從2007ESH/ESC指南看CCB在腎臟科高血壓患者中的治療地位四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟科付平高血壓防治的權(quán)威指南2003美國JNC-7指南2003年WHO/ISH高血壓防治指南

2003ESH/ESC歐洲高血壓防治指南2007年6月ESH/ESC

發(fā)布新高血壓治療指南NEW1999年WHO/ISH高血壓防治指南

新亮點(一)高血壓的定義和分類血壓分級的數(shù)值是人為界定的,其目的在于給實際工作中一個公認(rèn)的劃分,以界定正常血壓和高血壓,同時滿足診斷和治療的需要。血壓水平的定義和分類血壓水平的定義和分類(mmHg)EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedonJune11,2007.分類收縮壓舒張壓理想<120和<80正常120-129和/或80-84正常高值130-139和/或85-891級高血壓(輕度)140-159和/或90-992級高血壓(中度)160-179和/或100-1093級高血壓(重度)≥180和/或≥110單純性收縮期高血壓≥140和<90新亮點(二)新指南綜合血壓水平、危險因素、靶器官損害對高血壓進(jìn)行危險分級，更強(qiáng)調(diào)了總體心血管危險在高血壓診斷和治療中的重要性，更能體現(xiàn)臨床靶器官中心血管、腎臟損害在高血壓發(fā)生發(fā)展中作用。2007ESH/ESC指南血壓危險分級血壓（mmHg）其他危險因子OD或疾病正常SBP120?129或DBP80?84正常高值SBP130?139或DBP85?891級高血壓SBP140?159或DBP90?992級高血壓SBP160?179或DBP100?1093級高血壓SBP≥180或DBP≥110無其他危險因子平均危險平均危險低危中危高危1-2個危險因子低危低危中危中危極高?！?個危險因子、MS、OD、糖尿病中危高危高危高危極高危確診的心血管或腎臟疾病極高危極高危極高危極高危極高危MS：代謝綜合征；OD：亞臨床器官損害；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedonJune11,2007.高危/極高?；颊叩亩x收縮壓≥180mmHg和/或舒張壓≥110mmHg收縮壓＞160mmHg伴低舒張壓(＜70mmHg)糖尿病代謝綜合征≥3個心血管危險因素伴1個或多個亞臨床的器官損害:心電圖(尤其是心肌勞損)或超聲心動圖(尤其是向心性)提示左心室肥厚超聲檢查提示頸動脈壁增厚或斑塊動脈僵硬度增加血清肌酐中度提高估計的腎小球濾過率或肌酐清除率下降微量白蛋白尿或蛋白尿

