質量研究的管理2質量標準建立方法學建立和驗證參考品和標準品的管理物料/設備/文件等相關因素風險評估管理1234異常情況及問題管理531、質量標準建立4質量研究質量標準建立檢定方法建立和驗證穩(wěn)定性試驗參考品的建立質量標準和檢驗方法的建立、結構研究、雜質研究、動物安全性和免疫原性研究、原輔料適用性研究、菌毒種/細胞質量研究、穩(wěn)定性研究、相容性研究和其他。5質量標準的概述藥品質量標準的地位：是國家對藥品質量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。藥品質量標準的生命周期：貫穿于整個藥品生命全周期，不管是處于研發(fā)階段、還是申報審評、上市生產(chǎn)、流通市場監(jiān)督都離不開質量標準，質量標準穿插于整個質量、生產(chǎn)、安全體系中。6質量標準的分類根據(jù)質量標準用途分類內(nèi)控標準：企業(yè)內(nèi)部研究和放行的一個標準，一般比較全面和嚴格，一般內(nèi)控標準為放行標準，有時候內(nèi)控標準也不一定是放行標準，達不到內(nèi)控標準不一定不放行。放行標準：用于研發(fā)過程臨床等關鍵批產(chǎn)品放行制定的標準，為了保證放行后質量符合貨架期標準增加安全保險系數(shù)。貨架期標準：確保藥品在有效期內(nèi)安全有效，等同于批準的注冊標準，一般低于放行標準。注冊標準：經(jīng)過CDE綜合審評、NMPA批準的標準，企業(yè)必須執(zhí)行的標準，藥品注冊標準不得低于中國藥典的標準規(guī)定。嚴格程度：內(nèi)控標準≥放行標準≥貨架期標準=注冊標準＞藥典標準7質量標準建立的依據(jù)質量標準建立的依據(jù)2.研制產(chǎn)品的特性，如鑒別、活性、純度、理化特性3.穩(wěn)定性的影響，如有效期4.制備工藝對產(chǎn)品的影響，如微生物、雜質等1.產(chǎn)品目標概況的需求，如劑型、規(guī)格8質量標準的建立質量標準設計文獻查詢質量標準草案申報質量標準各國藥典、指南質量標準對比研究同品種產(chǎn)品質量標準對比研究經(jīng)過試生產(chǎn)批、穩(wěn)定性研究批、驗證批質量數(shù)據(jù)分析注冊質量標準經(jīng)過臨床、工藝驗證、CDE綜合審評通過獲批9質量標準的建立舉例：輪狀病毒疫苗質量標準草案建立項目貨架期標準蘭州所武漢所默沙東病毒滴度每個血清型不低于5.00lgUI/ml每個血清型不低于4.50

lgCCID50/ml每個血清型不低于5.00lgFFU/mLG1不低于2.2*106UI/ml;

G2不低于2.8*106UI/ml;

G3不低于2.2*106UI/ml;

G4不低于2.0*106UI/ml;

G9不低于2.3*106UI/ml現(xiàn)行版中國藥典、歐洲藥典和WHOTRS941均未對輪狀病毒疫苗成品病毒滴度作出限度要求。同品種產(chǎn)品質量標準對比研究，包含檢測方法的比較研究，如CCID50、QPA、FFA3種病毒滴度檢測方法的對比研究，選擇最優(yōu)方法，另購買其他單位產(chǎn)品，進行質量標準相關檢測，進行對比分析，從而參考制定質量標準。10質量標準的建立注冊申報質量標準建立：應基于產(chǎn)品在研發(fā)和關鍵批生產(chǎn)時檢測數(shù)據(jù)的積累。至少是大于6批數(shù)據(jù)（包含申報批的連續(xù)3批）的匯總分析；其范圍一般設置為平均值±3SD；穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)至少是加速6個月，長期9個月的數(shù)據(jù)分析；112、方法學建立和驗證12程方法的建立產(chǎn)品

