肺吸入制劑概述主要內(nèi)容一、呼吸道結(jié)構(gòu)與肺吸入制劑二、肺吸入制劑的分類三、藥物肺部吸收機(jī)制及吸收影響因素呼吸道結(jié)構(gòu)與肺吸入制劑1.呼吸系統(tǒng)構(gòu)成·

鼻·

咽·

喉·

氣管·支

氣

管·肺鼻腔一口

腔氣管右主支氣管一一

、呼吸系統(tǒng)左主支氣管上葉(左肺)下葉(左肺)咽

喉2.呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)>傳導(dǎo)性氣道：口鼻、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末

細(xì)支氣管到達(dá)呼吸性氣道

前氣管有16級分叉。>呼吸性氣道：呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺囊泡。肺泡管呼吸性細(xì)支氣管終末細(xì)支氣管一呼吸性細(xì)支氣管單層扁平上皮

肺

泡

管

一肺泡一一肺泡囊一

、呼吸系統(tǒng)肺泡肺泡管肺

泡

囊一

、呼吸系統(tǒng)3.肺部的生理特征>呼吸性氣道的表面積大102m2,肺泡是人體進(jìn)行氣-血交換的場所，也是藥物在肺部吸收的主要部位。>肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管薄，0.5~1

μm,

且血流量豐富。藥物吸收迅速，不僅適用于小分子而且適用于大分子藥物。>肺部的生物代謝酶其活性低，無肝臟首關(guān)效應(yīng)。>起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒副作用小。4.呼吸系統(tǒng)疾病呼吸系統(tǒng)疾病(僅次于心血管疾病和腫瘤的第三大慢病死因)哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)是最為常見的慢病呼吸系統(tǒng)疾病吸入制劑是治療哮喘和COPD

的主要用藥，也是慢性支氣管炎和肺氣腫首選全身作用一

、肺吸入制劑1.肺吸入制劑含義吸入制劑是一種通過肺部給藥的特殊劑型。系指原料藥物溶解或分散于適宜介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑。二

、肺吸入制劑二

、肺吸入制劑愛

全

樂異丙托溴銨氣霧劑

20微克/撳10毫升/支，200撳二、肺吸入制劑2.呼吸系統(tǒng)藥物作用>鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、抗哮喘、抗感染(支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、化痰藥物、抗生素)、性阻塞性肺疾病

(COPD)、囊腫性纖維化疾病>糖尿病(胰島素)、帕金森(左旋多巴)、麻醉(異氟烷、地氟烷、七氟烷)一

、肺吸入制劑3.肺吸入制劑的發(fā)展概況阿斯利康

(AZ)、

葛蘭素史克(GSK)、勃林格殷格翰(BI)等公司合計(jì)占據(jù)了全球80%以上的市場份額。吸入制劑是化學(xué)仿制藥中的巔峰藥械合一的特點(diǎn)造就了研發(fā)的高壁壘肺吸入制劑的分類吸入制劑的分類>包括吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑、吸入液體

制劑和可轉(zhuǎn)變成蒸氣的制劑。>根據(jù)其能量來源：噴霧劑、霧化液、定量吸入氣霧劑、

干粉吸入劑、軟霧劑和揮散吸入劑。>根據(jù)制劑類型，處方中可能含有拋射劑、共溶劑、稀釋劑、抑菌劑、助溶劑和穩(wěn)定劑等，所用輔料應(yīng)不影響呼吸

道黏膜或纖毛的功能。1.氣霧劑的含義指原料藥物或原料藥物和附加劑與拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜、皮膚的制劑。氣霧劑的工作原理倍可適丙酸倍氯米松鼻氣霧劑一

、氣霧劑一

、氣霧劑2.氣霧劑分類(1)溶液型藥物溶解在拋射劑中形成溶液，在噴射時(shí)拋

射劑揮發(fā)，藥物以液體或固體形式釋放到作用部位的制劑。(2)混懸型藥物的固體微粉分散在拋射劑中形成混懸液，噴射時(shí)隨著拋射劑的揮發(fā)，藥物的固體微粒以煙霧狀噴出。(3)乳劑型藥物與拋射劑形成乳劑，0/W

型在噴射時(shí)隨

著內(nèi)相拋射劑的氣化而以泡沫形成噴出(又稱泡沫氣霧

劑

)

