生物類似藥試驗(yàn)脫落數(shù)據(jù)的非劣效性分析演講人01生物類似藥試驗(yàn)脫落數(shù)據(jù)的非劣效性分析02基礎(chǔ)概念：生物類似藥非劣效性試驗(yàn)與脫落數(shù)據(jù)的核心界定03脫落數(shù)據(jù)對(duì)生物類似藥非劣效性分析的影響機(jī)制與偏倚風(fēng)險(xiǎn)04生物類似藥非劣效性分析中脫落數(shù)據(jù)的處理策略與監(jiān)管要求05實(shí)際操作中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)：基于案例的經(jīng)驗(yàn)分享06未來(lái)展望：技術(shù)進(jìn)步與理念革新對(duì)脫落數(shù)據(jù)分析的影響目錄01生物類似藥試驗(yàn)脫落數(shù)據(jù)的非劣效性分析生物類似藥試驗(yàn)脫落數(shù)據(jù)的非劣效性分析1.引言：生物類似藥研發(fā)中非劣效性試驗(yàn)的核心地位與脫落數(shù)據(jù)的特殊意義在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全球化與醫(yī)?？刭M(fèi)的雙重驅(qū)動(dòng)下，生物類似藥（Biosimilar）作為原研生物藥（ReferenceBiologicalProduct）的高性價(jià)比替代品，已成為提升藥物可及性、降低醫(yī)療成本的關(guān)鍵路徑。相較于化學(xué)仿制藥，生物類似藥的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性（如蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)、糖基化修飾）與生產(chǎn)過(guò)程的敏感性，決定了其研發(fā)需通過(guò)全面的質(zhì)量相似性、臨床相似性和安全性相似性評(píng)價(jià)，其中臨床試驗(yàn)的非劣效性（Non-inferiority,NI）試驗(yàn)是驗(yàn)證“臨床相似性”的核心環(huán)節(jié)。非劣效性試驗(yàn)旨在確認(rèn)生物類似藥的療效“不劣于”原研藥，而非直接證明“等效”，其結(jié)論直接關(guān)系到藥品的注冊(cè)審批與臨床替代價(jià)值。生物類似藥試驗(yàn)脫落數(shù)據(jù)的非劣效性分析然而，臨床試驗(yàn)中不可避免的“脫落”（Dropout）現(xiàn)象——即受試者因各種原因提前終止試驗(yàn)、未完成主要終點(diǎn)指標(biāo)的評(píng)價(jià)——為非劣效性分析帶來(lái)了顯著挑戰(zhàn)。脫落不僅可能導(dǎo)致樣本量不足、統(tǒng)計(jì)效力降低，更可能因脫落原因與治療結(jié)局的相關(guān)性（如療效不佳的患者更易脫落）引入選擇偏倚（SelectionBias），從而扭曲療效差異的真實(shí)估計(jì)。在生物類似藥試驗(yàn)中，脫落問(wèn)題尤為突出：一方面，生物藥常用于慢性?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤）或特殊人群（如老年、重癥患者），脫落風(fēng)險(xiǎn)天然較高；另一方面，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需嚴(yán)格遵循“相似性”原則，對(duì)脫落數(shù)據(jù)的處理需兼顧科學(xué)性與監(jiān)管合規(guī)性，以確?！胺橇有А苯Y(jié)論的穩(wěn)健性（Robustness）。生物類似藥試驗(yàn)脫落數(shù)據(jù)的非劣效性分析作為一名長(zhǎng)期參與生物類似藥臨床研發(fā)的生物統(tǒng)計(jì)師，我深刻體會(huì)到：脫落數(shù)據(jù)的處理絕非簡(jiǎn)單的“數(shù)據(jù)清洗”步驟，而是貫穿試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)分析全鏈條的系統(tǒng)工程。