（2024年版）多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床診療指南精準(zhǔn)診療，守護骨骼健康目錄第一章第二章第三章概述與背景診斷標(biāo)準(zhǔn)分期與預(yù)后評估目錄第四章第五章第六章治療原則并發(fā)癥管理隨訪與監(jiān)測概述與背景1.疾病定義與病理機制多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種由克隆性漿細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致的惡性腫瘤，其特征為骨髓中漿細(xì)胞浸潤并分泌單克隆免疫球蛋白（M蛋白）。惡性漿細(xì)胞異常增殖MM細(xì)胞通過激活破骨細(xì)胞（如RANKL/OPG通路失衡）并抑制成骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致溶骨性病變，表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、病理性骨折及高鈣血癥。骨破壞核心機制骨髓微環(huán)境中的細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）與MM細(xì)胞相互作用，進一步加劇骨吸收和腫瘤生長，形成惡性循環(huán)。微環(huán)境相互作用發(fā)病率顯著低于歐美:中國多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率為1.62/10萬，僅為歐美國家（5.0/10萬）的32.4%，但老齡化推動檢出率持續(xù)上升。老齡化加劇疾病負(fù)擔(dān):60-70歲為發(fā)病高峰（占病例總數(shù)70%+），隨著我國60歲以上人口突破2.8億（2023年數(shù)據(jù)），潛在患者基數(shù)擴大。診療資源分布不均:自體造血干細(xì)胞移植開展率不足歐美20%，反映基層醫(yī)療機構(gòu)對這類罕見病的診治能力亟待提升。早診率不足30%:因骨痛/腎病等非特異性癥狀，超70%患者初診時已發(fā)生骨質(zhì)破壞，凸顯篩查體系薄弱。流行病學(xué)特征要點三診斷標(biāo)志性特征溶骨性病變是MM診斷的核心標(biāo)準(zhǔn)之一（IMWG標(biāo)準(zhǔn)），影像學(xué)檢出≥1個穿鑿樣溶骨灶（≥5mm）即可支持診斷。要點一要點二治療決策依據(jù)骨病嚴(yán)重程度影響治療方案選擇，如雙膦酸鹽的使用、放療或手術(shù)干預(yù)的必要性評估。生存質(zhì)量關(guān)鍵因素骨病導(dǎo)致的疼痛、活動受限及SRE是患者生活質(zhì)量下降的主要原因，早期干預(yù)可顯著改善預(yù)后。要點三骨病在MM中的重要地位診斷標(biāo)準(zhǔn)2.臨床表現(xiàn)與癥狀骨痛與病理性骨折：多發(fā)性骨髓瘤骨病(MBD)患者常表現(xiàn)為持續(xù)性骨痛，尤其累及脊柱、肋骨和骨盆，嚴(yán)重者可因溶骨性破壞導(dǎo)致病理性骨折，需通過影像學(xué)進一步確認(rèn)。高鈣血癥與腎功能損害：腫瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞激活因子導(dǎo)致骨吸收，引發(fā)血鈣升高（>2.75mmol/L），并可能因鈣鹽沉積或輕鏈蛋白堵塞腎小管而出現(xiàn)腎功能不全（肌酐清除率<40ml/min）。貧血與全身癥狀：骨髓浸潤抑制正常造血功能，導(dǎo)致血紅蛋白<100g/L的貧血；部分患者伴有乏力、體重下降等全身癥狀，需結(jié)合實驗室檢查排除其他病因。012024年指南強調(diào)全身低劑量CT(WBLDCT)作為首選，其敏感度高于X線，可檢出≥5mm的溶骨性病灶，尤其對脊柱和骨盆微小病變的識別更具優(yōu)勢。影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)升級02新增SLiM標(biāo)準(zhǔn)，允許通過骨髓單克隆漿細(xì)胞≥60%或血清游離輕鏈比≥100聯(lián)合影像學(xué)局灶性病變（MRI/PET-CT）確診無癥狀骨髓瘤，無需等待CRAB癥狀出現(xiàn)。無癥狀患者診斷擴展03推薦同時監(jiān)測骨代謝標(biāo)志物（如β-CTx、骨鈣素）以評估骨破壞程度，并將維生素D水平納入常規(guī)檢測，以指導(dǎo)雙膦酸鹽用藥及鈣補充策略。