確診的心血管或腎臟疾病新亮點(三)新指南更加強(qiáng)調(diào)了高血壓患者實施降壓治療“降壓達(dá)標(biāo)”的核心理念?！敖祲菏怯驳览?，患者獲益主要來源于血壓的下降?！薄敖祲褐皇且环N手段，最終目標(biāo)是降低心血管危險水平，減少靶器官損害，最大程度改善患者的預(yù)后?！敝委煹哪繕?biāo)對于普通高血壓患者，血壓應(yīng)至少降至140/90mmHg以下,如果耐受，甚至可降低至更低值。對于糖尿病和高或極高?；颊?，如具有以下相關(guān)臨床情況：卒中、心肌梗死、腎功能不全、蛋白尿，其血壓的目標(biāo)應(yīng)至少<130/80mmHg。為了更容易地達(dá)到血壓目標(biāo)，降壓治療應(yīng)在明顯的心血管損害進(jìn)展前就開始進(jìn)行。抗高血壓治療時機(jī)的選擇血壓（mmHg）其他危險因子OD或疾病正常SBP120?129或DBP80?84正常高值SBP130?139或DBP85?891級高血壓SBP140?159或DBP90?992級高血壓SBP160?179或DBP100?1093級高血壓SBP≥180或DBP≥110無其他危險因子不干預(yù)不干預(yù)改善生活方式幾個月,若血壓不控制則開始藥物治療改善生活方式數(shù)周,若血壓不控制則開始藥物治療改善生活方式+立即藥物治療1-2個危險因子改善生活方式改善生活方式改善生活方式數(shù)周,若血壓不控制則開始藥物治療改善生活方式數(shù)周,若血壓不控制則開始藥物治療改善生活方式+立即藥物治療≥3個危險因子、MS、OD改善生活方式改善生活方式和考慮藥物治療改善生活方式+藥物治療改善生活方式+藥物治療改善生活方式+立即藥物治療糖尿病改善生活方式改善生活方式+藥物治療確診的心血管或腎臟疾病改善生活方式+立即藥物治療改善生活方式+立即藥物治療改善生活方式+立即藥物治療改善生活方式+立即藥物治療改善生活方式+立即藥物治療新亮點(四)六種降壓藥物平等對待，淡化一線藥物的概念，均可用于高血壓啟動或維持治療?！白C據(jù)支持的是血壓降低的重要性，而非開始治療時選擇的能獲取最大效益的藥物?！备鲝垉煞N或多種藥物聯(lián)合治療。2007ESH/ESC指南關(guān)于單藥與聯(lián)合治療策略的推薦兩者間選擇低劑量單藥治療低劑量兩藥聯(lián)合治療輕度血壓升高低/中度心血管風(fēng)險傳統(tǒng)目標(biāo)血壓顯著血壓升高高/極高心血管風(fēng)險更低的目標(biāo)血壓如果沒有達(dá)到目標(biāo)血壓先前的藥物全劑量轉(zhuǎn)換低劑量的不同藥物先前聯(lián)合藥物全劑量增加低劑量的第3個藥物如果沒有達(dá)到目標(biāo)血壓全劑量的2-3個藥物聯(lián)合治療全劑量的單藥治療全劑量的2-3個藥物聯(lián)合治療EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedonJune11,2007.鈣拮抗劑是聯(lián)合治療的重要組成部分β阻滯劑鈣拮抗劑噻嗪類利尿劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑α阻滯劑血管緊張素受體拮抗劑EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedonJune11,2007.實線表示在多數(shù)高血壓患者中最常采用的聯(lián)合治療方案.方框表示在對照干預(yù)試驗中表明是有益的.CCB:中國人群使用最多的降壓藥種類香港大陸臺灣雙氫吡啶類CCB無絕對禁忌癥絕對禁忌癥相對禁忌癥噻嗪類利尿劑痛風(fēng)代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠β受體阻滯劑哮喘房室傳導(dǎo)阻滯（2或3度）外周動脈疾病、代謝綜合征、糖耐量異常、COPD運動員或經(jīng)常鍛煉的患者鈣拮抗劑（雙氫吡啶類）快速性心律失常、心力衰竭鈣拮抗劑（維拉帕米/地爾硫卓）房室傳導(dǎo)阻滯（>II）心力衰竭

ACEI妊娠、血管神經(jīng)性水腫、高鉀、雙側(cè)腎動脈狹窄

ARB妊娠、高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄利尿劑（抗醛固酮劑）腎功能衰竭、高鉀血癥腎功能不全患者的抗高血壓治療腎功能不全和腎功能衰竭是心血管事件的極高危因素延緩腎功能不全進(jìn)展的腎臟保護(hù)有2個條件：1、嚴(yán)格控制血壓(<130/80mmHg，或如果尿蛋白>1g/日可更低)；2、降低蛋白尿，使其盡可能達(dá)到正常通常需要多個抗高血壓藥物的聯(lián)合治療，以達(dá)到目標(biāo)血壓對于腎臟受損的患者，心血管疾病的風(fēng)險極高，因此通?？紤]給予綜合干預(yù)措施（抗高血壓治療、他汀類藥物和抗血小板治療）ESH/ESC指南小結(jié)強(qiáng)調(diào)“降壓達(dá)標(biāo)”的核心理念，降壓治療的主要目標(biāo)是最大程度地減少心血管疾病的風(fēng)險。高血壓合并腎臟疾病患者:為高危/極高危患者,更應(yīng)關(guān)注降低遠(yuǎn)期心腦血管事件通常需要多個藥物聯(lián)合治療,而二氫吡啶類CCB為聯(lián)合治療的重要組成部分二氫吡啶類CCB無絕對禁忌癥,高血壓合并腎臟疾病患者使用非常安全心血管系統(tǒng)疾患是CKD常見并發(fā)癥，亦是進(jìn)展到尿毒癥期首位死亡原因。研究表明，臨床上30％的CKD患者可有心功能不全表現(xiàn)，超聲心動圖檢查幾乎85％以上患者出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)的改變。尿毒癥透析患者心血管死亡率是一般人群的20倍，腦血管死亡率則在10倍以上。陳灝珠，實用內(nèi)科學(xué)，11Edition：1940－42腎功能不全患者主要死亡原因：

