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2023膜解剖理念在食管癌根治術(shù)中的應(yīng)用
摘要
基于膜解剖的胃腸腫瘤根治術(shù)已經(jīng)大幅降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率,提高了手
術(shù)療效。但膜解剖在食管癌根治術(shù)中并未得到普遍采用。我們的研究
發(fā)現(xiàn),作為前腸器官,食管同樣具有系膜結(jié)構(gòu),食管癌系膜內(nèi)同樣存
在第五轉(zhuǎn)移,系膜完整性破壞導(dǎo)致的癌泄露和轉(zhuǎn)移,可能是術(shù)后高復(fù)
發(fā)率的根本原因。應(yīng)用納米碳及口引味菁綠熒光示蹤顯示,食管上段的
淋巴引流到胃左動(dòng)脈系膜淋巴結(jié)。為此,我們?cè)谑彻馨└涡g(shù)中,采
用膜解剖理論,將食管癌、食管系膜、胃左動(dòng)脈及其系膜和系膜內(nèi)的
所有結(jié)構(gòu)一同完整切除,徹底清除癌腫、阻止癌細(xì)胞通過(guò)血管、淋巴
系統(tǒng)和系膜內(nèi)轉(zhuǎn)移進(jìn)行的播散、提高了療效和預(yù)后。本文通過(guò)闡述食
管膜解剖結(jié)構(gòu)的理論基礎(chǔ)、胚胎發(fā)育、影像學(xué)、尸體解剖以及腔鏡觀
察到的結(jié)構(gòu)以及食管膜解剖理論在食管癌根治術(shù)中的應(yīng)用效果,闡明
了食管膜解剖結(jié)構(gòu)以及食管癌的淋巴引流特點(diǎn),揭示食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)
移規(guī)律、優(yōu)化淋巴結(jié)清掃策略,從而提高食管癌根治術(shù)的療效。
食管癌最主要的轉(zhuǎn)移途徑為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,然而,食管的淋巴引流和食
管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑不明確,食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律仍存在較多爭(zhēng)
議?,F(xiàn)階段食管癌根治術(shù)的淋巴結(jié)清掃策略尚無(wú)定論,臨床上食管癌
的手術(shù)治療方法也并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),這是造成患者食管癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)
率高和長(zhǎng)期生存率低的重要原因。如何優(yōu)化、規(guī)范食管癌的根治術(shù)和
淋巴結(jié)清掃策略,減少或避免癌殘留或癌泄漏導(dǎo)致的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,
是目前急需解決的一大臨床難題。
龔建平教授提出的腫瘤第五轉(zhuǎn)移途徑為食管癌根治手術(shù)策略提供了一個(gè)
新思路⑴。根據(jù)膜解剖和腫瘤的〃第五轉(zhuǎn)移〃理論,消化道外周的系膜和筋
膜構(gòu)成的膜解剖結(jié)構(gòu)是一個(gè)密閉的〃信封〃樣結(jié)構(gòu),其內(nèi)包含了結(jié)締組織、
血管、神經(jīng)、淋巴組織等結(jié)構(gòu);癌細(xì)胞在膜解剖結(jié)構(gòu)內(nèi)的脫落、播散、種
植轉(zhuǎn)移即為腫瘤的第五轉(zhuǎn)移途徑⑴。根據(jù)膜解剖的理念,胃腸道腫瘤的根
治性切除應(yīng)將患病器官或部位連同器官外周膜解剖內(nèi)的所有組織結(jié)構(gòu)完
整切除,以減少腫瘤細(xì)胞的殘留、泄露和轉(zhuǎn)移;無(wú)須逐一清掃單個(gè)淋巴結(jié),
