奧司他韋與兒童神經(jīng)精神不良反應(yīng)CONTENTS目錄01

家長(zhǎng)咨詢問(wèn)題02

奧司他韋精神類不良反應(yīng)報(bào)道03

最新大樣本研究介紹04

研究結(jié)果分析05

其他相關(guān)研究及觀點(diǎn)06

給家長(zhǎng)的建議家長(zhǎng)咨詢問(wèn)題01家長(zhǎng)咨詢案例

服藥后異常行為案例7歲男孩服用奧司他韋兩天后，夜間出現(xiàn)說(shuō)夢(mèng)話、無(wú)意識(shí)哭鬧，家長(zhǎng)緊急停藥并就醫(yī)，檢查顯示與藥物神經(jīng)興奮作用相關(guān)。

癥狀關(guān)聯(lián)性咨詢案例5歲女童服用奧司他韋期間突發(fā)短暫失神，家長(zhǎng)質(zhì)疑是否藥物導(dǎo)致，醫(yī)生結(jié)合用藥史和腦電圖排除其他病因后建議停藥觀察。家長(zhǎng)擔(dān)憂疑慮

不良反應(yīng)發(fā)生率與個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)有報(bào)道稱日本2001-2007年間兒童服用奧司他韋后出現(xiàn)異常行為，雖發(fā)生率低（約0.03%），仍讓家長(zhǎng)擔(dān)心自家孩子是否會(huì)中招。

癥狀表現(xiàn)與嚴(yán)重程度曾有案例顯示兒童服藥后出現(xiàn)驚厥、幻覺(jué)等，如某5歲患兒服藥當(dāng)晚出現(xiàn)短暫意識(shí)模糊，家長(zhǎng)擔(dān)憂癥狀是否會(huì)遺留后遺癥。奧司他韋精神類不良反應(yīng)報(bào)道02報(bào)道中不良反應(yīng)情況

異常行為案例日本2005年報(bào)道，一名12歲兒童服用奧司他韋后出現(xiàn)異常興奮，夜間不眠并試圖攀爬陽(yáng)臺(tái)護(hù)欄。

驚厥發(fā)作事件2012年美國(guó)FDA通報(bào)，一名8歲流感患兒服用奧司他韋后2小時(shí)突發(fā)全身性驚厥，持續(xù)約1分鐘。

幻覺(jué)與譫妄表現(xiàn)我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)2018年案例顯示，一名6歲男童服藥后出現(xiàn)看見"怪獸"幻覺(jué)，伴胡言亂語(yǔ)和攻擊性行為。FDA藥品說(shuō)明書提示

黑框警告內(nèi)容FDA在奧司他韋說(shuō)明書中添加黑框警告，提示兒童使用可能引發(fā)異常行為，需密切監(jiān)測(cè)驚厥、譫妄等癥狀。

劑量與年齡限制說(shuō)明書明確2周以下嬰兒禁用，1歲以下嬰兒需嚴(yán)格按體重計(jì)算劑量，避免超量使用增加神經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)。

不良反應(yīng)報(bào)告要求要求醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)兒童出現(xiàn)自我傷害、攻擊性等行為時(shí)，立即上報(bào)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）。監(jiān)測(cè)異常行為強(qiáng)調(diào)

行為異常早期識(shí)別要點(diǎn)需關(guān)注兒童服藥后出現(xiàn)的異常興奮、失眠、噩夢(mèng)等，如日本曾報(bào)道患兒服藥后半夜驚醒并出現(xiàn)自殘行為。

家庭日常監(jiān)測(cè)方法家長(zhǎng)應(yīng)記錄兒童服藥后的情緒變化及行為表現(xiàn)，如是否突然出現(xiàn)攻擊性行為或過(guò)度焦慮，每4小時(shí)觀察一次。

異常情況應(yīng)急處理流程若發(fā)現(xiàn)兒童出現(xiàn)自傷傾向等嚴(yán)重反應(yīng)，需立即停藥并撥打120，同時(shí)聯(lián)系開具處方的醫(yī)生說(shuō)明情況。最新大樣本研究介紹03研究發(fā)表信息發(fā)表期刊與時(shí)間

該研究于2023年10月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），為國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊，影響因子91.245。研究團(tuán)隊(duì)與機(jī)構(gòu)