本文將從基礎(chǔ)概念出發(fā)，系統(tǒng)闡述脫落數(shù)據(jù)對(duì)生物類似藥非劣效性分析的影響機(jī)制，梳理當(dāng)前主流的處理策略與監(jiān)管要求，并結(jié)合實(shí)際案例探討操作中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)，最終展望未來(lái)技術(shù)發(fā)展對(duì)提升分析科學(xué)性的貢獻(xiàn)。02基礎(chǔ)概念：生物類似藥非劣效性試驗(yàn)與脫落數(shù)據(jù)的核心界定1生物類似藥非劣效性試驗(yàn)的核心邏輯生物類似藥的非劣效性試驗(yàn)本質(zhì)上是“相似性驗(yàn)證”而非“優(yōu)效性證明”。其核心假設(shè)是：若生物類似藥的療效在預(yù)設(shè)界值（Margin）內(nèi)不劣于原研藥，則可認(rèn)為兩者具有“臨床相似性”。試驗(yàn)設(shè)計(jì)需遵循“頭對(duì)頭”（Head-to-Head）原則，在目標(biāo)適應(yīng)癥人群、給藥方案、終點(diǎn)指標(biāo)等方面與原研藥試驗(yàn)保持一致，以確保結(jié)果的可比性。非劣效性試驗(yàn)的關(guān)鍵要素包括：-原研藥選擇：需選用已獲批、臨床數(shù)據(jù)充分的原研藥作為參照，通常優(yōu)先選擇其關(guān)鍵注冊(cè)試驗(yàn)（PivotalTrial）的療效數(shù)據(jù)；-非劣效界值（Margin）設(shè)定：基于原研藥療效的變異度、臨床意義及監(jiān)管要求確定，通常為原研藥療效下限的50%-50%（如原研藥有效率80%，界值可能設(shè)為-12%）；1生物類似藥非劣效性試驗(yàn)的核心邏輯-統(tǒng)計(jì)效力（Power）與樣本量：需保證在預(yù)設(shè)界值下，有足夠把握（通常80%-90%）檢出生物類似藥不劣于原研藥，樣本量計(jì)算需考慮脫落率（通常增加10%-20%的緩沖樣本）。2脫落數(shù)據(jù)的定義、類型與發(fā)生率在臨床試驗(yàn)中，“脫落”指受試者隨機(jī)分組后，未按照試驗(yàn)方案完成預(yù)設(shè)療程的主要終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)，且未進(jìn)入“完成治療”（CompletedTreatment）分析集。根據(jù)《國(guó)際醫(yī)學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告指導(dǎo)原則》，脫落可分為以下類型：2脫落數(shù)據(jù)的定義、類型與發(fā)生率2.1按脫落原因分類-與治療相關(guān)脫落：因不良事件（AE）、實(shí)驗(yàn)室檢查異常、療效不足等直接由試驗(yàn)藥物導(dǎo)致的中止；-與治療無(wú)關(guān)脫落：因患者個(gè)人原因（如遷居、失訪）、依從性差、合并疾病、違反入排標(biāo)準(zhǔn)等非藥物相關(guān)因素中止；-研究者判斷脫落：因研究者評(píng)估的“獲益-風(fēng)險(xiǎn)比”不適宜（如患者病情進(jìn)展）或試驗(yàn)管理需求（如中心關(guān)閉）中止；-其他原因：如死亡（無(wú)論是否與治療相關(guān)）、數(shù)據(jù)缺失等。2脫落數(shù)據(jù)的定義、類型與發(fā)生率2.2按脫落時(shí)間分類-早期脫落：通常指試驗(yàn)開(kāi)始后3個(gè)月內(nèi)脫落，多與入組篩選不當(dāng)、初始耐受性差相關(guān)；-中期脫落：試驗(yàn)3-12個(gè)月，常見(jiàn)于慢性病長(zhǎng)期治療的依從性問(wèn)題；-晚期脫落：試驗(yàn)接近完成階段，多因隨訪失訪或療效/安全性問(wèn)題。生物類似藥試驗(yàn)的脫落率因適應(yīng)癥而異：在慢性病領(lǐng)域（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎），脫落率可達(dá)15%-25%；腫瘤領(lǐng)域的脫落率可能更高（20%-30%），尤其在晚期患者中因病情進(jìn)展或耐受性差異顯著。高脫落率不僅增加試驗(yàn)成本，更可能通過(guò)“選擇性脫落”破壞隨機(jī)化的平衡，威脅非劣效結(jié)論的有效性。3脫落數(shù)據(jù)與非劣效性分析的內(nèi)在關(guān)聯(lián)非劣效性分析的核心是估計(jì)生物類似藥與原研藥的療效差異（Δ=試驗(yàn)組-對(duì)照組）及其95%置信區(qū)間（95%CI），并判斷Δ是否大于預(yù)設(shè)的非劣效界值（-M）。