不僅減少了對(duì)腫瘤和淋巴結(jié)的擠壓觸碰,更減少了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,極大提
高了手術(shù)療效。
傳統(tǒng)的食管癌根治術(shù)并未引入膜解剖的概念。本文通過(guò)胸腹腔鏡觀察到的
特殊食管膜解剖結(jié)構(gòu),利用納米碳示蹤劑的示蹤原理,并根據(jù)腫瘤第五轉(zhuǎn)
移途徑的理論,闡明食管膜解剖結(jié)構(gòu)和淋巴引流的特點(diǎn)和范圍,探討膜解
剖理念應(yīng)用于食管癌根治術(shù)中的合理性。
一、當(dāng)前食管癌根治術(shù)的局限
目前,食管的淋巴引流和食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑不明確。已有研究
發(fā)現(xiàn),食管癌存在遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移和跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象【2-久"遠(yuǎn)距離
轉(zhuǎn)移〃是指上中段食管癌常常出現(xiàn)腹腔內(nèi)胃左動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;〃跳
躍式轉(zhuǎn)移〃則是指上中段食管癌時(shí),隆突或食管旁淋巴結(jié)是陰性、但腹
腔內(nèi)淋巴結(jié)卻有轉(zhuǎn)移⑸。目前,對(duì)食管膜解剖和食管淋巴引流規(guī)律的
認(rèn)識(shí)尚無(wú)法解釋這些臨床現(xiàn)象⑹。日本對(duì)于食管癌淋巴結(jié)的頸部、縱
隔區(qū)(胸部)和腹部三區(qū)分組,并非基于食管膜解剖理論和淋巴引流
規(guī)律,而僅僅是基于不同的解剖區(qū)域進(jìn)行劃分的⑺。這些研究無(wú)法正
確反映食管癌的淋巴引流規(guī)律和食管膜解剖結(jié)構(gòu),無(wú)法真正用于指導(dǎo)
食管癌的臨床根治術(shù),也無(wú)法解釋食管癌的遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移和跳躍式淋巴
結(jié)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象12-41。
當(dāng)前針對(duì)食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的研究,大多是臨床回顧性觀察研究,
其研究結(jié)論存在很大爭(zhēng)議[8-叫(1)隆突淋巴結(jié)的爭(zhēng)議。1994年慕尼
黑國(guó)際食管疾病會(huì)議、美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第七版癌癥分期和第十版日本
食管癌分級(jí)均認(rèn)為,食管癌根治術(shù)時(shí)均應(yīng)常規(guī)清掃隆突淋巴結(jié)
但有多項(xiàng)臨床觀察研究卻顯示,清掃隆突淋巴結(jié)并未帶來(lái)顯著的生存
獲益;這提示,食管癌患者無(wú)須行隆突淋巴結(jié)清掃【12-1久(2)腹腔
淋巴結(jié),特別是胃左淋巴結(jié)清掃的爭(zhēng)議。胃左淋巴結(jié)可能是腹腔中收
集淋巴液的一個(gè)主要部位,而食管癌在胃左淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的相關(guān)研
究較少”】。有研究發(fā)現(xiàn),食管各段腫瘤都有較高的腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)
性率,且上、中、下食管癌的腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,
