利尿藥是作用于腎臟，直接抑制腎小管對(duì)水、鈉的重吸收，促進(jìn)電解質(zhì)和水的排泄，使尿量增多的藥物。臨床主要用于高血壓、心衰及各種心、肝、腎性水腫等疾病。

第一節(jié)利尿藥（diuretics）

排鉀利尿藥排鉀利尿藥第一節(jié)利尿藥（diuretics）

(一)腎小球?yàn)V過(guò)1.正常成人每日經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)原尿約180L；而腎小管的再吸收率為99%以上;排出終尿1-2L;2.由于存在球管平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制，作用于腎小球的利尿作用小。3.影響終尿量的主要因素為腎小管的再吸收，故目前藥物主要作用于腎小管。一、利尿藥作用的生理學(xué)和藥理學(xué)基礎(chǔ)

取決于腎血流量和有效濾過(guò)壓(二)腎小管再吸收1.近曲小管：(1)原尿中85%NaHCO340%NaCI、葡萄糖等60%的H2O：被動(dòng)重吸收(2)近曲小管重吸收重NaHCO3是由近曲小管頂質(zhì)膜（管腔面）的Na+-H+交換子所觸發(fā)的。一、利尿藥作用的生理學(xué)和藥理學(xué)基礎(chǔ)

通過(guò)特定轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被重吸收一、利尿藥作用的生理學(xué)和藥理學(xué)基礎(chǔ)

1.近曲小管：近端管腔Na+進(jìn)入細(xì)胞(1:1)H+從細(xì)胞內(nèi)排到管腔乙酰唑胺抑CA，有弱利尿作用一、利尿藥作用的生理學(xué)和藥理學(xué)基礎(chǔ)

(二)腎小管再吸收

近曲小管遠(yuǎn)端HCO3-和有機(jī)溶質(zhì)被小管液帶走，此時(shí)小管液中主要含有NaCI，Na+被持續(xù)重吸收，而H+不再分泌管腔PH，激活Cl-堿交換子，最終凈吸收NaCI。NaCI目前尚無(wú)利尿藥影響該過(guò)程2.髓袢降支細(xì)段→只吸收H2O（由于高滲、AQP1）;3.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部(對(duì)水不通透）：(1)再吸收濾過(guò)鈉量的30～35%。(2)對(duì)NaCI的重吸收依賴(lài)于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子。

一、利尿藥作用的生理學(xué)和藥理學(xué)基礎(chǔ)

是一種水依滲透壓的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Na+由基側(cè)質(zhì)膜的Na+-K+-ATP酶主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞間質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)蓄積的K+擴(kuò)散返回管腔，形成K+的再循環(huán)，造成管腔內(nèi)正電位，驅(qū)動(dòng)鎂和鈣離子的重吸收。此時(shí)鈉離子與尿素共同維持髓質(zhì)的高滲狀態(tài)。3.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部：一、利尿藥作用的生理學(xué)和藥理學(xué)基礎(chǔ)高效利尿藥作用部位

呋塞米等抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),抑制NaCl的重吸收，同時(shí)增加鈣、鎂離子的排出。

機(jī)制：一方面降低了腎的稀釋功能，另一方面因無(wú)法維持髓質(zhì)高滲而降低了腎的濃縮功能，排出大量低滲性尿液。4.遠(yuǎn)曲小管：

(1)再吸收濾過(guò)鈉量的10%;(2)對(duì)NaCI的重吸收依賴(lài)Na+-Cl-（噻嗪類(lèi)藥物可阻斷）共轉(zhuǎn)運(yùn)子;(3)腎臟對(duì)尿液的稀釋功能：髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管→相對(duì)不通透H2O（水不被吸收）。(4)Ca2+可通過(guò)Na+-Ca2+交換子而被重吸收,PTH(甲狀旁腺激素→升血鈣降血磷)可促進(jìn)對(duì)鈣的重吸收→尿鈣↓→血鈣↑

(二)腎小管再吸收NaCI的重吸收進(jìn)一步稀釋了小管液5.集合管:(1)重吸收原尿中2-5%的NaCI;(2)通過(guò)主細(xì)胞膜上分離的Na+、

K+通道轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和排出K+。進(jìn)入主細(xì)胞內(nèi)的Na+通過(guò)基側(cè)質(zhì)膜的Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血循環(huán)。可產(chǎn)生顯著的官腔負(fù)電位，此負(fù)電位驅(qū)動(dòng)Cl-通過(guò)旁細(xì)胞吸收入血。Na+的重吸收>K+的分泌。