若Δ的95%CI下限＞-M，則可判定“非劣效”。脫落數(shù)據(jù)通過(guò)以下機(jī)制影響這一過(guò)程：-樣本量損失：脫落導(dǎo)致實(shí)際完成試驗(yàn)的受試者數(shù)少于計(jì)劃樣本量，降低統(tǒng)計(jì)效力，可能使真實(shí)存在的非劣效性無(wú)法檢出（假陰性）；-選擇偏倚：若脫落原因與療效相關(guān)（如療效差的患者更易脫落），則剩余樣本的療效估計(jì)將偏離真實(shí)值，可能導(dǎo)致“假陽(yáng)性”（實(shí)際劣效但結(jié)論為非劣效）；-缺失數(shù)據(jù)機(jī)制假設(shè)：不同類型的脫落對(duì)應(yīng)不同的缺失機(jī)制（如完全隨機(jī)缺失MCAR、隨機(jī)缺失MAR、非隨機(jī)缺失MNAR），需采用不同的統(tǒng)計(jì)方法處理，錯(cuò)誤的方法會(huì)導(dǎo)致結(jié)論偏倚。3脫落數(shù)據(jù)與非劣效性分析的內(nèi)在關(guān)聯(lián)例如，在一項(xiàng)生物類似藥治療中重度斑塊狀銀屑病的試驗(yàn)中，若試驗(yàn)組因“療效不足”脫落的比例顯著高于對(duì)照組，而分析時(shí)未對(duì)此進(jìn)行校正，則試驗(yàn)組的平均療效估計(jì)將被高估，可能錯(cuò)誤判定為“非劣效”。03脫落數(shù)據(jù)對(duì)生物類似藥非劣效性分析的影響機(jī)制與偏倚風(fēng)險(xiǎn)1脫落導(dǎo)致的信息損失與統(tǒng)計(jì)效力下降統(tǒng)計(jì)效力是試驗(yàn)正確拒絕“無(wú)效假設(shè)”（H0：Δ≤-M）的概率，其計(jì)算公式為：\[\text{Power}=\Phi\left(\frac{|\Delta-(-M)|\times\sqrt{n}-Z_{1-\alpha/2}\times\sigma}{\sigma}\right)\]其中，n為樣本量，σ為療效標(biāo)準(zhǔn)差，Z為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布分位數(shù)。當(dāng)脫落率為d時(shí)，實(shí)際樣本量n'=n×(1-d)，效力將隨d增加而降低。例如，若計(jì)劃樣本量400例（脫落率10%），實(shí)際完成360例，非劣效界值M=10%，σ=15%，α=0.05，則效力從90%降至約82%。這意味著即使生物類似藥真實(shí)療效不劣于原研藥，有18%的概率可能因脫落導(dǎo)致試驗(yàn)無(wú)法得出陽(yáng)性結(jié)論，增加研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)。1脫落導(dǎo)致的信息損失與統(tǒng)計(jì)效力下降在生物類似藥研發(fā)中，由于需嚴(yán)格遵循“相似性”原則，樣本量計(jì)算往往基于原研藥試驗(yàn)的變異度，若脫落率超出預(yù)期（如因患者對(duì)生物類似藥的免疫原性反應(yīng)導(dǎo)致耐受性下降），效力損失可能更為顯著。例如，某單抗生物類似藥試驗(yàn)中，因部分患者出現(xiàn)抗藥抗體（ADA）相關(guān)的不良反應(yīng)，脫落率達(dá)20%，超出預(yù)設(shè)的10%，最終導(dǎo)致主要終點(diǎn)未達(dá)到非劣效界值，試驗(yàn)失敗。2選擇性脫落引入的選擇偏倚選擇偏倚是非劣效性分析中最危險(xiǎn)的偏倚類型，其核心在于“脫落是否與療效相關(guān)”。根據(jù)脫落原因與療效的關(guān)系，缺失機(jī)制可分為三類：2選擇性脫落引入的選擇偏倚2.1完全隨機(jī)缺失（MCAR）脫落與療效及任何已知/未知因素?zé)o關(guān)，如因患者意外遷居失訪。此時(shí)，脫落數(shù)據(jù)為“隨機(jī)缺失”，采用意向性治療（ITT）分析（將所有隨機(jī)化受試者納入分析，脫落者視為未治療）或末次觀測(cè)結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）等方法，通常不會(huì)引入顯著偏倚。但在實(shí)際試驗(yàn)中，MCAR幾乎不存在，尤其是生物藥試驗(yàn)中，脫落往往與治療反應(yīng)相關(guān)。