質量標準安全性無菌內(nèi)毒素異常毒性雜質宿主蛋白、DNA殘留降解產(chǎn)物有效性純度滴度、含量、效價鑒別/特性熱穩(wěn)定性鑒別質量可控性理化性質pH裝量性狀外觀劑型中間產(chǎn)品、原液、半成品、成品質量標準各項檢測項目的檢測方法是什么？13方法開發(fā)步驟方法選擇方法驗證方法開發(fā)第一步第二步第三步需要開發(fā)的方法，選擇時要根據(jù)藥典、指南、文獻提供的方法對比分析，還需要根據(jù)同類產(chǎn)品質量標準、檢測方法及同類產(chǎn)品本身進行比較，綜合評估選擇最佳方法。根據(jù)先驗知識

設計方法原理、方法操作工藝，評估關鍵工藝參數(shù)，制定控

制策略。按照ICH、藥典等關于方法驗證指南進行方法驗證。14老師2023.基于全生命周期觀的方法設計目標產(chǎn)品質量標準風險管理（全生命周期）方法設計方法開發(fā)工藝驗證：全生命周期方法確認和驗證方法再現(xiàn)性驗證方法持續(xù)確認整體性思考藥品研發(fā)技術轉移商業(yè)生產(chǎn)基于全生命周期觀的方法設計，方法設計時，會考慮到臨床有效性參考同類產(chǎn)品的質量標準，故會考慮其檢測方法及同類產(chǎn)品本身進行比較，綜合評估選擇，有利于質量標準制定和臨床方案的制定。也會考慮未來評審時的風險，方法是否過時？而不被淘汰？15.2方法開發(fā)方法開發(fā)：是為建立或變更檢測方法而進行的研究活動；是以結構化、系統(tǒng)化的設計與基于風險評估為核心的研究過程。檢測方法樣品處理操作參數(shù)計算方法限度制定系統(tǒng)適用性試驗關鍵參數(shù)關鍵影響因素風險評估制定控制策略穩(wěn)健可靠的方法16方法的驗證樣品名稱檢測項目質量標準檢測方法成品鑒別試驗病毒滴度熱穩(wěn)定性試驗外觀2020版《中國藥典》三部通則0904

可見異物檢查法裝量2020版《中國藥典》三部0942最低裝量檢查法無菌檢查2020版《中國藥典》三部1101無菌檢查法pH值2020版《中國藥典》三部0631

pH值測定法宿主細胞DNA殘留量2020版《中國藥典》三部3407外源DNA

殘留量測定法自己開發(fā)方法方法驗證替代藥典方法只有當一替代分析方法相當于或優(yōu)于法定分析方法時，才可以替代，還應當提供其理由，并標明其用途（如，放行，穩(wěn)定性實驗）。藥典方法 方法確認1、USP,

EP

和

BP上的測試方法是法規(guī)的方法,

只需進行核實,

不需驗證。2、經(jīng)過修改的藥典方法,

視修改的條件,

必須進行部分或全面的方法驗證。17方法驗證分析方法驗證的目的是判斷采用的分析方法是否科學、合理，是否能有效控制產(chǎn)品的內(nèi)在質量。分析方法驗證在分析方法建立過程中具有重要的作用，并成為質量研究和質量控制的組成部分。8方法驗證舉例：病毒滴度檢測方法—FFA檢測方法驗證1.驗證參數(shù)的選擇驗證參數(shù)選擇與否[

]

or

[×]驗證參數(shù)選擇與否[

]

or

[×]準確度

線性

精密度-重復性

范圍

精密度-中間精密度

專屬性

精密度-重現(xiàn)性×耐用性

檢測限×定量限×19方法驗證精密度-重復性驗證：目的：確定在同一個試驗內(nèi)同一個供試品測定的精密度。方案：取每個血清型病毒原液；每一份樣品各做6組重復檢測孔；計算每一個樣品測定結果的均值（Mean）和標準偏差（SD）、相對標準偏差（RSD）、90%置信區(qū)間；可接受標準