(二)腎小管再吸收醛固酮可增強(qiáng)其活性影響尿濃縮的最關(guān)鍵因素為：血管升壓素它可以激活V2受體，使cAMP增加,促使AQP2水通道的囊泡向頂質(zhì)膜移動(dòng)并融合，水通過(guò)AQP2通道轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞，然后再通過(guò)基側(cè)質(zhì)膜上的AQP3和AQP4將水吸收入間液。集合管上皮細(xì)胞中水通過(guò)AQPs水通道蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(3)保鉀利尿藥:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶作用于集合管。氨苯蝶啶抑制Na+-H+交換、Na+-K+交換；螺內(nèi)酯為醛固酮拮抗藥→排Na+保K+；（一）袢利尿藥（高效利尿藥）1.常用藥物：呋塞米（furosemide），依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)，布美他尼（bumetanide），托拉塞米等。二、常用利尿藥又叫速尿，呋喃苯胺酸

(1)口服、靜脈均可：口服吸收迅速，30min起效，1h作用達(dá)高峰，維持6～8h；靜注5～10min起效，30min作用達(dá)高峰，維持2～3h。(2)經(jīng)腎排泄：大部分以原形經(jīng)腎小管分泌和腎小球?yàn)V過(guò)而排泄，小部分（1/3）經(jīng)膽汁排入腸道，t1/2≈1h。(3)吲哚美辛和丙磺舒與袢利尿藥相互競(jìng)爭(zhēng)近曲小管的有機(jī)酸分泌途徑，若同時(shí)使用，則影響后者的排泄和作用。2.藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)排泄快，不易引起蓄積（1）作用部位:髓袢升支粗段（髓質(zhì)部、皮質(zhì)部）；對(duì)NaCl的重吸收具有強(qiáng)大的抑制能

力，是目前最有效（強(qiáng)效、高效）的利尿藥（持續(xù)給予大劑量呋塞米，可使成人24h內(nèi)排尿50-60L）。（2）布美他尼是目前作用最強(qiáng)的利尿藥，比呋塞米強(qiáng)40-50倍。

3.藥理作用使腎小管對(duì)鈉的重吸收由99.4%下降為70-80%（一）袢利尿藥（3）可直接擴(kuò)張血管，增加全身靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。（4）增加腎血流量，改變腎皮質(zhì)內(nèi)血流分布

（3）和（4）與利尿作用無(wú)關(guān)。（5）可促進(jìn)腎臟前列腺素的合成。(1)特異性地抑制髓袢升支管腔膜側(cè)的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制NaCI的重吸收，降低腎臟對(duì)尿液的稀釋與濃縮功能（排出大量的等滲尿液)。（2）K+重吸收減少，降低了由于K+的再循環(huán)導(dǎo)致的管腔正電位，減小了鈣、鎂離子重吸收的驅(qū)動(dòng)力，使其排泄增加。4.利尿機(jī)制

導(dǎo)致低鎂血癥（3）輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+增加又促使Na+-K+交換增加，從而使K+的排泄進(jìn)一步增加。（4）大劑量也可抑制近曲小管的碳酸酐酶，使HCO3-排除增加。

Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+、

HCO3-排出增多4.利尿機(jī)制

呋塞米抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)→

NaCl的再吸收↓→同時(shí)K+的重吸收也↓→Ca2+、Mg2+的再吸收↓5.利尿藥利尿試驗(yàn):

藥物:

呋塞米

furosemide

操作:家兔耳緣iv;頸動(dòng)脈插管,記錄血壓;輸尿管插管,連于尿滴器,記錄尿滴數(shù);（1）嚴(yán)重水腫:心、肝、腎性各類(lèi)水腫，多用于其它利尿藥無(wú)效的各種頑固性水腫。（2）急性肺水腫和腦水腫(常用呋塞米)。

通過(guò)利尿和擴(kuò)張血管,減少血容量和細(xì)胞外液進(jìn)而減少回心血量，消除急性肺水腫；同時(shí)由于利尿，血液濃縮，血漿滲透壓增高，有利于消除腦水腫，對(duì)腦水腫合并心衰者效果良好。

5.袢利尿藥臨床應(yīng)用

（3）防治急慢性腎衰:增加尿量和鉀離子的排出，沖洗腎小管，減輕腎小管的萎縮和壞死，但不延緩腎衰進(jìn)程。（4）治療高鈣血癥:呋塞米抑制Ca2+的重吸收,降低血鈣。（5）加速某些毒物的排泄:藥物中毒時(shí)可強(qiáng)迫利尿（達(dá)5L以上）→加速毒物排泄。