2選擇性脫落引入的選擇偏倚2.2隨機(jī)缺失（MAR）脫落與已知因素相關(guān)，但與未觀測(cè)的療效無(wú)關(guān)。例如，老年患者因合并疾病更易脫落，但老年患者的療效與年輕患者無(wú)差異。此時(shí)，可采用多重填補(bǔ)（MultipleImputation,MI）等方法，基于已知協(xié)變量（如年齡、基線病情）對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)，減少偏倚。2選擇性脫落引入的選擇偏倚2.3非隨機(jī)缺失（MNAR）脫落與未觀測(cè)的療效直接相關(guān)，即“療效差的患者更易脫落”。這是生物類似藥試驗(yàn)中最需警惕的情況：若試驗(yàn)組因療效不足脫落的比例高于對(duì)照組，而分析時(shí)未校正，則試驗(yàn)組的平均療效將被高估，可能導(dǎo)致“假陽(yáng)性”。例如，在一項(xiàng)生物類似藥治療非小細(xì)胞肺癌的試驗(yàn)中，試驗(yàn)組因“疾病進(jìn)展”脫落的占比為15%，對(duì)照組為8%，若僅采用PP集分析（僅完成試驗(yàn)的受試者），試驗(yàn)組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）可能被高估1.2個(gè)月，錯(cuò)誤判定為“非劣效”。MNAR的校正難度極大，需基于臨床合理性對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析（如假設(shè)所有脫落患者均為“治療失敗”或“治療成功”），觀察結(jié)論是否穩(wěn)健。例如，歐洲藥品管理局（EMA）要求生物類似藥試驗(yàn)必須進(jìn)行MNAR敏感性分析，以評(píng)估脫落對(duì)非劣效結(jié)論的影響。3脫落與安全性評(píng)價(jià)的交互作用生物類似藥的非劣效性分析不僅關(guān)注療效，還需確保安全性“相似于”原研藥。脫落數(shù)據(jù)與安全性評(píng)價(jià)存在雙向交互：一方面，不良事件是導(dǎo)致脫落的重要原因（如生物類似藥引起輸液反應(yīng)導(dǎo)致患者退出）；另一方面，脫落患者的安全性數(shù)據(jù)缺失可能掩蓋潛在風(fēng)險(xiǎn)。例如，在一項(xiàng)生物類似藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的試驗(yàn)中，若試驗(yàn)組因“嚴(yán)重感染”脫落的病例未納入安全性分析，可能低估其感染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致“療效非劣效”但安全性不相似的結(jié)論。因此，脫落患者的安全性數(shù)據(jù)必須盡可能收集（如通過(guò)電話隨訪、醫(yī)院病歷查詢），并在分析中明確脫落原因與安全性的關(guān)聯(lián)，這是非劣效性結(jié)論成立的前提之一。04生物類似藥非劣效性分析中脫落數(shù)據(jù)的處理策略與監(jiān)管要求1試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的脫落控制與預(yù)案“預(yù)防優(yōu)于治療”——在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段對(duì)脫落進(jìn)行充分預(yù)估和控制，是降低脫落數(shù)據(jù)影響的關(guān)鍵。具體措施包括：1試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的脫落控制與預(yù)案1.1樣本量計(jì)算時(shí)預(yù)留脫落緩沖基于歷史數(shù)據(jù)或預(yù)試驗(yàn)，預(yù)估脫落率（通常取10%-20%），在計(jì)劃樣本量基礎(chǔ)上增加相應(yīng)比例。例如，若需完成300例有效樣本，脫落率15%，則計(jì)劃樣本量=300/(1-0.15)=353例。對(duì)于脫落風(fēng)險(xiǎn)高的適應(yīng)癥（如腫瘤、重癥感染），可考慮更高緩沖（20%-30%）。