間質(zhì)瘤(GIST)診療指南胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是起源于胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞或其前體細(xì)胞的間葉源性腫瘤，占消化道腫瘤的1%-3%，是最常見(jiàn)的胃腸道間葉組織腫瘤。其臨床表現(xiàn)多樣，診療需結(jié)合病理、分子生物學(xué)特征及多學(xué)科協(xié)作，以下從流行病學(xué)、病理特征、臨床表現(xiàn)、診斷流程、治療策略及隨訪監(jiān)測(cè)等方面系統(tǒng)闡述。流行病學(xué)特征GIST全球發(fā)病率約為1-2/10萬(wàn)，我國(guó)年新發(fā)病例約3-5萬(wàn)。好發(fā)于50歲以上人群，中位發(fā)病年齡55-65歲，20歲以下罕見(jiàn)，兒童及青少年病例多表現(xiàn)為特殊分子亞型（如琥珀酸脫氫酶缺陷型，SDH缺陷型）。性別分布無(wú)顯著差異，部分研究提示女性略多，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤好發(fā)部位依次為胃（50%-70%）、小腸（20%-30%）、結(jié)直腸（5%-10%）、食管（<5%），少數(shù)可發(fā)生于網(wǎng)膜、腸系膜或腹膜后（稱為“胃腸道外間質(zhì)瘤”）。病理與分子生物學(xué)特征組織起源與病理學(xué)表現(xiàn)GIST起源于胃腸道肌層間的Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）或其前體細(xì)胞，該細(xì)胞是胃腸道自主神經(jīng)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，以梭形細(xì)胞（70%）、上皮樣細(xì)胞（20%）或混合性（10%）為主。HE染色下，梭形細(xì)胞型腫瘤細(xì)胞呈束狀、編織狀排列，胞質(zhì)豐富嗜伊紅，核呈桿狀；上皮樣細(xì)胞型細(xì)胞呈圓形或多邊形，胞質(zhì)透亮或嗜伊紅，核大深染。部分腫瘤可見(jiàn)黏液變、囊性變、出血或鈣化。免疫組化與分子診斷免疫組化是診斷GIST的核心依據(jù)。約95%的GIST表達(dá)CD117（c-KIT蛋白），85%-95%表達(dá)DOG-1（DiscoveredonGIST-1），兩者聯(lián)合檢測(cè)敏感性和特異性均超過(guò)90%。CD34（約70%陽(yáng)性）、SMA（平滑肌肌動(dòng)蛋白，約20%陽(yáng)性）、S-100（神經(jīng)標(biāo)記，<5%陽(yáng)性）可作為輔助指標(biāo)，但需注意與平滑肌瘤（SMA陽(yáng)性）、神經(jīng)鞘瘤（S-100陽(yáng)性）等鑒別。分子生物學(xué)檢測(cè)是GIST精準(zhǔn)診療的關(guān)鍵。約85%-90%的GIST存在KIT或PDGFRA（血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α）基因激活突變：KIT突變多見(jiàn)于外顯子11（約60%，主要為缺失或點(diǎn)突變）、外顯子9（約10%，多見(jiàn)于小腸GIST）、外顯子13/17（約5%）；PDGFRA突變多見(jiàn)于外顯子18（約5%，以D842V突變最常見(jiàn)）、外顯子12/14（<1%）。約5%-10%的GIST無(wú)KIT/PDGFRA突變（稱為野生型GIST），其中多數(shù)為SDH缺陷型（SDH由SDHA、SDHB、SDHC、SDHD基因編碼，任一亞基缺失均可導(dǎo)致），少數(shù)與NF1（神經(jīng)纖維瘤病1型）突變或BRAF突變相關(guān)。不同分子亞型的治療反應(yīng)和預(yù)后差異顯著，如PDGFRAD842V突變對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥，需選擇阿伐替尼；SDH缺陷型GIST對(duì)靶向治療反應(yīng)較差，預(yù)后異質(zhì)性大。危險(xiǎn)度分層GIST的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)主要與腫瘤大小、核分裂象計(jì)數(shù)（每50個(gè)高倍視野，HPF）及原發(fā)部位相關(guān)。