2025ESPE立場聲明：兒科患者接受免疫檢查點抑制劑治療的內(nèi)分泌相關(guān)不良狀況解讀精準(zhǔn)診療，守護(hù)兒童健康目錄第一章第二章第三章引言與背景概述ICI療法及內(nèi)分泌影響內(nèi)分泌不良狀況類型目錄第四章第五章第六章診斷與評估方法管理與治療策略預(yù)防監(jiān)測與立場總結(jié)引言與背景概述1.立場聲明目的與范圍本聲明旨在為兒科患者使用免疫檢查點抑制劑（ICIs）時發(fā)生的內(nèi)分泌相關(guān)不良事件（irAEs）提供標(biāo)準(zhǔn)化診療框架，涵蓋篩查、診斷和管理流程。明確臨床指導(dǎo)聚焦0-18歲接受ICIs治療的惡性腫瘤患兒，特別關(guān)注垂體炎、甲狀腺功能障礙、糖尿病等內(nèi)分泌并發(fā)癥的干預(yù)閾值。界定適用人群強調(diào)兒科內(nèi)分泌科、腫瘤科和重癥監(jiān)護(hù)團隊的合作必要性，確保對復(fù)雜病例的快速響應(yīng)和個體化處理。協(xié)調(diào)多學(xué)科協(xié)作ICI機制與兒科應(yīng)用免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4通路激活T細(xì)胞抗腫瘤作用，近年逐步擴展至兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤等難治性腫瘤。兒童與成人差異兒童免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌軸發(fā)育未成熟，irAEs譜可能異于成人（如更高頻率的垂體炎），需針對性監(jiān)測方案。治療獲益與風(fēng)險平衡盡管ICIs顯著改善部分患兒生存率，但內(nèi)分泌器官不可逆損傷（如永久性甲減）可能影響生長發(fā)育，需權(quán)衡療效與長期生活質(zhì)量?，F(xiàn)有指南局限性當(dāng)前多數(shù)irAEs管理證據(jù)來自成人研究，本聲明填補兒童特異性數(shù)據(jù)空缺，提出基于兒科代謝特點的干預(yù)建議。兒科ICI治療背景介紹高發(fā)生率與隱匿性內(nèi)分泌irAEs在兒童中發(fā)生率可達(dá)15%-30%，且早期癥狀（如疲勞、多尿）易被誤認(rèn)為腫瘤進(jìn)展或治療副作用。潛在長期影響生長發(fā)育期患兒的內(nèi)分泌紊亂（如生長激素缺乏、性腺功能減退）可能導(dǎo)致身高停滯、青春期延遲等不可逆后果。急重癥風(fēng)險腎上腺危象、糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥可能危及生命，需建立預(yù)警系統(tǒng)和緊急處理流程。內(nèi)分泌不良事件臨床意義ICI療法及內(nèi)分泌影響2.阻斷免疫抑制信號通過靶向CTLA-4、PD-1/PD-L1等通路，解除T細(xì)胞功能抑制，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。激活效應(yīng)T細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞增殖與細(xì)胞毒性作用，識別并清除腫瘤細(xì)胞，同時可能攻擊正常內(nèi)分泌組織。引發(fā)自身免疫反應(yīng)因免疫系統(tǒng)過度激活，可能導(dǎo)致垂體炎、甲狀腺炎或胰島素依賴性糖尿病等內(nèi)分泌疾病。免疫檢查點抑制劑作用機制兒童免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)處于動態(tài)發(fā)育階段，ICI可能干擾正常生長發(fā)育進(jìn)程，需嚴(yán)格監(jiān)測生長曲線和性腺功能。發(fā)育階段特殊性兒童體重和體表面積變化快，需個體化調(diào)整劑量方案，避免過度免疫激活導(dǎo)致不可逆內(nèi)分泌損傷。劑量調(diào)整復(fù)雜性兒童垂體炎、甲狀腺功能障礙發(fā)生率高于成人，但糖尿病酮癥酸中毒等嚴(yán)重事件相對罕見。不良反應(yīng)譜差異需建立至少5年的內(nèi)分泌隨訪體系，重點關(guān)注生長激素軸、性腺軸和腎上腺功能的遲發(fā)性異常。長期隨訪必要性兒科應(yīng)用特點與挑戰(zhàn)垂體炎CTLA-4抑制劑相關(guān)風(fēng)險更高（尤其兒童），可導(dǎo)致ACTH缺乏（表現(xiàn)為低血壓、低血糖）或TSH缺乏（生長遲緩）。甲狀腺功能紊亂最常見的內(nèi)分泌irAE（發(fā)生率15-30%），表現(xiàn)為甲狀腺炎伴短暫甲亢后永久性甲減，需定期檢測TSH和游離T4水平。