1試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的脫落控制與預(yù)案1.2優(yōu)化試驗(yàn)方案以減少脫落STEP4STEP3STEP2STEP1-入組標(biāo)準(zhǔn)細(xì)化：排除脫落高風(fēng)險(xiǎn)人群（如合并嚴(yán)重疾病、依從性差的患者）；-訪視安排合理化：減少不必要的訪視，采用遠(yuǎn)程隨訪（如電子日記、電話隨訪）提高依從性；-患者支持措施：提供交通補(bǔ)貼、用藥提醒、心理支持等，降低因“不便”導(dǎo)致的脫落；-研究者培訓(xùn)：強(qiáng)調(diào)規(guī)范記錄脫落原因的重要性，避免主觀歸類（如將“療效不足”誤標(biāo)為“失訪”）。1試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段的脫落控制與預(yù)案1.3明確脫落數(shù)據(jù)的收集規(guī)范在試驗(yàn)方案中定義“脫落”的標(biāo)準(zhǔn)（如“未完成至少80%的治療周期且未評(píng)價(jià)主要終點(diǎn)”），并要求研究者詳細(xì)記錄脫落原因、時(shí)間、是否進(jìn)行安全性隨訪。例如，CIOMS推薦的“脫落報(bào)告表”需包含：脫落日期、原因分類、是否與治療相關(guān)、是否進(jìn)行末次訪視等。2統(tǒng)計(jì)分析階段的脫落數(shù)據(jù)處理方法根據(jù)分析集的選擇和缺失數(shù)據(jù)機(jī)制，脫落數(shù)據(jù)的處理方法可分為以下幾類，需結(jié)合生物類似藥試驗(yàn)的特點(diǎn)綜合應(yīng)用：2統(tǒng)計(jì)分析階段的脫落數(shù)據(jù)處理方法2.1分析集的選擇：ITT與PP的權(quán)衡-意向性治療（ITT）集：納入所有隨機(jī)化受試者，無(wú)論是否脫落、是否接受治療，是“最接近真實(shí)世界”的分析集，能保留隨機(jī)化的平衡，避免選擇偏倚。但需處理缺失數(shù)據(jù)，常見(jiàn)方法包括：-末次觀測(cè)結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）：將脫落者的末次觀測(cè)值作為最終值，簡(jiǎn)單易操作，但假設(shè)“療效穩(wěn)定”，適用于短期療效指標(biāo)（如血糖、血壓），不適用于長(zhǎng)期生存指標(biāo)（如總生存期OS）；-末次觀測(cè)前推（BOCF）：將脫落者視為“未緩解”（適用于二分類終點(diǎn)）或“進(jìn)展”（適用于時(shí)間終點(diǎn)），保守估計(jì)療效，降低假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)；-多重填補(bǔ)（MI）：基于已知協(xié)變量（如基線特征、脫落原因）對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行多次模擬填補(bǔ)，再合并分析結(jié)果，適用于MAR數(shù)據(jù)，是目前推薦的主流方法。2統(tǒng)計(jì)分析階段的脫落數(shù)據(jù)處理方法2.1分析集的選擇：ITT與PP的權(quán)衡-符合方案（PP）集：僅完成試驗(yàn)方案規(guī)定的治療和評(píng)價(jià)的受試者，能反映“理想條件下的療效”，但可能因排除脫落者引入選擇偏倚（如療效差者被排除）。EMA要求生物類似藥試驗(yàn)需同時(shí)報(bào)告ITT和PP結(jié)果，若兩者結(jié)論一致，則非劣效結(jié)論更穩(wěn)健；若不一致，需解釋原因（如脫落是否與療效相關(guān)）。2統(tǒng)計(jì)分析階段的脫落數(shù)據(jù)處理方法2.2針對(duì)MNAR數(shù)據(jù)的敏感性分析敏感性分析是評(píng)估脫落數(shù)據(jù)處理結(jié)果穩(wěn)健性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)于生物類似藥試驗(yàn)，需模擬不同MNAR場(chǎng)景下的療效差異：01-極端場(chǎng)景1（最保守）：假設(shè)所有脫落者均為“治療失敗”（如二分類終點(diǎn)設(shè)為“無(wú)效”，時(shí)間終點(diǎn)設(shè)為“即刻進(jìn)展”），若此時(shí)Δ的95%CI下限仍＞-M，則結(jié)論高度穩(wěn)健；02-極端場(chǎng)景2（最樂(lè)觀）：假設(shè)所有脫落者均為“治療成功”（如二分類終點(diǎn)設(shè)為“有效”，時(shí)間終點(diǎn)設(shè)為“未進(jìn)展”），若此時(shí)Δ的95%CI下限仍＞-M，則可進(jìn)一步驗(yàn)證非劣效性；03-基于臨床場(chǎng)景的模擬：根據(jù)脫落原因分配不同結(jié)局（如“療效不足”脫落者視為“失敗”，“不良事件”脫落者視為“未失敗”），更貼近真實(shí)情況。