生物類似藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的國際法規(guī)差異與協(xié)調(diào)演講人01生物類似藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的國際法規(guī)差異與協(xié)調(diào)02引言：生物類似藥在全球醫(yī)療體系中的角色與監(jiān)管挑戰(zhàn)03生物類似藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的核心要素：科學(xué)基礎(chǔ)與監(jiān)管共識04法規(guī)差異的成因：歷史、科學(xué)與政策的交織05法規(guī)協(xié)調(diào)的進展：從“共識”到“行動”的探索06協(xié)調(diào)中的挑戰(zhàn)與未來趨勢：邁向“全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”的路徑07結(jié)論：在差異中尋求共識，在協(xié)調(diào)中實現(xiàn)共贏目錄01生物類似藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的國際法規(guī)差異與協(xié)調(diào)02引言：生物類似藥在全球醫(yī)療體系中的角色與監(jiān)管挑戰(zhàn)引言：生物類似藥在全球醫(yī)療體系中的角色與監(jiān)管挑戰(zhàn)生物類似藥（Biosimilars）作為原研生物藥（Biologics）的高仿版本，自21世紀(jì)初在歐洲上市以來，已成為降低醫(yī)療成本、提高生物藥可及性的關(guān)鍵力量。與傳統(tǒng)化學(xué)仿制藥不同，生物藥（如單抗、重組激素、疫苗等）通常由復(fù)雜的活體細胞生產(chǎn)，具有分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜（如糖基化修飾、空間構(gòu)象）、易受生產(chǎn)工藝影響等特點，其“相似性”不僅要求氨基酸序列一致，更需確保高級結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能及臨床療效的高度接近。這種復(fù)雜性決定了生物類似藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能簡單套用化學(xué)仿制藥的“仿制邏輯”，而需建立一套基于“比對研究（Comparability）”的科學(xué)評價體系。然而，全球主要藥品監(jiān)管機構(gòu)（如美國FDA、歐盟EMA、日本PMDA、WHO等）在生物類似藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定上仍存在顯著差異：從質(zhì)量相似性的評價維度、分析方法的選擇，到生產(chǎn)工藝變更的接受度，不同法規(guī)體系對“足夠相似”的定義與要求不盡相同。引言：生物類似藥在全球醫(yī)療體系中的角色與監(jiān)管挑戰(zhàn)這些差異不僅增加了企業(yè)的研發(fā)與注冊成本，也可能導(dǎo)致同一生物類似藥在不同市場面臨不同的準(zhǔn)入門檻，最終影響患者的藥物可及性。作為長期從事生物藥質(zhì)量研究與國際注冊的從業(yè)者，我深刻體會到：在生物類似藥全球化的背景下，法規(guī)差異既是科學(xué)認知進化的階段性產(chǎn)物，也是推動國際協(xié)調(diào)的原始動力。本文將從生物類似藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的核心要素出發(fā)，系統(tǒng)梳理主要國際法規(guī)體系的差異，分析差異成因，總結(jié)現(xiàn)有協(xié)調(diào)進展，并展望未來協(xié)同發(fā)展的方向，以期為行業(yè)提供參考。03生物類似藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的核心要素：科學(xué)基礎(chǔ)與監(jiān)管共識生物類似藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的核心要素：科學(xué)基礎(chǔ)與監(jiān)管共識生物類似藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的本質(zhì)是“通過科學(xué)證明與原研藥的相似性”，其核心要素可概括為“結(jié)構(gòu)-功能-臨床”的三級證據(jù)鏈，這也是全球監(jiān)管機構(gòu)制定法規(guī)的共同科學(xué)基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)相似性：分子層面的“身份認證”結(jié)構(gòu)相似性是評價生物類似藥質(zhì)量的第一道門檻，需從“一級結(jié)構(gòu)”到“高級結(jié)構(gòu)”進行全面比對。