：每種供試樣品檢測結果相對標準偏差小于等于5%。20方法驗證精密度-中間精密度驗證

：目的：確定在不同試驗間對測量范圍內(nèi)同一個供試品在不同濃度時測定的精密性。方案：

取經(jīng)重復性分析的同批次每個血清型病毒原液，

在

3

個試驗中重復測定

3

次，每次重復測定2份；計算每一試驗中每一份樣品測定結果的均值（Mean）和標準差（SD），計算試驗間每一樣品的相對標準差RSD；由另一操作人檢測相同的樣品，對檢測結果做方差分析，比較不同操作人的檢測結果是否有顯著差異，本實驗在同一實驗室進行?？山邮軜藴剩?）同一操作人在不同檢測日期檢測同一份樣品的相對標準差小于等于5%；2）不同檢測人員的檢測結果無顯著差異。213、參考品和標準品的管理22標準品、參考品、對照品定義生物標準品：是用于定量測定某一制品效價或毒性的標準物質，其生物學活性以國際單位（IU）或以單位（U）表示。生物參考品：系指用于微生物（或其產(chǎn)物）的定性鑒定或疾病診斷的生物試劑、生物材料或特異性抗血清；或指用于定量檢測某些制品的生物效價的參考物質，如用于麻疹活疫苗滴度或類毒素絮狀單位測定的參考品，其效價以特定活性單位表示，不以國際單位（IU）表示。對照品：系指用于生物制品理化等方面測定的特定物質。除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物）行計算后使用。23023.程老師2標準品、參考品分類分類說明注冊要求一級標準品參考品指國家和國際標準品和參考品提供合法來源證明（發(fā)票、訂購合同或贈與證明等），并且應與申報資料具有一致性（來源、批號、規(guī)格）。二級標準品參考品指企業(yè)自制的標準品和參考品，即企業(yè)自行制造或通過稀釋國家和國際標準品參考品制造的，并用國家和國際標準品參考品來標定后使用的標準品參考品。提供建立的參考品或對照品（包括用于核酸含量、純度和生物活性，包括全序列測定）來源、制備、檢定結果、標定過程及穩(wěn)定性研究（定期復檢）等方面的初步研究資料三級標準品參考品指尚無國家和國際標準品參考品，市場上購買的或企業(yè)自己生產(chǎn)的產(chǎn)品用于進行生物特性或活性比較的參考物質。提供建立的參考品或對照品（包括用于核酸含量、純度和生物活性，包括全序列測定）來源、制備、檢定結果、標定過程及穩(wěn)定性研究（定期復檢）等方面的初步研究資料24標準品、參考品、對照品定義《中國藥典》三部規(guī)定：生物標準品及生物參考品：系指用于生物制品效價或含量測定或鑒別、檢查其特性的標準物質，其制備與標定應符合“生物制品國家標準物質制備和標定”要求，企業(yè)工作標準品或參考品必須經(jīng)國家標準品或參考品標化后方能使用。三級標準品參考品標定（無國家或國際標準品參考品）：同一批號分別稱取5份樣品，每份樣品進樣三次檢測，結果的RSD應不大于1.0%；3名及以上人員，各不少于15組檢定結果經(jīng)統(tǒng)計分析，同一人員檢測結果的RSD應不大于0.5%；不同人員檢測結果平均值的相對偏差應不大于0.3%；平均后作為標定結果每半年復標一次25穩(wěn)定性試驗：考察中間產(chǎn)品、原液、成品在溫度、濕度、光線、倒置、轉運等影響下，其質量隨時間變化的規(guī)律；對藥品特性的認知，以實現(xiàn)藥品全生命周期的過程控制（動態(tài)性）；具有對質量標準制定的指導意義，是質量標準中限度確定的依據(jù)；對生產(chǎn)、包裝、儲存及使用具有指導意義；由此建立中間產(chǎn)品、原液、成品等的有效期，包括中間產(chǎn)品、原液累積最長效期和成品的貨架效期。穩(wěn)定性試驗的目的和意義26影響穩(wěn)定性的因素影響穩(wěn)定性因素藥品自身的原因結構問題熱力學問題外部原因感染27穩(wěn)定性試驗研究設計影響因素試驗長期穩(wěn)定性試驗加速試驗第一步第二步第三步考察各種極端因素（如

