，減少全身不良反應(yīng)；3-聯(lián)合優(yōu)化方案：如生物制劑+JAK抑制劑、生物制劑