心血管并發(fā)癥但是不同的CCB在降低遠(yuǎn)期心腦血管事件方面是否存在差異?CCB藥物之間有血管選擇性差異

導(dǎo)致負(fù)性肌力作用LjungB.Vascularselectivityoffelodipine.Drugs1985非高度血管選擇性CCB帶來的負(fù)性肌力作用是否會抵消降壓帶來的心、腦血管保護(hù)作用？1.Lancet2004;364:849–57

2.Lancet2000;356:366–72

3.JournalofHypertension2005,23:2157–21724.Circulation.1995,92:1326血管選擇性藥物負(fù)性肌力作用試驗研究對比藥物

主要終點事件減少高度血管選擇性的CCB非洛地平緩釋片無FEVER研究安慰劑陽性非高度血管選擇性的CCB硝苯地平控釋片有INSIGHT研究復(fù)方阿米洛利陰性ACTION研究安慰劑陰性硝苯地平平片有16研究薈萃-增加死亡率循證研究：降壓可以帶來明顯的心腦血管保護(hù)作用收縮壓每降低10~12mmHg和/或舒張壓每降低5~6mmHg國際大量隨機(jī)化對照的降壓臨床試驗Advancesintreatmentofhypertension.CHINAPRESCRIPTIONDRUG.2004No.1P.32-34腦卒中風(fēng)險減少38％冠心病減少16％總的主要心血管事件減少20％ACTION研究：硝苯地平可顯著降低血壓，但是心血管主要終點事件無顯著性改變3mmHg6mmHg舒張壓收縮壓與對照組相比血壓下降幅度1%2%3%4%5%對照組硝苯地平控釋片組4.6%4.75%P=0.54

死亡、心肌梗塞或腦卒中等主要終點發(fā)生率主要終點改變Poole-WilsonPA,etal.Lancet2004-08-31.INSIGHT研究:

硝苯地平控釋片主要終點事件無顯著性改變BrownMJ,etal.INSIGHTstudy.Lancet,2000.356:366-372

硝苯地平和對照組主要終點改變情況01%2%3%4%5%6%7%復(fù)方阿米洛利組硝苯地平控釋片組6.3%5.8%4.8%4.8%主要終點事件發(fā)生率總體死亡率無顯著差異無顯著差異主要終點事件：心肌梗塞、心功能衰竭、腦卒中和心血管死亡等的發(fā)生率FEVER研究：

非洛地平帶來主要終點事件顯著降低LishengLiu,etal.FEVERstudy.2005舒張壓2mmHg收縮壓4mmHg與對照組相比血壓下降024681006121824303642485460

安慰劑

非洛地平-26.8%主要終點次要終點循證醫(yī)學(xué)證明，非高度血管選擇性的CCB尚缺乏心腦血管保護(hù)陽性終點的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。使用高血管選擇性CCB更有利于長期心、腦血管終點事件降低。負(fù)性肌力作用對心臟的影響非高度血管選擇性CCB，會加重充血性心力衰竭，其可能作用機(jī)制是由于其心肌選擇性較強(qiáng)，導(dǎo)致負(fù)性肌力作用，長期使用對充血性心力衰竭的患者產(chǎn)生不利作用。PackerM.Circulation,1989,80(6):59

非洛地平降壓劑量不影響心室收縮非洛地平0.075mg/kg(n=11)(Cullingetal1984)硝苯地平10mg舌下含服(n=12)(Joshietal1981)0與對照相比的變化%10-30-102030-20P<0.05無顯著差異心肌收縮性(dp/dtmax)總外周阻力P<0.05P<0.05硝苯地平非洛地平2002美國

慢性穩(wěn)定型心絞痛診療指南（ACC/AHA）在所有二氫吡啶類鈣通道拮抗劑中，硝苯地平對心肌的負(fù)性作用最強(qiáng)，而新一代血管選擇性CCB藥物非洛地平卻幾乎無負(fù)性肌力作用,左室射血功能減退患者可以良好耐受。穩(wěn)定性心絞痛伴中重度充血性心力衰竭患者推薦使用非洛地平。（硝苯地平未在推薦之列）RaymondJ.Gibbons,MD;ACC/AHA2002GuidelineUpdatefortheManagementofPatientsWithChronicStableAngina;2002bytheAmericanCollegeofCardiologyFoundationandtheAmericanHeartAssociation,Inc

