胰島素的發(fā)現(xiàn)和研究進(jìn)展胰島素與糖尿病1.胰島素與糖尿病糖尿病是個(gè)歷史悠久的慢性代謝性疾病，有文字記載的歷史已有上千年。但對(duì)糖尿病病因的了解和治療上有實(shí)質(zhì)上的進(jìn)展還不到一百年。胰島素的發(fā)現(xiàn)對(duì)改變糖尿病患者的命運(yùn)及揭示糖尿病的病因及相關(guān)影響因素意義重大。2.胰島素與糖尿病——按現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)評(píng)述：糖尿病是以血糖升高為特征、以胰島素缺乏和/或利用障礙（胰島素抵抗）引起的糖代謝異常性疾??；嚴(yán)重高血糖引起的急性并發(fā)癥為酮癥酸中毒及非酮癥性高滲昏迷，如缺乏胰島素治療可導(dǎo)致死亡；長(zhǎng)期血糖升高引起廣泛性大、小血管病變可致人體多器官、組織功能障礙，甚至功能衰竭。3.胰島素與糖尿病直至20世紀(jì)的前兩個(gè)十年，那些因胰島素嚴(yán)重缺乏的１型糖尿病患者的命運(yùn)就向現(xiàn)代人們患上惡性腫瘤或艾滋病一樣，生命岌岌可危。其后，得于胰島素的發(fā)現(xiàn)和用于臨床治療，不僅能很好的控制高血糖，也使糖尿病患者恢復(fù)原有的壽命，得到與正常人相同的享受生活的權(quán)利。4.胰島素的來(lái)源

胰腺是人體重要的消化器官，主要包括分泌消化酶為主的外分泌細(xì)胞和導(dǎo)管系統(tǒng)，及由多種內(nèi)分泌細(xì)胞組成的胰島。胰島素是由胰島中?細(xì)胞分泌的肽類(lèi)激素，分子結(jié)構(gòu)為51個(gè)氨基酸組成有兩個(gè)二硫鍵連接的2條肽鏈。胰島素單體胰島胰腺5.胰島素的合成與分泌?細(xì)胞最初生成胰島素原，后經(jīng)分泌小泡運(yùn)送到細(xì)胞膜，由胞吐作用經(jīng)細(xì)胞膜釋放入血。釋放過(guò)程中脫去一段C肽，形成A、B鏈結(jié)構(gòu)的胰島素。血液中內(nèi)生胰島素和C肽的比例是對(duì)等的。胰島素原C肽B鏈A鏈C肽B鏈6.胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為21個(gè)氨基酸組成的A鏈和30個(gè)氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異。豬胰島素與人胰島素僅在B鏈第30位氨基酸上有所不同，牛胰島素在A鏈上還有兩個(gè)氨基酸不同。人胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)7.胰島素的作用受血糖濃度增加及體內(nèi)其他因素調(diào)節(jié)釋放入血液，運(yùn)送到全身各組織、臟器；與臟器內(nèi)細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合，經(jīng)過(guò)一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、儲(chǔ)存和利用，也有利于脂肪、蛋白質(zhì)的合成代謝。胰島素是人體能量代謝不可缺少的激素之一。胰島素與胰島素受體結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)胰島素胰島素受體細(xì)胞膜8.胰島素的研發(fā)史自18世紀(jì)至今，在諸多研究者不斷進(jìn)取的努力下，胰島素的研究經(jīng)歷了五個(gè)階段：

發(fā)現(xiàn)胰島素

得到胰島素

了解胰島素

合成胰島素

改造胰島素9.與胰島素研究相關(guān)的諾貝爾獎(jiǎng)項(xiàng)斯德哥爾摩-諾貝爾頒獎(jiǎng)大廳

1923--F.G.Banting

醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

J.J.R.Macleod

生理學(xué)獎(jiǎng)

1958--FrederickSanger化學(xué)獎(jiǎng)

1977--RosalynYalow

生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)TheNobelPrize10.胰島素研究發(fā)展史—發(fā)現(xiàn)胰島素11.胰島素的研究發(fā)展史—得到胰島素1921年

——從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床JamesBCollip(化學(xué)家)FrederickG.Banting(醫(yī)生)獲1923年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