1.一級結(jié)構(gòu)（PrimaryStructure）：指氨基酸序列的完整性，包括肽鏈長度、N端/C端序列修飾（如焦谷氨酸化）、二硫鍵位置等。例如，單抗藥物需通過肽圖（PeptideMapping）和質(zhì)譜（MS）技術(shù)確認序列與原研藥一致，差異需控制在可接受范圍內(nèi)（如EMA要求序列相似度≥99%）。2.高級結(jié)構(gòu)（Higher-OrderStructure）：包括二級結(jié)構(gòu)（α-螺旋/β-折疊）、三級結(jié)構(gòu)（空間構(gòu)象）和四級結(jié)構(gòu)（多聚體狀態(tài)）。由于高級結(jié)構(gòu)直接影響生物活性，需采用圓二色譜（CD）、核磁共振（NMR）、X射線晶體學(xué)（X-rayCrystallography）等方法進行表征。FDA在《生物類似藥產(chǎn)品開發(fā)指南》中強調(diào)，高級結(jié)構(gòu)的差異需結(jié)合功能數(shù)據(jù)評估其對臨床安全性的潛在影響。結(jié)構(gòu)相似性：分子層面的“身份認證”3.翻譯后修飾（Post-TranslationalModifications,PTMs）：如糖基化（N-糖基化、O-糖基化）、乙?；⒘姿峄?，是生物藥功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。例如，促紅細胞生成素（EPO）的唾液酸化程度影響其體內(nèi)半衰期，因此需通過高效液相色譜（HPLC）、質(zhì)譜等技術(shù)檢測PTMs的分布與程度，確保與原研藥“一致（Consistent）”而非“相同（Identical）”——ICHQ6B指南允許因生產(chǎn)工藝導(dǎo)致的微小差異，但需證明不影響安全性和有效性。生物學(xué)活性與功能相似性：從“分子”到“效應(yīng)”的橋梁結(jié)構(gòu)相似性需通過生物學(xué)活性數(shù)據(jù)驗證，即證明生物類似藥在體外和體內(nèi)的功能與原研藥一致。1.體外活性（InVitroBioactivity）：包括受體結(jié)合affinity（如SPR/BLI技術(shù)）、細胞效價（Cell-basedPotencyAssay，如抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性效應(yīng)ADCC）、酶活性等。例如，胰島素類似藥需通過受體結(jié)合試驗和葡萄糖攝取試驗證明其降糖活性與原研藥相當(dāng)，通常要求效價比在80%-125%范圍內(nèi)（EMA指南）。2.免疫原性評估：生物藥可能引發(fā)抗藥抗體（ADA），影響療效或?qū)е虏涣挤磻?yīng)。需通過體外免疫原性試驗（如T細胞激活試驗）和臨床數(shù)據(jù)綜合評估，確保ADA發(fā)生率與原研藥無顯著差異（FDA要求生物類似藥申報時需提供ADA的陽性率、滴度及中和抗體數(shù)據(jù)）。生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制：從“源頭”到“成品”的全鏈條保障生物藥的生產(chǎn)工藝（細胞株、培養(yǎng)基、純化工藝等）直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，因此生物類似藥需證明其生產(chǎn)工藝與原研藥“足夠相似”，且具備持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的能力。1.工藝表征（ProcessCharacterization）：需對關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs，如培養(yǎng)溫度、pH值、純化步驟）和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs，如聚體含量、雜質(zhì)譜）進行深入研究，證明工藝的穩(wěn)健性（Robustness）。ICHQ8（R1）指南明確要求，生物類似藥需通過“設(shè)計空間（DesignSpace）”定義工藝參數(shù)的可接受范圍。2.雜質(zhì)控制：包括產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)（如聚體、降解產(chǎn)物）和工藝相關(guān)雜質(zhì)（如宿主細胞蛋白HCP、DNA、殘留培養(yǎng)基成分）。需采用靈敏度高的分析方法（如ELISA、MS），并制定嚴格的限度標(biāo)準(zhǔn)（如PMDA要求HCP含量≤100ppm，DNA含量≤10ng/dose）。