實驗室指標(biāo)整合04明確PET-CT在檢測髓外病變及微小殘留病(MRD)中的價值，但需權(quán)衡其成本與可及性，建議高危或復(fù)發(fā)患者優(yōu)先選擇。髓外病變評估診斷指南更新要點β-CTx（Ⅰ型膠原羧基端肽）升高提示骨吸收活躍，骨鈣素反映骨轉(zhuǎn)換率，兩者聯(lián)合可量化骨病嚴(yán)重程度并預(yù)測骨折風(fēng)險。骨代謝標(biāo)志物應(yīng)用MRI為骨髓浸潤評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，尤其對脊髓壓迫診斷至關(guān)重要；X線因敏感度低（需骨量丟失30%-50%才顯影），僅作為其他檢查不可及時的補充。影像學(xué)技術(shù)選擇PET-CT通過FDG攝取量判斷病灶活性，適用于療效監(jiān)測及預(yù)后分層；實驗室需動態(tài)監(jiān)測血鈣、肌酐及尿輕鏈，以評估疾病進展及治療反應(yīng)。代謝與功能評估影像學(xué)與實驗室檢查方法分期與預(yù)后評估3.010203R-ISS（修訂版國際分期系統(tǒng)）：結(jié)合血清β2微球蛋白、白蛋白水平及細(xì)胞遺傳學(xué)異常（如del(17p)、t(4;14)等），將患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，精準(zhǔn)預(yù)測生存預(yù)后。ISS（國際分期系統(tǒng)）：基于血清β2微球蛋白和白蛋白水平的分期標(biāo)準(zhǔn)，簡單易行，但未納入高危遺傳學(xué)因素。mSMART分層系統(tǒng)：整合FISH檢測的高危遺傳學(xué)異常（如1q擴增、p53缺失）及LDH水平，指導(dǎo)個體化治療選擇。分期系統(tǒng)（如R-ISS）del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等高危異常使中位生存期縮短至2-3年，而超二倍體或t(11;14)患者預(yù)后相對較好。細(xì)胞遺傳學(xué)異常達到嚴(yán)格完全緩解（sCR）或微小殘留病陰性（MRD-）的患者無進展生存期（PFS）可延長2倍以上。治療反應(yīng)深度血清肌酐>2mg/dL或eGFR<40mL/min時，生存率下降30%-50%，需優(yōu)先選擇腎毒性小的方案（如硼替佐米為基礎(chǔ)）。腎功能損害≥75歲或ECOG評分≥2分的患者因耐受性差，生存期較年輕患者縮短40%，需個體化調(diào)整劑量。年齡與體能狀態(tài)預(yù)后影響因素R2-ISS評分整合ISS分期、LDH水平及1q21擴增等遺傳指標(biāo)，將患者分為低危（0-1分）、中危（2-3分）、高危（4-5分）三組，5年生存率分別為70%、50%和20%。MayoClinic模型基于循環(huán)漿細(xì)胞比例（≥5%）、血清游離輕鏈比（>100或<0.01）及髓外病變，預(yù)測早期復(fù)發(fā)風(fēng)險，準(zhǔn)確性達85%。GEP（基因表達譜）風(fēng)險通過CD-1、PRAME等70基因標(biāo)記物識別超高?；颊?，其2年內(nèi)復(fù)發(fā)率超80%，需考慮CAR-T或雙抗等新型治療。風(fēng)險評估模型治療原則4.0102蛋白酶體抑制劑聯(lián)合方案以硼替佐米為基礎(chǔ)的一線治療方案，通過抑制NF-κB通路減少破骨細(xì)胞活化，同時直接殺傷腫瘤細(xì)胞，顯著改善骨病變。免疫調(diào)節(jié)藥物組合如來那度胺聯(lián)合地塞米松方案，可調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境，抑制血管生成及破骨細(xì)胞活性，對溶骨性病灶有修復(fù)作用。CD38單克隆抗體治療達雷妥尤單抗通過靶向CD38陽性細(xì)胞誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性，尤其適用于高危遺傳學(xué)異常患者。自體造血干細(xì)胞移植對符合條件患者采用大劑量化療后自體移植，可深度緩解腫瘤負(fù)荷，間接改善骨破壞進程。四藥聯(lián)合強化方案如Dara-VRd方案（達雷妥尤單抗+硼替佐米+來那度胺+地塞米松），顯著提升微小殘留病灶陰性率，延緩骨相關(guān)事件發(fā)生。030405一線治療方案01020304雙膦酸鹽類藥物唑來膦酸通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，降低病理性骨折風(fēng)險，需注意腎功能監(jiān)測及下頜骨壞死預(yù)防。