由此認(rèn)為,胃左淋巴結(jié)應(yīng)做常規(guī)清掃〔16-17]。另外,有研究用納米碳淋
巴示蹤劑觀察研究食管的淋巴引流規(guī)律時(shí)發(fā)現(xiàn),食管黏膜下有豐富的
淋巴管網(wǎng),通過(guò)食管表面的集合淋巴管可直接引流至胃左淋巴結(jié)口叫
我們?cè)谛馗骨荤R下行食管癌的臨床根治術(shù)中也發(fā)現(xiàn),在胸腔食管中上
段黏膜下注射納米碳淋巴示蹤劑時(shí),腹腔內(nèi)的胃左淋巴結(jié)顯影⑶叫這
些現(xiàn)象提示,胃左淋巴結(jié)可能是食管淋巴引流的終點(diǎn),而食管系膜結(jié)
構(gòu)的根部可能位于胃左系膜。但目前腹腔淋巴結(jié),特別是胃左淋巴結(jié)
的清掃尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)食管淋巴引流規(guī)律的認(rèn)識(shí)局限,使食管癌手術(shù)治療策略、特別是淋
巴結(jié)清掃策略尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前,臨床上有幾種不同的淋巴結(jié)清掃
方式,主要由術(shù)者根據(jù)對(duì)手術(shù)指南的理解、手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的多寡以及患者
的健康情況而選擇淋巴結(jié)清掃范圍119】。由于淋巴結(jié)清掃策略不統(tǒng)一,
樣本采集和淋巴結(jié)分檢質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)難以控制,導(dǎo)致單中心研究難以收集
到足夠數(shù)量的病例數(shù),多中心研究不可避免地會(huì)出現(xiàn)樣本不均質(zhì)和數(shù)
據(jù)污染的問(wèn)題,無(wú)法得出令人確信的研究結(jié)果和清掃標(biāo)準(zhǔn)。
二、膜解剖理論和癌癥第五轉(zhuǎn)移理論
龔建平教授通過(guò)手術(shù)驗(yàn)證提出了膜解剖理論,認(rèn)為成人的胃也有完整
的膜結(jié)構(gòu),此結(jié)構(gòu)將胃及周圍的淋巴結(jié)締組織包裹,其淋巴引流具有
明確的區(qū)域性和方向性,在系膜內(nèi)存在有別于傳統(tǒng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌轉(zhuǎn)
移灶,他將這種轉(zhuǎn)移稱為〃第五轉(zhuǎn)移〃,即在胃癌根治術(shù)中必須保持胃及
其系膜結(jié)構(gòu)表面膜的完整性,否則將會(huì)導(dǎo)致癌泄漏和局部復(fù)發(fā)口,2521
這種膜解剖理論對(duì)消化道腫瘤根治術(shù)可能具有普遍的指導(dǎo)意義。
完整系膜切除的理論基礎(chǔ)在于,胃腸腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都局限于系膜
內(nèi),具有明確的區(qū)域性和方向性,保持系膜完整可以防止癌泄漏,避
免癌復(fù)發(fā)和癌轉(zhuǎn)移,提高患者生存率。完整系膜切除原則已成為胃腸
腫瘤根治術(shù)的基本規(guī)范,但在食管癌根治術(shù)中,其并沒(méi)有為大多數(shù)治
療中心所采用。食管屬于漿膜腔外器官,其膜解剖特點(diǎn)和淋巴引流規(guī)
律遠(yuǎn)未形成共識(shí)。筆者團(tuán)隊(duì)嘗試闡明食管膜結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和淋巴引流規(guī)律,
以改善食管癌根治術(shù)淋巴結(jié)清掃的效果、防止食管癌細(xì)胞泄露于膜解
剖結(jié)構(gòu)之外引起局部復(fù)發(fā)。
三、食管膜解剖理論的提出及相關(guān)研究