高溫、光照、反復凍融、震動、氧化、酸堿等相

關條件）對產(chǎn)品的影響；探討藥物固有穩(wěn)定性，了解影響因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物；為生產(chǎn)、包裝、儲存提供科學依據(jù)。通過提高溫濕度探討藥物穩(wěn)定性；為制劑設計、包裝、運輸、

儲存提供依據(jù)。在設定的儲存條件范圍內(nèi)進行；為制定有效

期提供依據(jù)。28穩(wěn)定性試驗-影響因素試驗疫苗可能的影響因素濕度包裝容器與密閉性反復凍融運輸條件光照、振動和氧化溫度包裝容器與密閉系統(tǒng)具有良好的密閉性能，濕度可以不考慮；半滲透性容器包裝則要考慮濕度相容性試驗需要冷凍保存的中間產(chǎn)品、原液需要考慮該影響因素模擬運輸時最差條件（運輸路線、交通工具、運輸距離、運輸時間、裝載模式、外界環(huán)境

及運輸可能遇到的最差條件）根據(jù)產(chǎn)品特點考慮設計根據(jù)長期儲存溫度和可能暴露的溫度設計試驗溫度影響因素試驗通常1批試驗樣品即可。29穩(wěn)定性試驗-加速和長期試驗臨床前研究階段，臨床申報3批，常用來進行加速和長期穩(wěn)定性試驗，以便給臨床試驗樣品提供有效期數(shù)據(jù)。加速試驗長期試驗放置條件和時間溫度25±2℃，放置6個月溫度5±3℃，放置24個月取樣時間點0、1、2、3、4、6個月0、3、6、9、12、18、24、36個月取樣時間點檢測窗少于1個星期不超過±2天在1個星期和1個月之間不超過±3天在1個月和3個月之間不超過±7天在3個月和12個月之間不超過±15天超過12個月不超過±30天30穩(wěn)定性試驗-時間點的設計原則如果產(chǎn)品的預定有效期在1年或1年以內(nèi)，穩(wěn)定性試驗原則上應在前3個月每月試驗1次，以后每3個月試驗1次。如果產(chǎn)品的預定有效期在1年以上，穩(wěn)定性試驗原則上應在第1年每3個月試驗1次，第2年每6個月試驗1次，以后每年試驗1次。在某些特殊的情況下，可靈活地調整試驗時間，例如基于初步的穩(wěn)定性試驗結果，可有針對性地對產(chǎn)品變化劇烈的時間段進行更密集的檢測。原則上，長期穩(wěn)定性試驗應在規(guī)定的存放時限內(nèi)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止。產(chǎn)品有效期的制定應參考長期穩(wěn)定性試驗結果。加速和影響因素試驗應盡可能觀察到產(chǎn)品不合格。31穩(wěn)定性試驗-質量標準考慮項目可以比放行的項目少，但建議在穩(wěn)定性方案中說明合理理由；項目可以比放行的項目多；有些項目考慮留樣量問題以及沒有趨勢分析的項目，可以間隔進行，如微生物限度、內(nèi)毒素等。標準可以與放行標準不同，有的項目可低于放行標準，但不得低于貨架期標準，放行質量標準和貨架期質量標準需根據(jù)穩(wěn)定性考察結果來制定。32穩(wěn)定性試驗-質量標準考慮在穩(wěn)定性測定過程中，如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應采用變更前后的兩種方法對相同的試驗樣品進行測定，以確認該方法的變更是否會對穩(wěn)定性試驗結果產(chǎn)生影響。如果方法變更前后的測定結果一致，則可采用變更后的方法進行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗；如果方法變更前后測定結果差異較大，則應考慮采用兩種方法平行測定后續(xù)的時間點，并通過對二組試驗數(shù)據(jù)的比較分析得出相應的結論；或是重復進行穩(wěn)定性試驗，獲得包括前段時間點的完整的試驗數(shù)據(jù)。33穩(wěn)定性試驗-數(shù)據(jù)評估若穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)表明產(chǎn)品質量變化非常小，從數(shù)據(jù)上可以明顯看出有效期制定的合理性，則不必進行正式的統(tǒng)計分析，只要提供簡略的理由即可。穩(wěn)定性試驗過程中，若試驗結果隨著試驗時間發(fā)生變化，則應進行合理的統(tǒng)計分析。同一批產(chǎn)品在不同時間點采集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應進行趨勢分析。不同批次的相同項目穩(wěn)定性研究結果，建議釆用統(tǒng)計學的方法對批間的一致性進行判斷，應具有較好的一致性。數(shù)據(jù)評估的工具可采用：EXCEL（散點圖/趨勢線；數(shù)據(jù)分析/回歸；數(shù)據(jù)分析/方差分析）MINITAB