,W/0

型在噴射時(shí)隨外相拋射劑的氣化形成液流。一

、氣霧劑3.氣霧劑的特點(diǎn)>速效、定位>粒子小，劑量精確>避免胃腸副作用、首

過效應(yīng)>增加藥物穩(wěn)定性>方便>肺部干擾因素多>耐壓容器、閥門系統(tǒng)>內(nèi)壓大，易爆炸拋射劑，污染環(huán)境1.含義指原料藥物或與適宜輔料填充于特制的裝置中，使用時(shí)借助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其他方法將內(nèi)容物呈霧狀物釋放，用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜及皮膚等的制劑。噻托溴銨噴霧劑二

、噴霧劑手動泵密封條壓縮氣體汲取管內(nèi)含物二

、噴霧劑2.壓縮氣體的選擇>常用CO2、N?O、N?>氮?dú)獾娜芙舛刃?，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無異臭>二氧化碳溶解度較高，能改變藥劑的pH,

應(yīng)用受限制>壓縮氣體在使用前還應(yīng)經(jīng)過凈化處理二

、噴霧劑3.特點(diǎn)>局部治療為主、霧滴較大，制備方便，成本較低。>常見以鼻腔、體表噴霧給藥。>如抗組胺藥物(治療鼻腔充血、過敏等);抗菌藥等(治療燙傷或曬傷);含抗菌劑、除臭劑的噴

霧劑(治療口臭、喉炎)。1.含義指借助特制的干粉吸入裝置，將微粉化的藥物噴出，由患者主動吸入或噴至腔道粘膜或皮膚的制劑。天暗速樂噻托溴銨粉吸入劑希好三、粉霧劑三、粉霧劑>吸入型：微粉化藥物或與載體以膠囊、泡囊或多劑

量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置(drypowder

inhaler,DPI),

患者主動吸入霧化藥物至肺泡部的制劑。>非吸入型：采用特制的干粉給藥裝置，將霧化藥物

噴至腔道粘膜的制劑。>外用：采用特制的干粉給藥裝置，借助外力將霧化

藥物噴至皮膚或黏膜的制劑。三、粉霧劑3.特點(diǎn)>不含拋射劑，無環(huán)保問題和毒副作用>氣霧劑受閥門系統(tǒng)限制，劑量較小，

一般最大劑量

約為1mg;

粉霧劑劑量范圍廣，如色甘酸鈉吸入粉

霧劑(劑量20mg)>氣霧劑要求病人在用藥時(shí)吸氣必須與撳壓閥門動作

同步，大約有30%的患者不能正確使用氣霧劑，而

粉霧劑大多由病人自己吸氣而吸入，順應(yīng)性好，劑

量準(zhǔn)確四

、吸入液體制劑1.含義>指供霧化器用的液體制劑，即通過霧化器產(chǎn)生連續(xù)供吸入用氣溶膠的乳液、混懸液或溶液，吸入

液體制劑包括吸入溶液、吸入混懸液、吸入用濃溶液(需稀釋后使用的濃溶液)或吸入用粉末

(需溶解后使用的粉末)。四

、吸入液體制劑2.特點(diǎn)>其相比于口服制劑具有見效快、用量小、不良反應(yīng)少等

特點(diǎn)，且處方簡單，所用溶劑或分散介質(zhì)通常為注射用

水

。>相較于氣霧劑、粉霧劑的單次給藥劑量較小，吸入液體

給藥可以將含有藥物的懸浮液或溶液霧化成大劑量的小

液滴，且不受患者呼吸行為的影響。>適用范圍廣，兒童、老人都可以使用。>常見于平喘藥、抗生素、麻醉藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥、部分中

藥制劑五、可轉(zhuǎn)變成蒸汽的制劑>可轉(zhuǎn)變成蒸汽的制劑系指可轉(zhuǎn)變成蒸汽的溶液、固體或混懸液制劑，通常是將其加入熱水中，產(chǎn)生供吸