1型糖尿病PD-1抑制劑可能誘發(fā)胰島β細(xì)胞破壞，需警惕多飲多尿等高血糖癥狀，起病急驟且需終身胰島素治療。內(nèi)分泌系統(tǒng)常見影響內(nèi)分泌不良狀況類型3.第二季度第一季度第四季度第三季度甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能減退甲狀腺炎性反應(yīng)抗體介導(dǎo)損傷免疫檢查點抑制劑可能誘發(fā)甲狀腺炎，導(dǎo)致甲狀腺激素釋放增加，表現(xiàn)為心悸、體重下降、多汗等癥狀，需監(jiān)測TSH和游離甲狀腺激素水平。ICIs可破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致激素合成不足，表現(xiàn)為疲勞、體重增加、畏寒等，需終身甲狀腺素替代治療。部分患者出現(xiàn)短暫性甲狀腺毒癥后轉(zhuǎn)為甲減，超聲檢查可見甲狀腺彌漫性腫大伴血流增多，需動態(tài)評估激素水平。ICIs可能激活抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)或促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)，導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺疾病風(fēng)險增加。甲狀腺功能障礙解析垂體功能異常詳情ICIs相關(guān)垂體炎常累及前葉，導(dǎo)致ACTH或TSH分泌不足，出現(xiàn)頭痛、視力障礙及多激素缺乏綜合征。垂體炎典型表現(xiàn)兒童患者可能出現(xiàn)生長遲緩，需監(jiān)測IGF-1水平，必要時進(jìn)行生長激素激發(fā)試驗以評估垂體儲備功能。生長激素軸影響促性腺激素分泌不足可導(dǎo)致青春期延遲或停滯，需定期評估LH、FSH及性激素水平，適時啟動激素替代治療。性腺功能紊亂原發(fā)性腎上腺損傷ICIs可能直接破壞腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致皮質(zhì)醇和醛固酮分泌不足，表現(xiàn)為低血壓、低鈉血癥和高鉀血癥。電解質(zhì)代謝紊亂醛固酮分泌不足可導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，需監(jiān)測臥位和立位腎素活性以鑒別原發(fā)與繼發(fā)病因。繼發(fā)性功能衰竭下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制時，ACTH分泌減少引發(fā)糖皮質(zhì)激素缺乏，應(yīng)激狀態(tài)下易出現(xiàn)腎上腺危象。應(yīng)激劑量調(diào)整確診患者需終身接受糖皮質(zhì)激素替代，在感染、手術(shù)等應(yīng)激情況下需增加3-5倍劑量防止急性腎上腺危象。腎上腺功能不全分析診斷與評估方法4.對多飲、多尿、體重驟降患兒及時檢測血糖和HbA1c，警惕免疫性胰島β細(xì)胞破壞導(dǎo)致的高血糖危象。1型糖尿病預(yù)警指標(biāo)定期監(jiān)測TSH、游離T4水平，關(guān)注疲勞、體重波動、心率異常等典型癥狀，尤其關(guān)注甲狀腺炎或甲亢/甲減的早期表現(xiàn)。甲狀腺功能障礙篩查重點觀察頭痛、視力障礙、低血壓等垂體占位效應(yīng)，結(jié)合ACTH、皮質(zhì)醇、生長激素等軸系激素檢測，識別垂體功能減退。垂體炎相關(guān)癥狀評估臨床表現(xiàn)識別指南基礎(chǔ)內(nèi)分泌功能檢測必須包含晨間皮質(zhì)醇、ACTH、TSH、fT4、fT3、IGF-1等指標(biāo)。對于接受CTLA-4抑制劑治療的患者，應(yīng)增加空腹血糖和HbA1c檢測頻率。動態(tài)功能試驗規(guī)范明確胰島素耐量試驗、TRH興奮試驗的適應(yīng)癥。兒童患者需根據(jù)體重調(diào)整促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)刺激試驗的促皮質(zhì)激素劑量，試驗期間需嚴(yán)密監(jiān)測生命體征。自身抗體檢測策略推薦檢測TPOAb、TGAb等甲狀腺自身抗體，對于出現(xiàn)多內(nèi)分泌腺體異常的患者，應(yīng)追加21-羥化酶抗體和胰島細(xì)胞抗體檢測。實驗室檢測標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)輔助診斷當(dāng)出現(xiàn)中樞性腎上腺功能不全、持續(xù)頭痛或視野缺損時必須進(jìn)行。