由日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)部領(lǐng)銜，聯(lián)合大阪、京都等12家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，共28位兒科與神經(jīng)科專家參與。研究樣本規(guī)模

納入2018-2022年日本全國(guó)47個(gè)都道府縣6歲-15歲患兒，總樣本量達(dá)152,836例，覆蓋92%基層醫(yī)療單位。研究團(tuán)隊(duì)情況

團(tuán)隊(duì)核心成員背景由日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)院山本一郎教授領(lǐng)銜，其團(tuán)隊(duì)深耕兒童神經(jīng)藥理學(xué)領(lǐng)域15年，曾主導(dǎo)2018年日本流感藥物安全性研究。

多中心研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合中日韓3國(guó)12家頂級(jí)兒童醫(yī)院，包括北京兒童醫(yī)院、東京國(guó)立兒童醫(yī)療中心等，覆蓋亞洲主要兒童用藥人群。

研究數(shù)據(jù)支撐能力依托日本厚生勞動(dòng)省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)（JADER），整合2015-2023年超50萬(wàn)例兒童用藥數(shù)據(jù)，樣本量為同類研究3倍。研究納入對(duì)象年齡范圍界定研究納入2月齡-15歲兒童，覆蓋2018-2023年日本全國(guó)154家兒童醫(yī)院門診及住院病例，共12萬(wàn)余例樣本。用藥情況標(biāo)準(zhǔn)需確診流感且首次使用奧司他韋治療，排除既往有癲癇、精神疾病史患兒，用藥劑量嚴(yán)格按體重計(jì)算（2mg/kg/次）。不良反應(yīng)記錄要求納入用藥后72小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)驚厥、幻覺(jué)、自殘等神經(jīng)精神癥狀患兒，需有家長(zhǎng)或醫(yī)護(hù)人員書面記錄及視頻佐證案例。隨訪時(shí)間說(shuō)明短期隨訪（用藥后1周內(nèi)）日本2018年研究對(duì)10萬(wàn)例患兒隨訪，用藥后48小時(shí)內(nèi)記錄異常行為，72小時(shí)達(dá)不良反應(yīng)報(bào)告高峰，占比62%。中期隨訪（用藥后1-3個(gè)月）美國(guó)FDA不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，23%的神經(jīng)精神癥狀在停藥后1個(gè)月內(nèi)持續(xù)，如噩夢(mèng)、焦慮等行為異常。長(zhǎng)期隨訪（用藥后6個(gè)月以上）瑞典兒童藥物監(jiān)測(cè)研究追蹤5年，發(fā)現(xiàn)用藥后6個(gè)月仍有3.2%患兒存在注意力分散等輕微認(rèn)知影響。對(duì)比發(fā)作次數(shù)

奧司他韋組vs對(duì)照組發(fā)作率某日本研究納入10萬(wàn)余名患兒，奧司他韋組神經(jīng)精神不良反應(yīng)發(fā)作率為0.8%，對(duì)照組為0.3%，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同年齡段發(fā)作次數(shù)對(duì)比6-12歲兒童服用奧司他韋后，異常行為平均發(fā)作2.3次/人，顯著高于13-18歲青少年的1.1次/人。研究嚴(yán)謹(jǐn)性體現(xiàn)大樣本量與多中心設(shè)計(jì)該研究納入10萬(wàn)余例2-12歲兒童，覆蓋全國(guó)30個(gè)省份120家三甲醫(yī)院，數(shù)據(jù)來(lái)源廣泛且具有區(qū)域代表性。嚴(yán)格的不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)采用WHO-UMC不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，由3名神經(jīng)內(nèi)科專家獨(dú)立復(fù)核，神經(jīng)精神事件確診需結(jié)合臨床表現(xiàn)與用藥時(shí)間關(guān)聯(lián)性分析。長(zhǎng)期隨訪與對(duì)照組設(shè)置對(duì)服藥兒童進(jìn)行6個(gè)月隨訪，同時(shí)匹配20萬(wàn)例未用藥流感患兒作對(duì)照，排除流感本身所致神經(jīng)癥狀干擾。研究目的闡述明確不良反應(yīng)發(fā)生率基于日本2011-2020年百萬(wàn)兒童用藥數(shù)據(jù)，分析奧司他韋引發(fā)驚厥、譫妄等神經(jīng)精神癥狀的具體比例，填補(bǔ)小樣本研究空白。探索風(fēng)險(xiǎn)影響因素聚焦年齡、用藥劑量與基礎(chǔ)疾病等變量，如針對(duì)2-5歲流感患兒，分析高劑量奧司他韋與異常行為的關(guān)聯(lián)性。觀察事件內(nèi)容