生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制：從“源頭”到“成品”的全鏈條保障3.穩(wěn)定性研究：需通過加速試驗（25℃±2℃/60%RH±5%）和長期試驗（2-8℃）證明產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定，重點監(jiān)測降解產(chǎn)物、效價變化等指標(biāo)。WHO《生物類似藥指南》特別要求，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)需覆蓋不同儲存條件和包裝規(guī)格，以支持全球上市申請。三、主要國際法規(guī)體系的差異：從“科學(xué)共識”到“監(jiān)管落地”的分化盡管全球監(jiān)管機構(gòu)在生物類似藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)原則上存在共識，但在具體執(zhí)行層面，由于歷史背景、政策目標(biāo)及產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的差異，形成了以EMA、FDA、WHO、PMDA為代表的四大法規(guī)體系，其差異主要體現(xiàn)在質(zhì)量相似性評價的深度、臨床數(shù)據(jù)的要求及監(jiān)管靈活性上。歐盟EMA：基于“總比對策略”的全面評價體系歐盟是首個建立生物類似藥法規(guī)體系的地區(qū)，其2005年頒布的《生物類似藥指令》（Directive2004/27/EC）及后續(xù)更新的《生物類似藥指南》（EMA/CHMP/437/04）確立了“總比對策略（OverallComparabilityStrategy）”，強調(diào)“質(zhì)量-非臨床-臨床”數(shù)據(jù)的整體相似性。1.質(zhì)量相似性要求：-分析方法：EMA要求采用“orthogonalmethods”（orthogonalmethods，如不同原理的色譜、質(zhì)聯(lián)用技術(shù)）對結(jié)構(gòu)、活性、雜質(zhì)進行全面比對，且分析方法需通過“方法驗證（MethodValidation）”，包括specificity、accuracy、precision、linearity等參數(shù)（符合ICHQ2(R1)）。歐盟EMA：基于“總比對策略”的全面評價體系-生產(chǎn)工藝變更：對生產(chǎn)工藝的變更（如細胞株傳代、純化工藝優(yōu)化）要求進行“全面比對研究（ComprehensiveComparabilityStudy）”，即使微小變更也需提供結(jié)構(gòu)、活性、雜質(zhì)數(shù)據(jù)，證明對產(chǎn)品質(zhì)量無負面影響。例如，EMA在2017年批準(zhǔn)的Adalimumab類似藥Amgevita時，要求生產(chǎn)企業(yè)提供細胞株在50代后的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以及與原研藥Humira的糖基化譜比對結(jié)果。2.臨床評價要求：-豁免原則：對于結(jié)構(gòu)簡單、免疫原性低的生物藥（如胰島素、生長激素），EMA允許基于“質(zhì)量-非臨床”數(shù)據(jù)直接批準(zhǔn)，無需臨床數(shù)據(jù)；但對于復(fù)雜生物藥（如單抗），通常要求“橋接試驗（BridgingStudy）”，證明與原研藥在藥代動力學(xué)（PK）、藥效動力學(xué)（PD）及安全性上相似，臨床試驗規(guī)模通常為100-200例（原研藥III期試驗的1/10-1/5）。美國FDA：基于“風(fēng)險分層”的科學(xué)評價路徑美國FDA于2009年通過《生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案》（BPCIA），建立生物類似藥的“351(k)申報路徑”，其核心是“按風(fēng)險分層（Risk-BasedApproach）”，根據(jù)生物藥的復(fù)雜程度決定評價深度。1.質(zhì)量相似性要求：-“可替代性（Interchangeability）”與“非替代性”差異：若企業(yè)申請“可替代性”生物類似藥（可與原研藥互換使用），需額外的臨床數(shù)據(jù)（如給藥方案轉(zhuǎn)換研究）；而非替代性生物類似藥則僅需證明與原研藥“高度相似（HighlySimilar）”。例如，F(xiàn)DA在2020年批準(zhǔn)的Adalimumab類似藥Amjevita（非替代性）與Cyltezo（可替代性）時，后者額外要求了健康受試者的PK/PD轉(zhuǎn)換研究，證明互換使用后藥效無差異。