RANKL抑制劑治療地諾單抗通過阻斷RANKL與破骨細(xì)胞前體結(jié)合，顯著減少椎體骨折發(fā)生率，皮下給藥方式更具便利性。局部放射治療針對承重骨溶骨病灶或脊髓壓迫實施精準(zhǔn)放療，可快速緩解疼痛并預(yù)防神經(jīng)功能損傷。骨科手術(shù)干預(yù)對即將發(fā)生或已發(fā)生的病理性骨折，需多學(xué)科評估后行內(nèi)固定或椎體成形術(shù)，術(shù)后需聯(lián)合全身治療。骨病特異性干預(yù)措施支持性治療策略根據(jù)WHO三階梯原則，從非甾體抗炎藥到阿片類藥物分級控制骨痛，結(jié)合神經(jīng)病理性疼痛藥物治療。疼痛階梯化管理水化利尿聯(lián)合降鈣素、雙膦酸鹽快速降低血鈣，同時限制鈣攝入及維生素D補充。高鈣血癥緊急處理補充鈣劑及維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松，定制物理治療方案維持骨骼肌力量及活動能力。營養(yǎng)與康復(fù)支持并發(fā)癥管理5.規(guī)范使用唑來膦酸等雙膦酸鹽，抑制破骨細(xì)胞活性，降低病理性骨折風(fēng)險（靜脈給藥每月1次，持續(xù)2年）。雙膦酸鹽類藥物應(yīng)用早期放射治療干預(yù)動態(tài)影像學(xué)監(jiān)測針對溶骨性病灶實施局部放療（通常8Gy/次），可有效緩解骨痛并預(yù)防椎體塌陷等嚴(yán)重并發(fā)癥。每3-6個月進行低劑量全身CT或全身MRI檢查，及時評估骨病灶進展，尤其關(guān)注承重骨變化。骨骼相關(guān)事件預(yù)防每日靜脈補液2000-3000ml（生理鹽水為主），聯(lián)合碳酸氫鈉維持尿pH>7.0，可預(yù)防輕鏈管型腎病進展。水化與堿化治療當(dāng)血肌酐>5mg/dl或合并高鉀血癥/代謝性酸中毒時，需啟動血液透析，其中高通量透析膜對游離輕鏈清除率提升30%。透析指征把控沙利度胺需根據(jù)肌酐清除率減量（CrCl<50ml/min時減半），來那度胺在透析后需補充50%劑量。藥物劑量調(diào)整避免使用NSAIDs、氨基糖苷類及靜脈造影劑，尤其當(dāng)eGFR<30ml/min時。腎毒性藥物規(guī)避腎功能損害處理疫苗接種策略確診后2周內(nèi)接種肺炎球菌多糖疫苗+流感疫苗，干細(xì)胞移植后6個月需重復(fù)接種，抗體應(yīng)答率提升至60%-75%。對反復(fù)細(xì)菌感染且IgG<5g/L患者，每月輸注0.4g/kg，可使嚴(yán)重感染發(fā)生率降低55%。氟喹諾酮類（如左氧氟沙星）用于中性粒細(xì)胞減少期，聯(lián)合復(fù)方新諾明預(yù)防肺孢子菌肺炎，降低感染死亡率30%。靜脈免疫球蛋白應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防感染控制與免疫調(diào)節(jié)隨訪與監(jiān)測6.療效評估標(biāo)準(zhǔn)國際骨髓瘤工作組（IMWG）標(biāo)準(zhǔn)：包括完全緩解（CR）、嚴(yán)格完全緩解（sCR）、部分緩解（PR）等分級，需結(jié)合血清游離輕鏈檢測和骨髓活檢結(jié)果綜合判定。影像學(xué)評估：定期采用低劑量全身CT、PET-CT或MRI監(jiān)測溶骨性病變的修復(fù)情況，評估骨質(zhì)破壞的改善或進展。生物標(biāo)志物動態(tài)監(jiān)測：包括血清M蛋白、β2微球蛋白、乳酸脫氫酶（LDH）等指標(biāo)的定量分析，用于評估疾病負(fù)荷和治療反應(yīng)。確診后2年內(nèi)每3個月復(fù)查血鈣、腎功能、血清游離輕鏈及骨髓穿刺，重點監(jiān)測髓外病變和腎功能損傷。高頻隨訪期穩(wěn)定期患者每6-12個月復(fù)查PET/CT，脊柱/骨盆MRI需覆蓋高風(fēng)險區(qū)域，尤其關(guān)注既往溶骨病灶邊緣的異常信號。影像學(xué)間隔每年行DXA骨密度檢測，聯(lián)合雙膦酸鹽治療期間監(jiān)測頜骨壞死風(fēng)險，必要時進行口腔?？圃u估。骨密度管理當(dāng)血清M蛋白回升≥25%或尿本周蛋白轉(zhuǎn)陽時，立即啟動骨髓活檢及循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)檢測。生物標(biāo)志物預(yù)警長期監(jiān)測方案復(fù)發(fā)應(yīng)對與新療法進展采用二代測序(NGS)分析復(fù)發(fā)樣本的