2020年WHO推薦的改良NIH危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)如下：-極低危：腫瘤直徑≤2cm，核分裂象≤5/50HPF（胃/食管）或≤5/50HPF（小腸/結(jié)直腸）；-低危：腫瘤直徑2-5cm，核分裂象≤5/50HPF（胃/食管）；或直徑≤5cm，核分裂象≤5/50HPF（小腸/結(jié)直腸）；-中危：腫瘤直徑5-10cm且核分裂象≤5/50HPF（胃/食管）；或直徑2-5cm且核分裂象6-10/50HPF（胃/食管）；或直徑5-10cm且核分裂象≤5/50HPF（小腸/結(jié)直腸）；-高危：腫瘤直徑>10cm；或核分裂象>5/50HPF（任何大小）；或直徑>5cm且核分裂象>5/50HPF（胃/食管）；或直徑>5cm（小腸/結(jié)直腸）伴任意核分裂象。危險(xiǎn)度分層直接指導(dǎo)術(shù)后輔助治療決策，高?；颊咝杞邮荛L(zhǎng)期靶向治療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。臨床表現(xiàn)GIST的癥狀與腫瘤大小、部位及是否發(fā)生并發(fā)癥密切相關(guān)。約30%-50%的患者無(wú)明顯癥狀，因體檢或其他疾病檢查偶然發(fā)現(xiàn)。-胃GIST：最常見(jiàn)癥狀為上腹痛（50%-70%）、消化道出血（嘔血、黑便，30%-50%），腫瘤較大時(shí)可觸及上腹部包塊（10%-20%），少數(shù)因腫瘤壓迫出現(xiàn)吞咽困難（賁門部）或幽門梗阻（胃竇部）。-小腸GIST：以腸梗阻（20%-40%，多為慢性不全性梗阻）、消化道出血（黑便或血便，30%-50%）、腹痛（40%-60%）為主，腫瘤破裂可導(dǎo)致急性腹膜炎（5%-10%）。-結(jié)直腸GIST：多表現(xiàn)為排便習(xí)慣改變（便秘或腹瀉）、便血（鮮紅色或暗紅色）、里急后重（直腸下段腫瘤），部分患者可于指檢時(shí)觸及腫塊。-食管GIST：主要癥狀為吞咽困難（進(jìn)行性加重）、胸骨后疼痛，腫瘤較大時(shí)可壓迫氣管引起呼吸困難。-胃腸道外GIST：常因腫瘤壓迫鄰近器官出現(xiàn)癥狀（如壓迫輸尿管致腎積水，壓迫膽道致黃疸），或因腫瘤破裂出現(xiàn)急腹癥。晚期患者可出現(xiàn)體重下降、乏力、貧血等全身癥狀，轉(zhuǎn)移多見(jiàn)于肝臟（70%-80%）和腹膜（20%-30%），肺轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)（<5%）。診斷流程影像學(xué)檢查-超聲檢查：腹部超聲可初步篩查腹腔內(nèi)腫塊，分辨率較低，主要用于評(píng)估腫瘤大小、位置及與周圍器官的關(guān)系，內(nèi)鏡超聲（EUS）可更清晰顯示胃腸道壁層次及腫瘤起源（黏膜下或肌層），并引導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢（EUS-FNA）。-CT/MRI：增強(qiáng)CT是GIST定位、定性及分期的首選檢查。典型表現(xiàn)為邊界清晰的軟組織腫塊（少數(shù)邊界不清提示侵襲性），密度不均（因出血、壞死、囊性變），增強(qiáng)掃描呈中等至明顯強(qiáng)化（動(dòng)脈期輕中度強(qiáng)化，靜脈期持續(xù)強(qiáng)化）。MRI對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶（尤其是小病灶）及軟組織分辨率更高，適用于CT造影劑過(guò)敏或需評(píng)估腦轉(zhuǎn)移的患者。-PET-CT：18F-FDGPET-CT可評(píng)估腫瘤代謝活性，用于鑒別良惡性（高代謝提示惡性可能）、檢測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及評(píng)估靶向治療療效（代謝活性下降早于體積縮?。?，但費(fèi)用較高，不作為常規(guī)檢查。內(nèi)鏡檢查胃鏡、腸鏡可直接觀察腫瘤形態(tài)（黏膜下隆起，表面光滑或潰瘍形成），結(jié)合EUS可判斷腫瘤起源層次（GIST多起源于固有肌層）。對(duì)于黏膜表面無(wú)潰瘍的腫瘤，常規(guī)活檢難以獲取腫瘤組織（因表面覆蓋正常黏膜），需行EUS-FNA或圈套器活檢；若腫瘤表面有潰瘍，可直接取潰瘍邊緣組織（避免壞死區(qū)域）。