042統(tǒng)計(jì)分析階段的脫落數(shù)據(jù)處理方法2.2針對(duì)MNAR數(shù)據(jù)的敏感性分析例如，在一項(xiàng)生物類似藥治療慢性乙肝的試驗(yàn)中，試驗(yàn)組脫落率12%（對(duì)照組8%），脫落原因中“療效不足”占比60%。敏感性分析顯示：若“療效不足”脫落者視為“失敗”，Δ的95%CI為（-3.2%，2.1%），下限＞預(yù)設(shè)界值-5%，結(jié)論穩(wěn)健；若視為“成功”，95%CI為（-1.5%，5.8%），仍＞-5%，進(jìn)一步支持非劣效。2統(tǒng)計(jì)分析階段的脫落數(shù)據(jù)處理方法2.3基于時(shí)間終點(diǎn)分析的脫落處理方法對(duì)于生物類似藥試驗(yàn)中常見(jiàn)的時(shí)間終點(diǎn)（如PFS、OS），脫落通常導(dǎo)致“刪失”（Censoring），需采用生存分析方法（如Kaplan-Meier法、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型）。關(guān)鍵在于：-刪失時(shí)間定義：脫落者的刪失時(shí)間為其末次隨訪時(shí)間，需確保與療效無(wú)關(guān)（如“失訪”可刪失，“疾病進(jìn)展”脫落則不應(yīng)刪失）；-Cox模型的協(xié)變量調(diào)整：將脫落原因、脫落時(shí)間等作為協(xié)變量納入模型，控制脫落帶來(lái)的偏倚；-競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型：若脫落原因與終點(diǎn)事件競(jìng)爭(zhēng)（如“死亡”與“失訪”），需采用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型（如Fine-Gray模型）替代傳統(tǒng)Cox模型。3監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)脫落數(shù)據(jù)處理的指導(dǎo)原則在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容全球主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)（FDA、EMA、NMPA）對(duì)生物類似藥試驗(yàn)脫落數(shù)據(jù)的處理均有明確要求，核心原則是“科學(xué)性、透明性、穩(wěn)健性”：-要求采用ITT原則作為主要分析集，同時(shí)報(bào)告PP集結(jié)果；-明確脫落原因需詳細(xì)記錄，并分析脫落率組間差異；-強(qiáng)制要求進(jìn)行MNAR敏感性分析，且需包含“最保守”場(chǎng)景；-對(duì)于脫落率＞20%的試驗(yàn)，需提供額外的脫落控制措施說(shuō)明。4.3.1美國(guó)FDA（2021年《生物類似藥臨床審評(píng)指南》）3監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)脫落數(shù)據(jù)處理的指導(dǎo)原則3.2歐洲EMA（2017年《生物類似藥指南》）在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-強(qiáng)調(diào)“相似性”評(píng)價(jià)需覆蓋脫落數(shù)據(jù)，要求脫落原因與原研藥試驗(yàn)具有可比性；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-要求多重填補(bǔ)方法需說(shuō)明填補(bǔ)變量選擇、填補(bǔ)模型及收斂性評(píng)估；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-對(duì)于時(shí)間終點(diǎn)，需報(bào)告“刪失分布”及“刪失原因與終點(diǎn)事件的關(guān)聯(lián)性分析”。