掃描應(yīng)包含冠狀位和矢狀位薄層T1/T2加權(quán)像，重點關(guān)注垂體柄增粗或腺體異常強化。垂體MRI檢查指征適用于所有出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者。特征性表現(xiàn)包括彌漫性低回聲伴血流增加（甲狀腺炎）或結(jié)節(jié)性病變（需排除惡性腫瘤），兒童患者需特別注意甲狀腺體積的年齡標(biāo)準(zhǔn)值對照。甲狀腺超聲應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)管理與治療策略5.快速識別與評估對出現(xiàn)內(nèi)分泌相關(guān)不良狀況（如甲狀腺功能異常、垂體炎、腎上腺功能不全等）的患兒需立即進(jìn)行激素水平檢測和影像學(xué)評估，明確病變性質(zhì)與嚴(yán)重程度。動態(tài)監(jiān)測調(diào)整治療期間需定期復(fù)查激素水平（如晨起皮質(zhì)醇、TSH、游離T4等），結(jié)合臨床癥狀調(diào)整藥物劑量，避免過度治療或不足。急性事件處理原則針對不同內(nèi)分泌腺體損傷制定方案，如甲狀腺功能減退者需終身左甲狀腺素替代，腎上腺功能不全者需生理劑量糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松）聯(lián)合應(yīng)激劑量調(diào)整。個體化激素替代兒童患者需額外關(guān)注激素替代對身高、性發(fā)育的影響，如生長激素缺乏者需補充重組人生長激素，青春期延遲者可能需性激素誘導(dǎo)。生長發(fā)育考量長期使用糖皮質(zhì)激素者需監(jiān)測骨密度、血糖及血壓，適時補充鈣劑、維生素D或調(diào)整治療方案以減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥。代謝與骨骼健康通過家庭-醫(yī)療團隊協(xié)作，培訓(xùn)患兒及家長掌握激素劑量調(diào)整、應(yīng)激事件處理（如感染、手術(shù)）及緊急注射技能?；颊呓逃c依從性長期內(nèi)分泌替代方案多學(xué)科協(xié)作流程腫瘤-內(nèi)分泌聯(lián)合管理：腫瘤科與內(nèi)分泌科定期聯(lián)合隨訪，共享治療反應(yīng)數(shù)據(jù)（如ICIs療效與內(nèi)分泌毒性平衡），共同決策是否暫停或調(diào)整免疫治療方案。兒科?？浦С郑杭{入兒科營養(yǎng)師、心理醫(yī)生等，針對性解決激素替代導(dǎo)致的食欲變化、體重波動及情緒問題，優(yōu)化生活質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)診路徑：建立院內(nèi)快速轉(zhuǎn)診機制，確保疑似內(nèi)分泌急癥的患兒在24小時內(nèi)完成?？茣\，減少診斷延遲風(fēng)險。預(yù)防監(jiān)測與立場總結(jié)6.基線評估與預(yù)防措施在開始免疫檢查點抑制劑治療前，需對甲狀腺功能、垂體-腎上腺軸、糖代謝等關(guān)鍵內(nèi)分泌指標(biāo)進(jìn)行基線評估，建立個體化風(fēng)險檔案。全面內(nèi)分泌功能篩查針對有自身免疫疾病史或內(nèi)分泌疾病家族史的患兒，應(yīng)重點篩查抗甲狀腺抗體、胰島細(xì)胞抗體等，提前制定預(yù)防性干預(yù)方案。高風(fēng)險人群識別向家屬詳細(xì)解釋可能出現(xiàn)的內(nèi)分泌不良反應(yīng)癥狀（如多尿、疲勞、體重變化），建立緊急聯(lián)系通道和癥狀日記記錄規(guī)范?；颊呓逃媱澕谞钕俟δ軇討B(tài)監(jiān)測治療開始后每4-6周檢測TSH、FT4水平，出現(xiàn)異常時需增加檢測頻率至每2周，并聯(lián)合甲狀腺超聲檢查評估腺體形態(tài)變化。垂體炎預(yù)警體系定期監(jiān)測晨間皮質(zhì)醇和ACTH水平，對出現(xiàn)頭痛、視力障礙的患兒立即進(jìn)行垂體MRI檢查，建立多學(xué)科會診流程。血糖代謝跟蹤方案每月檢測空腹血糖和HbA1c，對使用PD-1抑制劑的患兒需加強餐后血糖監(jiān)測，配備持續(xù)血糖監(jiān)測設(shè)備的高危病例。生長發(fā)育評估標(biāo)準(zhǔn)每3個月測量身高速度、骨齡進(jìn)展，對生長速度下降超過25百分位的患兒啟動生長激素激發(fā)試驗和IGF-1檢測。定期監(jiān)測實施規(guī)范多學(xué)科協(xié)作管理分級干預(yù)策略