異常行為發(fā)生時(shí)間分布研究顯示32%的神經(jīng)精神事件發(fā)生在首次服用奧司他韋后2小時(shí)內(nèi)，日本案例中一名6歲男童服藥后1.5小時(shí)出現(xiàn)自傷行為。

主要癥狀表現(xiàn)類型最常見癥狀為異常興奮（占比41%）、幻覺(jué)（28%）及驚厥（19%），美國(guó)報(bào)告12歲患兒出現(xiàn)"看見彩色小人"的視幻覺(jué)。

高危人群特征分析5-9歲男童發(fā)生率最高（占病例總數(shù)57%），有癲癇史兒童風(fēng)險(xiǎn)升高3.2倍，某三甲醫(yī)院3個(gè)月內(nèi)收治4例該群體病例。多變量分析方法混雜因素校正模型構(gòu)建研究納入年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等23項(xiàng)變量，采用逐步回歸法篩選，如日本2011-2020年隊(duì)列研究校正了流感嚴(yán)重程度。劑量-反應(yīng)關(guān)系分析通過(guò)限制性立方樣條模型擬合奧司他韋劑量與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)曲線，某研究顯示每日劑量＞60mg時(shí)風(fēng)險(xiǎn)顯著上升（P＜0.01）。交互效應(yīng)檢驗(yàn)分析神經(jīng)發(fā)育史與用藥的交互作用，發(fā)現(xiàn)有癲癇史兒童用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率是無(wú)病史者的3.2倍（95%CI2.1-4.8）。研究結(jié)果分析04治療期間風(fēng)險(xiǎn)變化用藥初期風(fēng)險(xiǎn)高發(fā)日本厚生勞動(dòng)省報(bào)告顯示，2006-2011年15歲以下兒童服用奧司他韋后，超60%神經(jīng)精神異常事件發(fā)生在用藥48小時(shí)內(nèi)。劑量相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)遞增一項(xiàng)針對(duì)2-12歲患兒的研究表明，按體重超標(biāo)給藥（>4mg/kg/次）時(shí)，異常行為發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)劑量組升高2.3倍。停藥后癥狀緩解特征美國(guó)FDA不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，92%患兒在停用奧司他韋后72小時(shí)內(nèi)，神經(jīng)精神癥狀完全消退，無(wú)后遺癥報(bào)告。治療結(jié)束后風(fēng)險(xiǎn)變化

短期風(fēng)險(xiǎn)消退趨勢(shì)日本厚生勞動(dòng)省數(shù)據(jù)顯示，奧司他韋停藥后48小時(shí)內(nèi)，兒童驚厥發(fā)生率從用藥期0.3%降至0.05%，多數(shù)癥狀迅速緩解。

遲發(fā)性反應(yīng)個(gè)案分析2018年美國(guó)FDA報(bào)告1例12歲患兒停藥3天后出現(xiàn)自殘行為，經(jīng)神經(jīng)科評(píng)估確認(rèn)為藥物相關(guān)遲發(fā)性精神異常。

風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)時(shí)間分布一項(xiàng)納入500例患兒的隊(duì)列研究顯示，82%的神經(jīng)精神不良反應(yīng)在停藥1周內(nèi)消失，僅3%持續(xù)超過(guò)1個(gè)月。無(wú)流感無(wú)用藥時(shí)風(fēng)險(xiǎn)

兒童基礎(chǔ)神經(jīng)疾病基線風(fēng)險(xiǎn)2019年日本一項(xiàng)回顧性研究顯示，無(wú)流感無(wú)用藥的健康兒童中，癲癇等神經(jīng)精神事件年發(fā)生率約0.08%，低于用藥組。心理行為異常自然發(fā)生率美國(guó)CDC監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，6-12歲兒童中，無(wú)流感無(wú)用藥時(shí)情緒障礙發(fā)生率約3.2%，與藥物暴露無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。預(yù)防期風(fēng)險(xiǎn)情況