-參考EMA和FDA要求，同時(shí)強(qiáng)調(diào)“本土化”脫落控制（如考慮中國(guó)患者的依從性特點(diǎn)）；-要求脫落數(shù)據(jù)需與原研藥試驗(yàn)的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，評(píng)估脫落率差異對(duì)“相似性”結(jié)論的影響；-對(duì)于脫落率較高的試驗(yàn)（＞15%），需提供脫落風(fēng)險(xiǎn)因素的亞組分析（如年齡、基線病情）。4.3.3中國(guó)NMPA（2020年《生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》）05實(shí)際操作中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)：基于案例的經(jīng)驗(yàn)分享1案例1：某單抗生物類似藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的脫落處理背景：該試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性對(duì)照非劣效試驗(yàn)，計(jì)劃樣本量300例（試驗(yàn)組150例，對(duì)照組150例），預(yù)設(shè)脫落率10%，主要終點(diǎn)為ACR20改善率。實(shí)際試驗(yàn)中，試驗(yàn)組脫落18例（12%），對(duì)照組脫落9例（6%），脫落原因主要為“療效不足”（試驗(yàn)組7例，對(duì)照組2例）和“不良事件”（試驗(yàn)組5例，對(duì)照組3例）。挑戰(zhàn)：試驗(yàn)組脫落率顯著高于對(duì)照組，且“療效不足”脫落比例更高，存在MNAR風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致療效估計(jì)偏倚。應(yīng)對(duì)策略：1.分析集選擇：以ITT集為主要分析集，PP集為輔助；2.缺失數(shù)據(jù)處理：采用多重填補(bǔ)（MI），填補(bǔ)變量包括基期ACR20、疾病活動(dòng)度（DAS28）、脫落原因等，共填補(bǔ)20次；1案例1：某單抗生物類似藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的脫落處理3.敏感性分析：-最保守場(chǎng)景：將“療效不足”脫落者視為“ACR20未改善”，其他脫落者末次觀測(cè)結(jié)轉(zhuǎn)；-最樂(lè)觀場(chǎng)景：將所有脫落者視為“ACR20改善”；-臨床場(chǎng)景：根據(jù)“療效不足”和“不良事件”脫落比例調(diào)整結(jié)局。結(jié)果：ITT集分析顯示，試驗(yàn)組ACR20改善率65%（95%CI:58%-72%），對(duì)照組70%（95%CI:63%-77%），Δ=-5%（95%CI:-10%-0%），下限＞預(yù)設(shè)界值-12%，判定非劣效；敏感性分析中，最保守場(chǎng)景Δ=-8%（95%CI:-13%--3%），仍＞-12%，結(jié)論穩(wěn)健。1案例1：某單抗生物類似藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的脫落處理經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：對(duì)于脫落率組間差異較大的試驗(yàn)，必須結(jié)合脫落原因進(jìn)行分層分析，并通過(guò)敏感性評(píng)估MNAR影響；同時(shí)，詳細(xì)記錄脫落原因（如區(qū)分“療效不足”與“不良事件”）是關(guān)鍵。