活檢時(shí)需注意避免腫瘤破裂（尤其是腹腔鏡或手術(shù)前），以免增加種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。病理與分子檢測(cè)所有疑似GIST的標(biāo)本（包括活檢、手術(shù)切除標(biāo)本）需行病理及分子檢測(cè)。病理診斷流程：1.HE染色觀察組織學(xué)形態(tài)；2.免疫組化檢測(cè)CD117、DOG-1（必要時(shí)加做CD34、SMA、S-100）；3.確診GIST后，檢測(cè)KIT（外顯子9、11、13、17）和PDGFRA（外顯子12、14、18）基因突變（推薦二代測(cè)序或Sanger測(cè)序）；4.野生型GIST需進(jìn)一步檢測(cè)SDHB（免疫組化缺失提示SDH缺陷型）、NF1、BRAF等基因。分子檢測(cè)結(jié)果直接影響治療方案選擇（如KIT外顯子11突變對(duì)伊馬替尼敏感，PDGFRAD842V突變需用阿伐替尼），并有助于判斷預(yù)后（如KIT外顯子11缺失突變預(yù)后較差，SDH缺陷型GIST多見(jiàn)于年輕女性，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低但對(duì)靶向治療反應(yīng)差）。治療策略GIST治療需遵循多學(xué)科協(xié)作（MDT）原則，結(jié)合腫瘤分期、危險(xiǎn)度分層及分子特征制定個(gè)體化方案，包括手術(shù)治療、靶向治療及支持治療。手術(shù)治療手術(shù)是局限性GIST的首選根治手段，目標(biāo)是完整切除腫瘤（R0切除），避免腫瘤破裂（否則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加）。-手術(shù)指征：可切除的局限性GIST（無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹膜種植），或雖有轉(zhuǎn)移但轉(zhuǎn)移灶可完整切除且能改善生存（如孤立肝轉(zhuǎn)移）。對(duì)于不可切除的GIST（如腫瘤包繞重要血管、侵犯多器官），需先接受新輔助靶向治療，待腫瘤縮小后再評(píng)估手術(shù)可行性。-手術(shù)方式：根據(jù)腫瘤部位、大小及浸潤(rùn)深度選擇術(shù)式。胃GIST：腫瘤直徑≤5cm且位于胃體/胃底，可選擇腹腔鏡下楔形切除（切緣距腫瘤≥1cm）；腫瘤位于賁門/幽門、直徑>5cm或侵犯漿膜，需行胃部分切除或近端/遠(yuǎn)端胃大部切除。小腸GIST：需切除腫瘤所在腸段（切緣距腫瘤≥5cm）及區(qū)域淋巴結(jié)（GIST極少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)需擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃）。結(jié)直腸GIST：直腸腫瘤距肛緣>5cm可行前切除術(shù)，距肛緣≤5cm需行經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除（Miles術(shù)）或保肛手術(shù)（根據(jù)腫瘤大小及與括約肌關(guān)系）。食管GIST：腫瘤直徑≤3cm可行黏膜下剝離（ESD），直徑>3cm需行食管部分切除+吻合術(shù)。-腹腔鏡手術(shù)：適用于腫瘤直徑≤10cm、位置表淺（未侵犯周圍器官）、無(wú)破裂風(fēng)險(xiǎn)的GIST，需遵循“無(wú)瘤原則”（使用取物袋避免腫瘤暴露）。對(duì)于直徑>10cm、與周圍組織粘連緊密或胃食管結(jié)合部腫瘤，開(kāi)放手術(shù)更安全。-特殊情況處理：腫瘤破裂（術(shù)中或自發(fā)）需徹底沖洗術(shù)野，術(shù)后輔助治療時(shí)間需延長(zhǎng)（高?；颊咻o助治療≥5年）；合并肝轉(zhuǎn)移者，若原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均可R0切除，應(yīng)同期或分期切除；腹膜轉(zhuǎn)移者手術(shù)價(jià)值有限，以靶向治療為主。靶向治療靶向治療是不可切除、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性GIST及高?