大劑量呋噻米長(zhǎng)效巴比妥、水楊酸類(lèi)等經(jīng)腎排泄的藥物。6.不良反應(yīng)(1)水電解質(zhì)紊亂：可致“四低”：低血容量、低血鉀、低血鈉、低鉀性堿血癥(堿中毒),長(zhǎng)期使用可發(fā)生低血鎂；長(zhǎng)期使用應(yīng)補(bǔ)鉀。

（2）耳毒性：耳鳴、聽(tīng)力減退甚至?xí)簳r(shí)性耳聾，呈劑量依賴(lài)性。可能與引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)紊亂有關(guān);發(fā)生率：布美他尼

＜呋塞米＜依他尼酸（一）袢利尿藥鹽和水排泄增多，集合管分泌K+與H+增強(qiáng)強(qiáng)心苷對(duì)心臟毒性，對(duì)肝硬化患者可誘發(fā)肝性腦病6.不良反應(yīng)（3）高尿酸血癥:袢利尿藥可造成高尿酸血癥，誘發(fā)痛風(fēng);（4）胃腸道反應(yīng):除一般反應(yīng)外，也可致胃及十二指腸潰瘍。（5）其他反應(yīng)：血糖和血脂升高，增加LDH和甘油三酯，降低HDL;白細(xì)胞、血小板減少，過(guò)敏反應(yīng)等。

（一）袢利尿藥與細(xì)胞外液容積減少，尿酸經(jīng)近曲小管重吸收增加有關(guān)1.藥理作用及機(jī)制

（二）中效能利尿藥（二）中效能利尿藥

1.藥理作用及機(jī)制（二）中效能利尿藥1.藥理作用2.臨床應(yīng)用（1）水腫：治療各種原因（心性、肝性、腎性）所致的水腫，為輕、中度心源性水腫首選的利尿藥。（2）高血壓：防治高血壓，作為基礎(chǔ)降壓藥與其它藥物合用,減少不良反應(yīng)，提高療效。（3）尿崩癥:腎性尿崩癥和加壓素?zé)o效的中樞性尿崩癥。

(4)抑制高尿鈣引起的腎結(jié)石形成（二）中效能利尿藥

3.不良反應(yīng)（1）水電解質(zhì)紊亂：“五低”，低血容量、低血鎂、低血鉀、低血鈉、低氯血癥，代謝性堿血癥(堿中毒)。

預(yù)防：合用保鉀利尿藥；（2）高尿酸血癥：可誘發(fā)痛風(fēng);

（二）中效能利尿藥3.不良反應(yīng)（3）代謝性變化，與劑量有關(guān)：

高血糖:

可能是抑制了胰島素分泌,以及減少組織利用葡萄糖,糾正低血鉀后可部分翻轉(zhuǎn)高血糖反應(yīng);(糾正低血鉀后,對(duì)胰島素分泌的抑制作用↓);

高脂血癥:可使血清膽固醇和低密度脂蛋白↑;

（二）中效能利尿藥

3.不良反應(yīng)（4）過(guò)敏反應(yīng):為磺胺類(lèi)藥物,與磺胺有交叉過(guò)敏反應(yīng)。輕者：皮疹；重者：溶血性貧血、血小板減少和壞死性胰腺炎等。（二）中效能利尿藥

螺內(nèi)酯：直接拮抗醛固酮受體

氨苯蝶啶：K+－Na+交換抑制劑乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制劑

(三)

保鉀利尿藥保鉀利尿藥

1.作用機(jī)制:(1)為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地與腎小管遠(yuǎn)端和集合管細(xì)胞漿中的醛固酮受體結(jié)合，抑制Na+-K+交換，促進(jìn)Na+和水的排出，減少K+排泄（排Na+保K+）。

(2)該藥也能干擾細(xì)胞內(nèi)醛固酮活性代謝物的形成，影響醛固酮作用的發(fā)揮而排Na+保K+。

螺內(nèi)酯(spironolacton)又名安體舒通（Antisterone）2.作用特點(diǎn)：(1)利尿作用弱、慢、久；口服1d起效，2～4d達(dá)高峰，維持3～4d。(2)常與噻嗪類(lèi)或高效利尿劑合用，用于伴有醛固酮增多的頑固性的心、肝、腎性水腫。（3）充血性心力衰竭：利用其排鈉、利尿、抑制心肌纖維化等機(jī)制而改善患者狀況。

螺內(nèi)酯(spironolacton)增強(qiáng)利尿效果，減少鉀丟失。(三)