1.食管膜解剖結(jié)構(gòu)的理論基礎(chǔ):食管系膜是指食管周圍的結(jié)締組織層,
這一結(jié)締組織層得到了尸檢和磁共振成像的證實(shí)【22-2久研究顯示,食
管系膜是一個(gè)雙層的結(jié)締組織層,將主動(dòng)脈和食管左側(cè)壁連接起來(lái),
并把后縱隔分割成兩個(gè)不同的腔隙:前部分包含有食管、迷走神經(jīng)和
隆突下淋巴結(jié);后部分包括胸導(dǎo)管和奇靜脈【22-2久食管外膜與周圍相
鄰結(jié)構(gòu)之間,有一僅含有白色疏松結(jié)締組織的間隙,與直腸TME手術(shù)
中,進(jìn)入〃神圣平面〃時(shí)所見(jiàn)的〃天使發(fā)絲〃結(jié)構(gòu)相似【2叫此間隙應(yīng)為食管
外膜(食管的固有筋膜)與周圍組織表面的漿膜,如心包、壁層胸膜
等相貼形成的僅由疏松結(jié)締組織構(gòu)成的融合間隙,此處的食管外膜與
直腸固有筋膜類似。
從胚胎發(fā)育學(xué)角度來(lái)看,食管與胃均由前腸器官發(fā)育而來(lái),應(yīng)存在共
同系膜[2刃。有學(xué)者研究胎兒時(shí)期食管組織切片后發(fā)現(xiàn),食管存在系膜
結(jié)構(gòu),胚胎期前18周食管系膜存在于食管與主動(dòng)脈之間,隨著胚胎繼
續(xù)發(fā)育,食管系膜在胎兒出生后可能與周圍組織融合或消失Ml。
Cuesta等【22]也發(fā)現(xiàn),食管與降主動(dòng)脈之間存在一個(gè)雙層膜結(jié)構(gòu),即食
管系膜。這些觀察研究證實(shí),食管周圍存在系膜,腔鏡術(shù)中所見(jiàn)的含
白色疏松結(jié)締組織的間隙為食管系膜,固有筋膜與周圍組織漿膜相貼,
在發(fā)育過(guò)程中發(fā)生退化和融合,并形成由少量疏松結(jié)締組織連接而成
的融合間隙,可將這一間隙理解為食管的〃神圣平面〃。
2.膜解剖結(jié)構(gòu)的適用性:膜解剖理論是否同樣適用于指導(dǎo)食管癌根治
手術(shù)?我們發(fā)現(xiàn),應(yīng)用膜解剖理論,能比較合理地解釋食管癌所發(fā)生
的〃遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移〃和〃跳躍式轉(zhuǎn)移〃現(xiàn)象。上段食管癌發(fā)生胃左淋巴結(jié)的遠(yuǎn)
距離轉(zhuǎn)移,是因?yàn)槭彻芟的ず臀缸笙的は嗷ミB接,食管各段的系膜根
部位于胃左系膜;而發(fā)生〃跳躍式轉(zhuǎn)移〃時(shí),所越過(guò)的隆突下和食管旁淋
巴結(jié)屬于系膜外淋巴組織而沒(méi)有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,腹腔內(nèi)有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)
則屬于食管胃系膜內(nèi)淋巴組織。據(jù)此,我們提出食管系膜解剖結(jié)構(gòu)的
理論,并嘗試應(yīng)用完整系膜切除原則治療食管癌。
3.食管系膜融合間隙和食管系膜外隆突下淋巴結(jié)和肺門淋巴結(jié):在胃
癌、賁門癌和食管癌根治術(shù)中,我們常規(guī)采用完整系膜切除+D2
(CME+D2)切除原則。借助于高清腹腔鏡或胸腔鏡的放大顯示作用,
可以在食管周圍間隙清晰地觀察到白色的〃天使發(fā)絲〃樣結(jié)構(gòu)進(jìn)一步沿
間隙分離,同樣可以看到光滑的〃神圣層面",見(jiàn)圖1。在雙腔鏡進(jìn)行食
管癌根治術(shù)中,觀察到隆突淋巴結(jié)和肺門淋巴結(jié)表面有明顯的筋膜層
覆蓋,與食管固有筋膜之間有明顯的間隙,見(jiàn)圖2。由此我們推測(cè),
隆突下淋巴結(jié)和肺門淋巴結(jié)并不位于食管系膜內(nèi),而屬于食管系膜外
淋巴結(jié),而食管系膜外淋巴組織不屬于手術(shù)清掃區(qū)域,這符合食管膜
解剖理論。