；颊咝g(shù)后輔助治療的核心。-新輔助治療：適用于腫瘤體積大（如胃GIST>8cm、小腸GIST>5cm）、位置特殊（如包繞血管、貼近重要器官）、有破裂風(fēng)險(xiǎn)或需保留器官功能（如直腸GIST保留肛門）的患者。目標(biāo)是縮小腫瘤、降低手術(shù)難度、提高R0切除率。推薦藥物為伊馬替尼（400mg/d），治療前需明確KIT/PDGFRA突變類型（如PDGFRAD842V突變需用阿伐替尼）。治療周期需根據(jù)療效調(diào)整（每3個(gè)月評(píng)估一次，采用Choi標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤密度下降≥10%或體積縮小≥10%為有效），最佳手術(shù)時(shí)機(jī)為腫瘤穩(wěn)定或縮小但未出現(xiàn)耐藥（通常3-6個(gè)月）。-輔助治療：術(shù)后輔助治療可降低高?；颊叩膹?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)2023年CSCO指南：-高?；颊撸阂榴R替尼400mg/d，持續(xù)3年（證據(jù)級(jí)別1A）；-中?；颊撸阂榴R替尼400mg/d，持續(xù)1年（證據(jù)級(jí)別2A）；-低危/極低?；颊撸翰煌扑]輔助治療（除非存在高危因素如腫瘤破裂）。輔助治療需在術(shù)后4周內(nèi)啟動(dòng)（最晚不超過(guò)12周），治療期間需監(jiān)測(cè)藥物副作用（如水腫、惡心、肌痛）及療效（每6個(gè)月行CT檢查），若出現(xiàn)耐藥（腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展）需換用二線藥物。-晚期/轉(zhuǎn)移性GIST治療：-一線治療：伊馬替尼400mg/d（KIT外顯子11突變患者客觀緩解率>80%，外顯子9突變需增加劑量至600-800mg/d）；PDGFRAD842V突變患者一線推薦阿伐替尼（300mg/d，客觀緩解率>80%）。-二線治療：伊馬替尼耐藥后（疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受），換用舒尼替尼（37.5mg/d持續(xù)給藥或50mg/d用4周停2周），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）約5.6個(gè)月。-三線治療：舒尼替尼耐藥后，使用瑞戈非尼（160mg/d用3周停1周），PFS約3.7個(gè)月。-四線治療：瑞戈非尼耐藥后，推薦瑞派替尼（150mg/d），針對(duì)KIT/PDGFRA廣譜激酶抑制劑，PFS約6.3個(gè)月。治療過(guò)程中需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)分子突變（如KIT繼發(fā)性突變），指導(dǎo)后續(xù)用藥（如KIT外顯子17突變對(duì)瑞派替尼敏感）。-特殊類型GIST治療：SDH缺陷型GIST對(duì)伊馬替尼反應(yīng)差（客觀緩解率<10%），以手術(shù)切除為主，無(wú)法手術(shù)者可嘗試阿伐替尼或參加臨床試驗(yàn)；兒童GIST多為SDH缺陷型，治療需個(gè)體化，優(yōu)先考慮手術(shù)，靶向治療效果有限。隨訪與監(jiān)測(cè)GIST有長(zhǎng)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（約50%高?；颊咝g(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)），需終身隨訪。-隨訪頻率：術(shù)后前2年每3-6個(gè)月1次，2-5年每6-12個(gè)月1次，5年后每年1次；接受靶向治療的患者每3個(gè)月1次（評(píng)估療效及副作用）。-隨訪內(nèi)容：-臨床評(píng)估：癥狀詢問(wèn)（腹痛、出血、體重下降等）、體格檢查（腹部觸診）；-影像學(xué)檢查：全腹增強(qiáng)CT（首選）或MRI（肝轉(zhuǎn)移評(píng)估），胸部CT（排除肺轉(zhuǎn)移）；-實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)（貧血）、肝腎功能（靶向藥物副作用監(jiān)測(cè)）