保鉀利尿藥螺內(nèi)酯(spironolacton)3.不良反應(yīng)：

（1）頭痛、困倦、精神紊亂。（2）久用可引起高血鉀（腎功能不全者禁用），

性激素樣副作用，男子女性化等。1.作用部位：遠(yuǎn)曲小管末端和集合管。2.作用機(jī)制:

（1）直接阻滯遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+通道抑制Na+-K+交換，同時(shí)由于減少Na+的吸收，使管腔的負(fù)電位降低，因此驅(qū)動(dòng)K+分泌的動(dòng)力減少，抑制K+分泌。（2）阿米洛利還可抑制Na+-H+和Na+-Ca2+交換（3）作用不受血中醛固酮的影響。

氨苯喋啶（triamteren）

阿米洛利

氨苯喋啶（triamteren）阿米洛利3.作用特點(diǎn)：（1)利尿作用弱、快、短；口服2～4h起效，6h達(dá)高峰，維持7～9h;(2)常與中效、高效利尿藥合用:治療肝硬化腹水及其它頑固性水腫。

(3)不良反應(yīng)：高血鉀;偶見(jiàn)消化道反應(yīng)；與吲哚美辛合用可致急性腎衰。

乙酰唑胺acetazolamide1.作用與機(jī)制（1）通過(guò)抑制近曲小管碳酸酐酶（CA）的活性而抑制HCO3-的重吸收（85%）；近曲小管Na+可結(jié)合HCO3-排出，集合管Na+重吸收增多，使K+分泌相對(duì)增多。（2）抑制腎臟以外的CA依賴(lài)性HCO3-的轉(zhuǎn)運(yùn)，但轉(zhuǎn)運(yùn)方向相反，近曲小管：抑制轉(zhuǎn)運(yùn)入血；睫狀體：由血液向外轉(zhuǎn)運(yùn)；脈絡(luò)叢，向腦脊液分泌。（3）尿中HCO3-、K+和水的排出增多。

（四）碳酸酐酶抑制藥脫水反應(yīng)碳酸酐酶（CA）抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)→抑制CA的活性減少H+生成→減弱Na+-H+交換→產(chǎn)生排Na+利尿作用.乙酰唑胺acetazolamide

2.應(yīng)用:

作用弱，很少作為利尿藥使用。(1)治療各型青光眼（抑制眼部CA活性→抑制睫狀體產(chǎn)生房水→降低眼內(nèi)壓），是應(yīng)用最廣的適應(yīng)癥。(2)急性高山?。ㄒ种颇X部CA活性→抑制腦脈絡(luò)叢產(chǎn)生腦脊液→減輕腦水腫）（四）碳酸酐酶抑制藥頭暈頭痛、失眠、腦水腫（四）碳酸酐酶抑制藥乙酰唑胺acetazolamide（3）堿化尿液?？纱龠M(jìn)尿酸、胱氨酸和弱酸性物質(zhì)的排泄。（4）糾正代謝性堿中毒?？捎糜谑褂美騽┻^(guò)多而造成的代謝性堿中毒以及呼吸性酸中毒繼發(fā)的代謝性堿中毒。（5）其它：癲癇輔助治療；伴低血鉀的周期性癱瘓；治療嚴(yán)重高磷酸血癥。鉀離子和血容量減少或是因?yàn)轶w內(nèi)鹽皮質(zhì)激素水平過(guò)高引起。乙酰唑胺acetazolamide

3.不良反應(yīng)（1）可能有骨髓抑制、皮膚毒性和磺胺樣腎損害等過(guò)敏反應(yīng)。（2）代謝性酸中毒：長(zhǎng)期用藥后，由于體內(nèi)的HCO3-減少可導(dǎo)致高氯性酸中毒，持續(xù)使用后有效利尿作用只能維持2-3日。（3）尿結(jié)石其減少HCO3-的作用會(huì)導(dǎo)致磷酸鹽尿和高鈣尿癥。（4）失鉀。各類(lèi)利尿藥物作用的比較第二節(jié)脫水藥

（Osmoticdiuretics）

是一類(lèi)能夠提高血漿滲透壓，產(chǎn)生組織脫水，通過(guò)腎臟排出大量水分和部分電解質(zhì)的藥。脫水藥特點(diǎn):(1)iv不易透過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入組織;(2)易經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò);不易被腎小管再吸收;(3)在體內(nèi)不易被代謝。(4)對(duì)機(jī)體無(wú)毒性、無(wú)過(guò)敏性。

第二節(jié)脫水藥

（Osmoticdiuretics）

常用脫水藥：

20%甘露醇(Mannilol)25%山梨醇