入用的蒸汽。>主要用于麻醉劑，如活寧、優(yōu)寧、悅坦。藥物肺部吸收機(jī)制及

吸收影響因素沉積在肺部

1~5μm呼出

<0.5μm藥物吸入

吞

咽沉積在口咽部5~10μm局部不良反應(yīng)肺部吸收全身

循

環(huán)肝臟首關(guān)消除局部作用胃腸吸收一

、藥物肺部吸收機(jī)制1.肺吸入制劑體內(nèi)過程金

身不良反應(yīng)一

、藥物肺部吸收的機(jī)制一

、藥物肺部吸收的機(jī)制2.肺部吸收機(jī)制>藥物在肺部的吸收跨越氣血屏障(air-blood

barrier)

進(jìn)入血液循環(huán)。到達(dá)肺部的粒子

→肺泡表面活性物質(zhì)

→襯液層

→上皮細(xì)胞→肺間質(zhì)以及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層→血液循環(huán)>上皮細(xì)胞是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要屏障。>藥物以被動擴(kuò)散或主動轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制穿越該屏障。肺部吸收機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)子介導(dǎo)的出胞過程

囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)子介導(dǎo)的人胞過程>親脂性藥物通過跨胞擴(kuò)散形式吸收>親水性藥物通過細(xì)胞旁路途徑擴(kuò)散>大分子藥物以囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的方式跨越上皮細(xì)胞層一

、藥物肺部吸收的機(jī)制細(xì)胞旁路擴(kuò)散跨胞擴(kuò)散2.肺部吸收機(jī)制>親脂性藥物能迅速吸收，而親水性藥物吸收較慢。>分子量100～1000Da的藥物其肺部吸收速率與其在生

理pH

條件下的水溶性相關(guān)。>被動擴(kuò)散性較差的藥物，溶質(zhì)載體家族的轉(zhuǎn)運(yùn)子能促進(jìn)其入胞過程，ATP結(jié)合盒家族的轉(zhuǎn)運(yùn)子對其出胞過程起

促進(jìn)作用，兩者共同決定著細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。一

、藥物肺部吸收的機(jī)制二

、影響藥物肺部吸收的因素二、影響藥物肺部吸收的因素1.呼吸系統(tǒng)的生理因素>呼吸道從上到下：分支個，直徑↓,對藥物微粒的

截留能力個；纖毛運(yùn)動↓,對微粒的排除能力↓。>藥物進(jìn)入呼吸系統(tǒng)的分布與呼吸量和呼吸頻率有關(guān)，通常粒子的沉積率與呼吸量成正比而與呼吸頻率成

反比；緩慢而長時(shí)間的吸氣肺泡沉積率高。二、影響藥物肺部吸收的因素1.呼吸系統(tǒng)的生理因素>呼吸道的生理結(jié)構(gòu)、氣流速度、屏氣時(shí)間。>覆蓋在呼吸道黏膜上的黏液層會影響藥物的溶解及擴(kuò)散過程。>呼吸道黏膜中的代謝酶可使藥物失活。>處于上呼吸道中的不溶性粒子會被纖毛清除作用所

清

除

。>位于肺泡的不溶性粒子則通過巨噬細(xì)胞被清除。2.微粒的大?、偬?gt;5

μm

→大多沉積在上呼吸道粘膜上，吸收少

而

慢

；②太細(xì)≤0.5um→可能再隨呼氣排出，肺部沉積率低；③大小適中(0.5~5μm)→藥物在肺部的沉積率高，

吸收好；慣性磁撞Da>2μm0.5μm<Du<2μm圖17-5

粒子大小(D.值)與沉積機(jī)制、部位的關(guān)系二、影響藥物肺部吸收的因素3.藥物理化性質(zhì)影響①分子量>肺毛細(xì)血管的膜孔4.0～5.8nm,

肺表皮細(xì)胞間隙

0.6～1.0nm,且能通過5250～20000DA的大孔甚少，

分子量大小是影響其肺部吸收的主要因素之一。>大分子的藥物很難通過，加入滲透促進(jìn)劑可有效增加藥物的肺部吸收。二、影響藥物肺部吸收的因素3.藥物理化性質(zhì)影響②脂溶性呼吸道上皮細(xì)胞為類脂膜，脂溶性藥物易通過而吸收。>水溶性藥物主要通過細(xì)胞旁路吸收，較脂溶性藥物慢，

但仍然比小腸、直腸和頰黏膜快。二、影響藥物肺部吸收的因素3.藥物理化性質(zhì)影響③溶解度與溶出速度>藥物在肺部被吸收前必須先溶出，藥物在肺黏液中的溶解度影響吸收；>熱力