2005歐洲慢性心衰診療指南

高血壓或冠心病患者伴有左室收縮功能障礙患者推薦使用非洛地平（硝苯地平未在推薦之列）KarlSwedberg,etal;Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchronicheartfailure:fulltext(update2005);EuropeanHeartJournal

腎功能不全合并心血管疾病的患者

高血管選擇性CCB非洛地平使用更加安全合并充血性心衰患者各國指南明確推薦高血管選擇性CCB非洛地平高血壓合并腎臟疾病患者為心衰的高危人群,非洛地平無負(fù)性肌力作用，使用更加安全各國權(quán)威指南推薦，高血管選擇性CCB非洛地平更適合高血壓合并充血性心衰及存在心衰風(fēng)險的人群HOT研究－腎臟病患者亞組數(shù)據(jù)研究證實波依定?降壓達(dá)標(biāo)效果好血清肌酐水平HypertensionUnit.JAmSocNephrol

2001;12:218-25波依定?在高血壓合并腎臟病患者中證據(jù)充分1.001.920.981.230.961.011.681.001.160.990.00.51.01.52.02.5血清肌酐濃度(mg/dl)基線3.8年后所有基礎(chǔ)血肌酐>1.5mg/dl基礎(chǔ)血肌酐

1.5mg/dl肌酐清除率

60ml/分/1.73m2肌酐清除率>60ml/分/1.73m2所有n=15,601波依定?在高血壓合并腎臟病患者中證據(jù)充分HOT研究－腎臟病患者亞組數(shù)據(jù)研究證實波依定?對腎功能無不良影響HypertensionUnit.JAmSocNephrol

2001;12:218-25250200150100500收縮壓舒張壓n=8

治療前6個月12個月24個月波依定?難治性高血壓伴腎功能損害患者中降壓療效顯著mmHgHetlitzH,KidneyInternational;Vol4.Suppl.36(1992).pp.s-110-3波依定?護(hù)腎機(jī)制：促進(jìn)尿鈉排泄*p<0.05和安慰劑比較**p<0.01和安慰劑比較血壓（mmHg)鈉離子排泄(0-3小時）200150100506040200安慰劑0.010.1安慰劑0.010.1波依定（mg/kg)波依定（mg/kg)*****n=12波依定能促進(jìn)尿鈉排泄，從而預(yù)防體內(nèi)的水鈉滯留EdgarBetal,Drug1985;29(suppl.2)176-84波依定?護(hù)腎機(jī)制：減輕缺血后再灌注損傷*100％0％50％波依定組（45nmol/min)n=10對照組n=9*p<0.05,與對照組相比波依定?對腎臟保護(hù)不僅僅依賴于血流動力學(xué)作用，而且可能與其內(nèi)在的抗氧化作用有關(guān)（主要是減輕缺血腎臟的缺血－再灌注損傷）ThalenPG,etal.Naunyn

schmiedebergsArchPharmacol,1991;343:411-17雙側(cè)腎動脈阻塞60分鐘后大鼠的存活率波依定?改善腎移植術(shù)后受者的腎臟功能術(shù)后第1天肌酐下降的患者比例術(shù)后第七天的血清肌酐水平腎移植術(shù)后需要血液透析的人數(shù)100806040200300200100012840病人數(shù)的百分比mmol/l病人數(shù)***對照組波依定?組*P<0.05，與波依定?組相比NybergG,etal,ScandJurolNephrol1993;28:17-20波依定?糾正長期應(yīng)用促紅素引起的高血壓慢性腎衰患者長期應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素(EPO)常會引發(fā)或加重高血壓10123456收縮壓(mmHg)180160140120100*************相比其他組，p<0.01**相比正常對照組，p<0.05EPO組安慰劑組EPO+波依定?組正常對照組時間(周)慢性腎衰大鼠模型隨機(jī)接受安慰劑、EPO、EPO聯(lián)合波依定定?治療6周（n=18）NiZ,etal.Nitricoxidemetabolisminerythropoietin-inducedhypertension:effectofcalciumchannelblockade.Hypertension.1998;32(4):724-9.項目波依定?對腎臟的作用尿鈉排出腎血管阻力腎血流腎臟缺血腎小球濾過率EpsteinM.

Cardiova