5.2案例2：某生物類似藥治療非小細(xì)胞肺癌的OS分析脫落處理背景：該試驗(yàn)為隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、非劣效試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為總生存期（OS），計(jì)劃樣本量400例，實(shí)際脫落率25%（試驗(yàn)組110例，對(duì)照組90例），主要脫落原因?yàn)椤笆гL”（試驗(yàn)組60例，對(duì)照組45例）和“疾病進(jìn)展”（試驗(yàn)組30例，對(duì)照組25例）。挑戰(zhàn)：OS為時(shí)間終點(diǎn)，大量失訪導(dǎo)致刪失比例高，且失訪原因與OS可能相關(guān)（如病情穩(wěn)定患者更易失訪），傳統(tǒng)Cox模型可能引入偏倚。應(yīng)對(duì)策略：1案例1：某單抗生物類似藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的脫落處理1.刪失時(shí)間校驗(yàn)：通過(guò)醫(yī)院病歷、家屬隨訪核實(shí)失訪患者的實(shí)際生存狀態(tài)，將部分“失訪”修正為“死亡”或“存活”；2.競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型：將“死亡”作為終點(diǎn)事件，“失訪”作為競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)，采用Fine-Gray模型分析；3.敏感性分析：假設(shè)所有失訪者均為“死亡”（最保守場(chǎng)景）或“存活”（最樂(lè)觀場(chǎng)景），比較HR變化。結(jié)果：傳統(tǒng)Cox模型顯示HR=0.95（95%CI:0.85-1.06），非劣效；競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型HR=0.92（95%CI:0.82-1.03），結(jié)論一致；最保守場(chǎng)景HR=1.10（95%CI:0.98-1.24），下限接近1但不劣效，支持非劣效結(jié)論。1案例1：某單抗生物類似藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的脫落處理經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：對(duì)于時(shí)間終點(diǎn)，需盡可能核實(shí)脫落者的真實(shí)結(jié)局，減少“失訪”帶來(lái)的信息損失；競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型適用于終點(diǎn)事件與脫落事件競(jìng)爭(zhēng)的場(chǎng)景，能更準(zhǔn)確估計(jì)療效。3通用操作建議基于上述案例，總結(jié)脫落數(shù)據(jù)處理的通用建議：01-數(shù)據(jù)質(zhì)量?jī)?yōu)先：確保脫落原因記錄的準(zhǔn)確性和完整性，避免主觀歸類；03-跨學(xué)科協(xié)作：統(tǒng)計(jì)師、臨床研究者、監(jiān)查員需密切溝通，共同解讀脫落數(shù)據(jù)背后的臨床意義。05-早期介入：從試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段即制定脫落控制預(yù)案，而非事后補(bǔ)救；02-方法透明化：在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）中明確分析集選擇、缺失數(shù)據(jù)處理方法及敏感性分析方案，避免選擇性報(bào)告；0406未來(lái)展望：技術(shù)進(jìn)步與理念革新對(duì)脫落數(shù)據(jù)分析的影響1真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）在脫落分析中的應(yīng)用傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的脫落處理多基于“假設(shè)”，而真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）可提供“脫落后結(jié)局”的直接證據(jù)。例如，對(duì)于臨床試驗(yàn)中失訪的患者，可通過(guò)電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)