美國FDA：基于“風(fēng)險分層”的科學(xué)評價路徑-分析方法靈活性：FDA允許采用“基于科學(xué)的方法（Science-BasedApproach）”，若能證明新分析方法（如高分辨質(zhì)譜）比傳統(tǒng)方法更靈敏，可替代傳統(tǒng)方法。例如，在單抗電荷變異體分析中，F(xiàn)DA接受毛細管電泳（CE-SDS）與離子交換色譜（IEX-HPLC）的聯(lián)用數(shù)據(jù)，而EMA更傾向于單一方法的標(biāo)準(zhǔn)化。2.臨床評價要求：-“生物相似性”與“臨床等效性”區(qū)分：FDA強調(diào)“生物相似性”是質(zhì)量層面的概念，而“臨床等效性”需通過臨床試驗證明。對于低風(fēng)險生物藥（如胰島素），可免除臨床研究；對于高風(fēng)險生物藥（如抗腫瘤單抗），通常要求1項PK/PD研究和1項安全性/有效性研究（樣本量約300-500例）。日本PMDA：基于“數(shù)據(jù)完整性”的嚴謹評價體系日本PMDA（醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)）的生物類似藥法規(guī)受EMA影響較大，但更強調(diào)“數(shù)據(jù)完整性（DataIntegrity）”和“本地化適應(yīng)性”，其指南《生物類似藥審批要求》（PMDA/Notice/172）在2018年修訂后，進一步細化了質(zhì)量相似性的評價標(biāo)準(zhǔn)。1.質(zhì)量相似性要求：-“等同性（Equivalence）”而非“相似性”：PMDA要求生物類似藥與原研藥在“關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）”上達到“等同”，包括結(jié)構(gòu)、活性、雜質(zhì)等，且分析方法需通過“GLP合規(guī)”的驗證。例如，在EPO類似藥的評價中，PMDA要求唾液酸化程度、等電點分布等指標(biāo)與原研藥完全一致，差異需≤5%（而EMA允許≤10%）。日本PMDA：基于“數(shù)據(jù)完整性”的嚴謹評價體系-生產(chǎn)工藝變更的“追溯性”要求：PMDA要求對生產(chǎn)工藝的變更進行“全程追溯”，包括細胞庫的代次、培養(yǎng)歷史、純化工藝的變更記錄，且需提供變更前后的全面比對數(shù)據(jù)。例如，2021年批準(zhǔn)的Filgrastim類似藥Zarzio，PMDA要求生產(chǎn)企業(yè)提供從細胞庫擴增到成品生產(chǎn)的全工藝參數(shù)比對報告，證明關(guān)鍵工藝參數(shù)（如培養(yǎng)時間、溫度）與原研藥Neupogen一致。2.臨床評價要求：-“橋接試驗”的強制性：無論生物藥復(fù)雜程度如何，PMDA均要求至少1項臨床“橋接試驗”，證明與原研藥在PK、PD及安全性上相似。例如，對于生長激素類似藥，PMDA要求在兒童生長激素缺乏癥患者中進行12周的PK/PD研究，樣本量不少于50例。WHO：基于“可及性”的全球協(xié)調(diào)指南WHO作為全球公共衛(wèi)生組織，其《生物類似藥指南》（TRS1022）旨在為發(fā)展中國家提供統(tǒng)一的生物類似藥評價標(biāo)準(zhǔn)，核心是“平衡科學(xué)嚴謹性與可及性”。1.質(zhì)量相似性要求：-“最低限度要求（MinimumRequirements）”：WHO允許根據(jù)國家監(jiān)管能力調(diào)整部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的嚴格程度，例如，在雜質(zhì)控制上，若國家實驗室無法檢測HCP，可接受“第三方實驗室檢測數(shù)據(jù)”；但在結(jié)構(gòu)相似性上，WHO要求與EMA/FDA標(biāo)準(zhǔn)一致，強調(diào)“一級結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu)的比對”。-“預(yù)認證（Prequalification,PQ）”機制：WHO通過PQ項目對生物類似藥進行評價，通過PQ的產(chǎn)品可被聯(lián)合國采購機構(gòu)（如UNICEF、WHO采購中心）采購，用于全球公共衛(wèi)生項目（如疫苗接種、慢性病治療）。例如，2022年WHO預(yù)認證的Etanercept類似藥Erelzi，要求其質(zhì)量數(shù)據(jù)與歐盟EMA標(biāo)準(zhǔn)一致，但臨床數(shù)據(jù)可基于“跨國多中心試驗”縮短時間。WHO：基于“可及性”的全球協(xié)調(diào)指南2.臨床評價要求：-“簡化臨床設(shè)計”：對于已在歐美上市的生物類似藥，WHO接受其臨床數(shù)據(jù)，無需重復(fù)試驗；但對于首次申報的生物類似藥，WHO允許采用“歷史對照（HistoricalControl）”設(shè)計，即與原研藥的歷史臨床數(shù)據(jù)比對，減少受試者暴露。