圖1術(shù)中發(fā)現(xiàn)食管周圍清晰的“天使發(fā)絲”樣結(jié)構(gòu)和清晰的“神
圣層面”圖2食管按膜解剖結(jié)構(gòu)游離后,隆突淋巴結(jié)和左肺
門淋巴結(jié)表面有筋膜覆蓋
4.〃遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移〃和〃跳躍式轉(zhuǎn)移〃現(xiàn)象均屬于食管系膜內(nèi)轉(zhuǎn)移:我們?cè)谇?/p>
除的大體手術(shù)標(biāo)本中多次觀察到,食管癌原發(fā)灶局限于黏膜下層,腹
腔內(nèi)胃左淋巴結(jié)已融合成團(tuán)而隆突淋巴結(jié)和隔上淋巴結(jié)卻沒(méi)有癌轉(zhuǎn)移
的現(xiàn)象,即所謂的〃遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移〃和〃跳躍式轉(zhuǎn)移〃,見(jiàn)圖3。在膜解剖理
論出現(xiàn)之前,這種臨床現(xiàn)象一直難以作出合理解釋。本研究組在臨床
上利用腔鏡進(jìn)行食管癌根治術(shù)時(shí),對(duì)患者進(jìn)行了納米碳淋巴示蹤研究。
將食管游離以后,在食管上段黏膜下層注射納米碳淋巴示蹤劑,發(fā)現(xiàn)
氣管隆突下淋巴結(jié)并未顯影、而腹腔內(nèi)胃左淋巴結(jié)卻染色顯影,見(jiàn)圖4,
證明食管的淋巴引流途徑是朝向腹腔內(nèi)胃左淋巴結(jié)的,而胃左淋巴結(jié)
位于胃系膜內(nèi),提示食管的系膜根部可能位于胃系膜;隆突下淋巴結(jié)
未被納米碳顯影,提示其有可能位于食管系膜之外,這也可合理解釋
食管癌〃遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移”和〃跳躍式轉(zhuǎn)移〃的現(xiàn)象,
圖3中上段食管癌原發(fā)灶局限于黏膜下,腹腔胃左動(dòng)脈淋巴結(jié)融
合成團(tuán)3A.外觀;3B.剖面
圖4納米破示蹤劑注射食管上段顯示胃左淋巴結(jié)V影4A.納米碑示蹤劑在卜段食行鉆膜下層進(jìn)行注射;4B.注射點(diǎn)M示(箭頭);4c胃左淋
巴結(jié)由納米碳示蹤劑顯影為熏色(箭頭);41).胃左淋巴結(jié)由納米碳8彬;4E.按腔干淋巴結(jié)未顯影:4匕隆突下淋巴結(jié)在注射納米碟之曲就M示
為黑色;4(;.目左淋巴結(jié)由納米碳顯影桶理圖(蘇木精-伊紅染色.40x);4H.m腔「淋巴結(jié)未“影病理圖(蘇木精-伊紅梟色.40x);4l.周突卜淋
巴結(jié)內(nèi)存在有黑色物破位/細(xì)第內(nèi).作炳米碳.可能是由反啤細(xì)胞伸電片物成石含物質(zhì)后轉(zhuǎn)化匍來(lái)(蘇木林伊紅染色.40*)
食管癌根治術(shù)時(shí)是否清掃隆突淋巴結(jié),存在很大爭(zhēng)議。傳統(tǒng)共識(shí)建議,
食管癌根治術(shù)時(shí)均應(yīng)常規(guī)清掃隆突淋巴結(jié)[Ml1但有多項(xiàng)臨床觀察研
究卻顯示,胸段食管癌中隆突淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低,甚至無(wú)轉(zhuǎn)移;在食
管癌根治術(shù)中,清掃隆突淋巴結(jié)組在術(shù)中失血量、術(shù)后胸腔引流量和
肺部并發(fā)癥等方面均顯著高于未清掃組,但兩組的總生存時(shí)間及無(wú)病
生存時(shí)間差異卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究均提示食管癌患者無(wú)須行隆
突淋巴結(jié)清掃[13-14,26]。這與我們的研究相符:隆突下淋巴結(jié)未被納米
碳顯影,提示其有可能位于食管系膜之外,而無(wú)須常規(guī)行隆突下淋巴
結(jié)清掃。