17

（回歸/穩(wěn)定性研究；回歸/回歸/擬合回歸模型；協(xié)助/能力分析）。344、物料/設備/文件等相關因素風險評估管理35物料風險評估管理舉例：偏差：陽性對照品近一段時間結果顯著低于之前的檢測結果，參考品、陽性對照品均在有效期內(nèi)，方法檢測出現(xiàn)偏離的情況。調差分析：通過偏差調查，將所有的參數(shù)、物料對比發(fā)現(xiàn)，有一個關鍵物料換了廠家，沒有做對比橋接試驗，通過試驗最后證實不同廠家的這個物料確實對這個結果有影響。反思總結：通過這個事，我們發(fā)現(xiàn)對一個研究方法而言，有些關鍵的物料影響是很大的，在研發(fā)期間，需要評估確定物料清單，不能隨意變更，一旦變更廠家等信息需要進行變更評估，需要進行相應的對比橋接試驗和再驗證。36物料風險評估管理質量研究用物料標準品參考品試劑、耗材培養(yǎng)基對照品風險點是否影響研發(fā)數(shù)據(jù)可靠性？是否影響研發(fā)數(shù)據(jù)完整性？是否影響研發(fā)數(shù)據(jù)真實性？是否影響研發(fā)數(shù)據(jù)可追溯性？確定物料清單，不能隨意變更；增加關鍵物料備份；物料分級分類管理；物料領用臺賬管理；了解物料理化性質，說明書；

了解物料質量標準和檢測方法；了解物料的穩(wěn)定性和安全性；研發(fā)期間，質量研究相關的物料的管理，基于QbD和全生命周期觀，進行風險評估管理；不是很復雜的，我們一般采取清單式的風險評估。全生命周期觀QbD 清單式風險評估37物料風險評估管理序號關鍵性物料評定原則1對檢測結果產(chǎn)生影響，影響數(shù)據(jù)可靠性的試劑2對檢測結果產(chǎn)生影響，影響數(shù)據(jù)可靠性的耗材3標準品、參考品、對照品4根據(jù)研發(fā)項目自己的特點，評估出其他的關鍵性試劑及耗材質量研究和檢測用的關鍵性物料納入項目的《關鍵性物料、試劑及耗材清單》，進行簽批?！蛾P鍵性物料、試劑及耗材清單》在關鍵批生產(chǎn)前審核確認或更新，如有重大工藝變化需啟動即時更新。關鍵性物料需要QA審核進行合格供應商管理，需要QA納入放行管理。38物料風險評估管理物料清單物料清單；物料分級評估；定期物料盤點物料數(shù)量跟蹤；物料年計劃、月計劃根據(jù)項目計劃制定物料年計劃；根據(jù)年計劃結合實際調整月計劃；關鍵物料采購進度協(xié)調；物料出入庫管理領取物料時受控；臺賬登記物料儲存和使用管理分類分區(qū)存放；防潮、防蟲害等儲存；物料銷毀處理過期物料；報廢物料；按銷毀流程處理除了上述需要考慮的風險，我們也還要考慮：1.物料管理是否影響項目進度的風險？2.

物料是否存放不當對數(shù)據(jù)可靠性有影響？3.物料是否不能追溯對數(shù)據(jù)真實性、數(shù)據(jù)完整性有影響？39設備儀器風險評估管理序號是否關鍵的評估原則1是否產(chǎn)生數(shù)據(jù)，用于判定產(chǎn)品放行？2是否影響關鍵結果檢測方法的重