04法規(guī)差異的成因：歷史、科學(xué)與政策的交織法規(guī)差異的成因：歷史、科學(xué)與政策的交織國際法規(guī)體系的差異并非偶然，而是歷史背景、科學(xué)認知與政策目標(biāo)共同作用的結(jié)果，理解這些差異是推動協(xié)調(diào)的基礎(chǔ)。歷史背景：監(jiān)管路徑的“路徑依賴”生物藥的監(jiān)管發(fā)展具有明顯的“路徑依賴”特征：-歐盟：2003年“瘋牛病事件”后，歐盟加強對生物藥的監(jiān)管，2005年率先建立生物類似藥法規(guī)，強調(diào)“全面比對”，形成了“預(yù)防為主”的監(jiān)管風(fēng)格；-美國：2009年BPCIA的出臺是在《平價醫(yī)療法案》（AffordableCareAct）背景下，旨在通過生物類似藥降低醫(yī)療成本，因此更注重“效率”與“可替代性”；-日本：作為生物藥后發(fā)市場，PMDA更注重“數(shù)據(jù)嚴謹性”以保障本土患者安全，同時通過嚴格的法規(guī)保護本土產(chǎn)業(yè)（如要求部分生物類似藥在日本本地生產(chǎn)）；-WHO：成立于1948年，其核心使命是“全球健康公平”，因此生物類似藥指南更關(guān)注發(fā)展中國家的可及性，而非商業(yè)利益?？茖W(xué)認知：技術(shù)進步帶來的“標(biāo)準(zhǔn)迭代”生物藥分析技術(shù)的快速發(fā)展是導(dǎo)致法規(guī)差異的直接原因：-高級結(jié)構(gòu)表征：10年前，圓二色譜（CD）是評價高級結(jié)構(gòu)的主要方法，而現(xiàn)在氫氘交換質(zhì)譜（HDX-MS）和冷凍電鏡（Cryo-EM）可提供更高分辨率的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，但FDA、EMA、PMDA對新技術(shù)的接受程度不同——FDA更鼓勵創(chuàng)新方法，EMA更傾向于“標(biāo)準(zhǔn)化方法”，PMDA則要求“方法驗證數(shù)據(jù)”；-雜質(zhì)譜分析：隨著高分辨質(zhì)譜的應(yīng)用，痕量雜質(zhì)（如亞砜化、脫酰胺化產(chǎn)物）的檢測成為可能，但不同機構(gòu)對“雜質(zhì)限度”的設(shè)定存在差異：FDA基于“風(fēng)險等級”設(shè)定限度（如毒性雜質(zhì)≤1ppm），EMA基于“工藝能力”設(shè)定（如聚體≤5%），PMDA則要求與原研藥“完全一致”。政策目標(biāo)：醫(yī)療體系與產(chǎn)業(yè)利益的平衡各國的醫(yī)療體系結(jié)構(gòu)與產(chǎn)業(yè)政策直接影響法規(guī)的制定：-歐盟：多國醫(yī)保體系（如英國NHS、德國SHI）面臨醫(yī)療成本壓力，因此EMA通過快速批準(zhǔn)生物類似藥（如Humira類似藥在2023年上市后1年內(nèi)價格下降70%），降低醫(yī)保支出；-美國：商業(yè)保險主導(dǎo)的醫(yī)保體系，F(xiàn)DA通過“可替代性”標(biāo)簽鼓勵生物類似藥替代原研藥，但藥企通過專利訴訟（如Amgenvs.Sandoz的Adalimumab訴訟）延遲競爭，導(dǎo)致法規(guī)需平衡“創(chuàng)新激勵”與“競爭公平”；-日本：老齡化嚴重，慢性病負擔(dān)高，PMDA通過嚴格的法規(guī)確保生物類似藥質(zhì)量，同時要求藥企提供“本土化數(shù)據(jù)”（如日本人群的PK數(shù)據(jù)），以適應(yīng)本土患者的生理特征；政策目標(biāo)：醫(yī)療體系與產(chǎn)業(yè)利益的平衡-WHO：發(fā)展中國家醫(yī)療資源匱乏，WHO通過PQ項目降低生物類似藥的價格（如乙肝疫苗通過PQ后價格從$30/劑降至$0.30/劑），但需兼顧“標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一”與“本地化生產(chǎn)”。05法規(guī)協(xié)調(diào)的進展：從“共識”到“行動”的探索法規(guī)協(xié)調(diào)的進展：從“共識”到“行動”的探索ICH是推動全球藥品法規(guī)協(xié)調(diào)的核心平臺，其制定的指南（如Q5E、Q6B、Q8-R1）已成為EMA、FDA、PMDA等機構(gòu)的共同標(biāo)準(zhǔn)：-ICHQ5E（2009）：明確“生物技術(shù)產(chǎn)品/生物類似藥相似性評價”的原則，要求“基于風(fēng)險的比對策略”；-ICHQ6B（2019）：統(tǒng)一生物藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的“申報格式”，包括結(jié)構(gòu)表征、活性、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)的要求；（一）國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）：科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的全球統(tǒng)一面對法規(guī)差異帶來的挑戰(zhàn)，全球監(jiān)管機構(gòu)、國際組織及企業(yè)正通過多層面合作推動協(xié)調(diào)，目前已取得階段性成果。