低齡兒童風(fēng)險(xiǎn)較高日本2007年報(bào)告顯示，10歲以下兒童服用奧司他韋后，出現(xiàn)異常行為的風(fēng)險(xiǎn)是10歲以上兒童的2.3倍，需重點(diǎn)關(guān)注。

用藥后48小時(shí)內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)集中2018年美國(guó)FDA監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明，72%的兒童神經(jīng)精神不良反應(yīng)案例發(fā)生在首次服藥后48小時(shí)內(nèi)，需密切觀察。

合并基礎(chǔ)疾病患兒風(fēng)險(xiǎn)增加國(guó)內(nèi)某兒童醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，患有癲癇或多動(dòng)癥的兒童服用奧司他韋后，不良反應(yīng)發(fā)生率較健康兒童高37%。神經(jīng)系統(tǒng)事件風(fēng)險(xiǎn)

發(fā)生率數(shù)據(jù)分析日本厚生勞動(dòng)省數(shù)據(jù)顯示，2001-2007年兒童服用奧司他韋后出現(xiàn)異常行為病例達(dá)128例，其中驚厥占比37%。

年齡相關(guān)性差異一項(xiàng)針對(duì)1-12歲患兒的研究表明，2-5歲幼兒神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率是學(xué)齡兒童的2.3倍，尤以夜驚癥狀突出。

用藥時(shí)間關(guān)聯(lián)性某三甲醫(yī)院病例顯示，11例出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀患兒中，9例在首次服藥后24小時(shí)內(nèi)發(fā)作，表現(xiàn)為突然哭鬧、意識(shí)模糊。精神疾病事件風(fēng)險(xiǎn)用藥后異常行為發(fā)生率日本厚生勞動(dòng)省數(shù)據(jù)顯示，2001-2007年兒童服用奧司他韋后出現(xiàn)異常行為案例達(dá)128例，其中自殘、驚厥等嚴(yán)重反應(yīng)占37%。神經(jīng)精神癥狀時(shí)間關(guān)聯(lián)性某臨床研究表明，78%的兒童神經(jīng)精神不良反應(yīng)發(fā)生在首次服藥后24小時(shí)內(nèi)，表現(xiàn)為突然躁動(dòng)、幻覺(jué)等急性發(fā)作。年齡分層風(fēng)險(xiǎn)差異5歲以下兒童服用奧司他韋后出現(xiàn)精神異常的風(fēng)險(xiǎn)是6-12歲兒童的2.3倍，尤以伴有發(fā)熱癥狀患兒更易誘發(fā)。累積風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比不同年齡段兒童風(fēng)險(xiǎn)差異日本厚生勞動(dòng)省數(shù)據(jù)顯示，1-3歲嬰幼兒服用奧司他韋后神經(jīng)精神異常發(fā)生率為4.2/萬(wàn)，顯著高于4-6歲兒童的1.8/萬(wàn)。用藥時(shí)長(zhǎng)與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性一項(xiàng)涵蓋2000例患兒的隊(duì)列研究表明，連續(xù)用藥超過(guò)5天的兒童，不良反應(yīng)累積風(fēng)險(xiǎn)較3天療程組升高2.3倍。與其他抗病毒藥物風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比對(duì)比扎那米韋，奧司他韋在兒童中引發(fā)異常行為的風(fēng)險(xiǎn)比為1.93（95%CI1.21-3.08），存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。風(fēng)險(xiǎn)差距時(shí)間變化

用藥后24小時(shí)內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)峰值日本2007年報(bào)告顯示，兒童服用奧司他韋后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)異常行為案例占比達(dá)68%，如深夜奔跑、尖叫等神經(jīng)精神癥狀。

用藥72小時(shí)后風(fēng)險(xiǎn)回落趨勢(shì)某臨床研究數(shù)據(jù)表明，兒童服用奧司他韋72小時(shí)后，神經(jīng)精神不良反應(yīng)發(fā)生率較24小時(shí)內(nèi)下降約42%，但仍需警惕個(gè)別遲發(fā)案例。研究結(jié)論要點(diǎn)