5.食管獨(dú)立于胸導(dǎo)管之外:文獻(xiàn)中關(guān)于食管膜解剖及淋巴引流規(guī)律的
描述比較混亂,研究結(jié)論也有很大爭(zhēng)議。許多研究認(rèn)為,食管有發(fā)自
胸主動(dòng)脈的系膜樣結(jié)構(gòu),其中有供應(yīng)食管的滋養(yǎng)血管,也有淋巴管直
接匯入胸導(dǎo)管[”,27-28]。而我們?cè)谌梭w解剖學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),食管與胸主
動(dòng)脈之間有清晰的筋膜層將兩者隔開(kāi),胸導(dǎo)管位于椎前筋膜之下,而
食管被固有筋膜層包裹,食管與胸導(dǎo)管之間并無(wú)淋巴管結(jié)構(gòu)的直接連
接,見(jiàn)圖5e
圖5食管與胸導(dǎo)管大體解剖5A.胸導(dǎo)管全程技示.未發(fā)現(xiàn)胸內(nèi)
淋巴管分支;5B.胸導(dǎo)管與食管有清晰的筋膜隔離
我們將食管膜解剖理論應(yīng)用于食管癌的根治術(shù),對(duì)135例患者進(jìn)行了
食管中段全切除術(shù)【叫其中10例患者應(yīng)用了納米碳顆粒標(biāo)記,所有患
者的左胃動(dòng)脈淋巴結(jié)均被標(biāo)記。術(shù)中將左胃腸系膜、食管中段、食管
癌癥、淋巴結(jié)、血管、神經(jīng)和脂肪組織作為一個(gè)完整的包裹物一起切
除。手術(shù)時(shí)間(182.5±26.4)min,術(shù)中失血(45.9±17.6)ml,淋
巴結(jié)清掃數(shù)(20.9±8.1)枚,拔管時(shí)間(7.5±3.8)d,首次經(jīng)口進(jìn)食
時(shí)間(7.5±1.8)d,術(shù)后住院(13±5)d?;颊唠S訪13~34個(gè)月(中
位數(shù)23個(gè)月),18例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。隨訪期間無(wú)局部復(fù)發(fā)或死亡。根據(jù)
食管膜解剖理論,胸腹腔鏡整體食管系膜切除術(shù)是安全的,出血量減
少,有必要切除胃左動(dòng)脈淋巴結(jié)和胃左腸系膜及其內(nèi)容物,以達(dá)到徹
底根治。對(duì)162例食管胃賁門交界癌也應(yīng)用食管膜解剖理論進(jìn)行了根
治術(shù),所有患者的手術(shù)均成功,術(shù)后癌細(xì)胞在手術(shù)邊緣的殘留率為012叫
平均隨訪12個(gè)月,所有患者均存活。證明腹腔鏡和胸腔鏡聯(lián)合手術(shù)切
除食管胃交界處癌是安全有效的。
四、結(jié)論
從胚胎學(xué)角度來(lái)說(shuō),食管與胃同屬前腸發(fā)育器官,被同一完整延續(xù)的
膜結(jié)構(gòu)所包裹。食管的系膜根在胃左系膜。食管壁黏膜下淋巴液先引
流至食管外膜表面之下的集合淋巴管,通過(guò)集合淋巴管,最終注入食
管系膜根部的胃左淋巴結(jié)。完整系膜切除原則同樣適用于食管癌根治
術(shù),而胃左淋巴結(jié)不僅屬于胃系膜內(nèi)淋巴結(jié),也屬于食管系膜內(nèi)淋巴
結(jié)。食管癌根治應(yīng)采用完整系膜切除原則,并常規(guī)清掃胃左系膜組織
(D2),以減少癌殘留、癌泄露、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,提高患者生存率;而
隆突淋巴結(jié)屬于系膜外淋巴結(jié),并非常規(guī)外科手術(shù)清掃的范圍,但在
晚期癌腫廣泛轉(zhuǎn)移時(shí)也會(huì)累及,不屬本文探討范圍。
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利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
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