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容法規(guī)協(xié)調(diào)的進展：從“共識”到“行動”的探索-ICHQ8-R1（2008）：引入“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”理念，要求生物類似藥通過工藝表征證明產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)健性。2023年，ICH發(fā)布《生物類似藥指南（草案）》，進一步明確“質(zhì)量相似性”的評價維度，要求“無論申報地區(qū)，均需提供結(jié)構(gòu)、活性、雜質(zhì)的全面比對數(shù)據(jù)”，這是全球協(xié)調(diào)的重要一步。區(qū)域監(jiān)管合作：從“數(shù)據(jù)互認”到“聯(lián)合審批”歐盟、美國、日本通過“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）”外的雙邊/多邊機制加強合作：-歐盟-美國“相互認可協(xié)定”（MRA）：2019年，EMA與FDA簽署“生物類似藥數(shù)據(jù)互認備忘錄”，允許在質(zhì)量相似性評價中共享部分非臨床和臨床數(shù)據(jù)，但“可替代性”評價仍需單獨審批；-美國-日本“PMDA-FDA合作計劃”：2021年啟動，針對生物類似藥的臨床數(shù)據(jù)共享，要求兩國企業(yè)在申報前交換“橋接試驗”方案，減少重復(fù)試驗；-東盟（ASEAN）harmonization：2022年，東盟十國通過《生物類似藥指南》，采用WHO標(biāo)準(zhǔn)建立區(qū)域統(tǒng)一評價體系，允許“一次審批、多國上市”。國際組織與行業(yè)實踐：從“標(biāo)準(zhǔn)制定”到“全球落地”WHO、國際制藥企業(yè)協(xié)會（IFPMA）等組織在推動協(xié)調(diào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用：-WHOPQ項目：截至2023年，已有60個生物類似藥通過PQ認證，覆蓋胰島素、生長激素、疫苗等類別，這些產(chǎn)品被用于全球80個國家的公共衛(wèi)生項目，成為“全球標(biāo)準(zhǔn)”的實踐范例；-企業(yè)“一次研發(fā)、全球申報”策略：跨國藥企（如SamsungBioepis、Sandoz）在研發(fā)生物類似藥時，以ICH指南為基礎(chǔ)，同時滿足EMA/FDA/PMDA的要求，例如Adalimumab類似藥Idacio在2021年同時在歐盟、美國、日本上市，通過“數(shù)據(jù)包共享”降低注冊成本（較單獨申報降低30%）。06協(xié)調(diào)中的挑戰(zhàn)與未來趨勢：邁向“全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”的路徑協(xié)調(diào)中的挑戰(zhàn)與未來趨勢：邁向“全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”的路徑盡管協(xié)調(diào)取得進展，但科學(xué)認知的局限、監(jiān)管主權(quán)的顧慮及產(chǎn)業(yè)利益的博弈仍構(gòu)成主要挑戰(zhàn)，未來協(xié)調(diào)需在科學(xué)、政策、技術(shù)層面進一步突破。當(dāng)前協(xié)調(diào)的主要挑戰(zhàn)1.科學(xué)層面的“灰色地帶”：對于復(fù)雜生物藥（如雙特異性抗體、CAR-T），其高級結(jié)構(gòu)、作用機制的復(fù)雜性導(dǎo)致“相似性”評價仍存在科學(xué)不確定性，例如，雙抗的“構(gòu)象異質(zhì)性”如何與原研藥比對，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；012.監(jiān)管層面的“主權(quán)顧慮”：部分國家（如印度、巴西）擔(dān)心“全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”削弱本土監(jiān)管權(quán)力，堅持要求額外的本地數(shù)據(jù)（如印度DCGI要求生物類似藥提供印度人群的臨床數(shù)據(jù)）；02