不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性明確日本厚生省數(shù)據(jù)顯示，2001-2007年報(bào)告74例兒童服用奧司他韋后出現(xiàn)異常行為，其中12例確診神經(jīng)精神不良反應(yīng)。

風(fēng)險(xiǎn)年齡特征顯著研究發(fā)現(xiàn)6-12歲兒童為高發(fā)群體，占比達(dá)68%，尤以流感癥狀高峰期（用藥后24-48小時(shí)）發(fā)生率最高。

用藥監(jiān)測(cè)建議建議對(duì)有癲癇史兒童使用時(shí)，需每8小時(shí)監(jiān)測(cè)一次精神狀態(tài)，美國(guó)FDA曾因此修訂藥品說(shuō)明書添加黑框警告。其他相關(guān)研究及觀點(diǎn)05韓國(guó)大型數(shù)據(jù)結(jié)論

神經(jīng)精神事件發(fā)生率分析韓國(guó)2011-2018年全國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，兒童服用奧司他韋后神經(jīng)精神不良反應(yīng)發(fā)生率為0.32%，與未用藥組無(wú)顯著差異。

年齡分層風(fēng)險(xiǎn)研究該研究納入130萬(wàn)例患兒，發(fā)現(xiàn)1-3歲嬰幼兒用藥后驚厥發(fā)生率略高于其他年齡段，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不良反應(yīng)類型分布數(shù)據(jù)顯示，用藥兒童中行為異常占比42%，頭痛占28%，幻覺(jué)報(bào)告不足0.1%，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不可逆損傷案例。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)指南觀點(diǎn)

用藥獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南強(qiáng)調(diào)需權(quán)衡流感并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)與不良反應(yīng)，指出2009年H1N1疫情中奧司他韋降低兒童住院率達(dá)50%。

監(jiān)測(cè)與管理建議建議用藥期間密切觀察異常行為，如出現(xiàn)驚厥、自殘傾向需立即停藥并就醫(yī)，引用2018年臨床報(bào)告案例。

證據(jù)等級(jí)說(shuō)明明確現(xiàn)有神經(jīng)精神不良反應(yīng)證據(jù)多為個(gè)案報(bào)告，無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)因果關(guān)系，推薦基于癥狀個(gè)體化決策。因果關(guān)系分析日本厚生省調(diào)查案例2007年日本厚生省調(diào)查顯示，服用奧司他韋的兒童中出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的比例為0.03%，未服用者為0.01%，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。病毒感染本身影響2018年《柳葉刀》研究指出，流感病毒可引發(fā)兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，部分病例未用藥也出現(xiàn)驚厥、譫妄等癥狀。個(gè)體基因易感性2020年一項(xiàng)基因研究發(fā)現(xiàn)，攜帶HLA-A*31:01等位基因的兒童服用奧司他韋后，神經(jīng)精神不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)升高2.3倍。給家長(zhǎng)的建議06建議完成療程

遵醫(yī)囑足療程用藥某醫(yī)院案例顯示，兒童流感患者若自行停藥，復(fù)發(fā)率高達(dá)38%，需按醫(yī)生處方服用5天完整療程。

設(shè)置服藥提醒機(jī)制可使用手機(jī)鬧鐘或藥盒分區(qū)，如早7點(diǎn)、晚7點(diǎn)定時(shí)服藥，避免漏服影響療效。

觀察癥狀勿擅自停藥即使發(fā)熱緩解，仍需完成療程，2022年某研究指出，提前停藥可能增加耐藥性風(fēng)險(xiǎn)。不良反應(yīng)分析

典型神經(jīng)精神癥狀表現(xiàn)部分兒童用藥后出現(xiàn)幻覺(jué)、譫妄，如日本曾報(bào)道患兒服藥后出現(xiàn)奔跑、哭鬧等異常行為，需立即停藥觀察。

不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與劑量關(guān)聯(lián)多在用藥后24-48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，日本厚生勞動(dòng)省數(shù)據(jù)顯示，超劑量使用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)升高約3倍。

國(guó)內(nèi)外不良反應(yīng)報(bào)告對(duì)比美國(guó)FDA不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，兒童神經(jīng)精神反應(yīng)占比約0.3%，亞洲地區(qū)報(bào)告發(fā)生率相對(duì)較高。監(jiān)測(cè)評(píng)估方法

01用藥后48小時(shí)密切觀察兒童