ChariesHBest(學(xué)生助理)J.J.RMacleod(生理學(xué)家)獲1923年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)為紀(jì)念四位科學(xué)家為糖尿病治療做出的杰出貢獻(xiàn)將班丁（Banting）醫(yī)生的生日（11月14日）定為世界糖尿病日12.胰島素的研究發(fā)展史—得到胰島素1926年JohnJ.Abel

——得到結(jié)晶胰島素1935年ScottandFiacher——獲得高純度結(jié)晶胰島素13.胰島素的研究發(fā)展史—得到胰島素1936年

HansChristanHagedorn,etal——合成魚(yú)精蛋白鋅胰島素(PZI)1946年HansChristanHagedorn,etal——合成中效胰島素制劑（NPH）Hagedorn，是PZI、NPH的主要發(fā)明者，內(nèi)科醫(yī)師，博士，丹麥Steno糖尿病中心創(chuàng)始人，兼任主任26年14.胰島素的研究發(fā)展史—得到胰島素1951年——鋅胰島素1961年——中性可溶性胰島素1964年——預(yù)混胰島素1972年——單峰胰島素1973年——單組分胰島素（純度達(dá)到99%）15.胰島素的研究發(fā)展史—了解胰島素1955年——FrederickSanger(英國(guó))

——闡明牛胰島素的氨基酸排列順序獲得1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)16.1965年王應(yīng)睞，鄒承魯，龔岳亭等

(中)KatsoyannisPG(美)Meienhorer(德)——人工合成牛胰島素1967年DonaldF.Steiner(美)

——發(fā)現(xiàn)胰島素原1969年DorothyHodgkin(英)

——確定胰島素氨基酸排列的三維空間結(jié)構(gòu)1971年P(guān)ierreFreychet(美)——確認(rèn)胰島素受體胰島素的研究發(fā)展史—了解胰島素17.胰島素的研究發(fā)展史—了解胰島素

1958年，由中科院上海生物化學(xué)所、有機(jī)化學(xué)所和北京大學(xué)聯(lián)合進(jìn)行人工合成胰島素研究，1965年獲得人工合成牛胰島素。牛胰島素晶體結(jié)構(gòu)模型18.胰島素的研究發(fā)展史—了解胰島素RosalynYalow

(andSolomonBerson)（美國(guó)）1959年開(kāi)始用放射免疫方法測(cè)定血液中胰島素含量1977年，獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

19.胰島素的研究發(fā)展史—合成胰島素1979年Ullrich和Itakura

——闡明了胰島素質(zhì)粒的分子序列1979-1981年Goeddel和Chance

——開(kāi)始用DNA技術(shù)生物合成人胰島素1981年-

——基因合成重組人胰島素系列制劑20.胰島素的研究發(fā)展史—了解胰島素用X線衍射法測(cè)出豬胰島素晶體的立體結(jié)構(gòu)為(中國(guó)，1971)：六個(gè)胰島素分子和兩個(gè)鋅離子的胰島素六聚體。兩個(gè)胰島素分子形成二聚體，三個(gè)二聚體圍繞著三重軸形成對(duì)稱(chēng)排列的六聚體。作為胰島素的儲(chǔ)存形式，在胰島素制劑注射到人體內(nèi)也需要經(jīng)過(guò)由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用的過(guò)程。胰島素六聚體的三維結(jié)構(gòu)圖21.20世紀(jì)末——人胰島素類(lèi)似物研制成功胰島素的研究發(fā)展史——改造胰島素胰島素的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)對(duì)維持其生物活性有很重要的意義，人工合成的胰島素制劑受此影響在皮下注射后需有一定的解離時(shí)間才能發(fā)揮效力，故治療時(shí)需提前20-30分鐘注射胰島素。糖尿病人需要更接近生理狀態(tài)、使用方便的胰島素制劑。利用基因重組技術(shù)，修飾胰島素的氨基酸組合：22.A1B1213028272728lispro基因合成的人胰島素類(lèi)似物優(yōu)泌樂(lè)賴(lài)脯胰島素速效胰島素A1B12130天門(mén)冬氨酸賴(lài)氨酸glulisine谷氨酸賴(lài)氨酸谷賴(lài)胰島素基因重組的速效人胰島素類(lèi)似物，直接以單體胰島素的形式入血，能夠在注射后被迅速吸收，注射10分鐘后即可起效。與長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合應(yīng)用，模擬基礎(chǔ)、餐時(shí)胰島素治療，血糖更易控制，低血糖發(fā)生率低。23.人胰島素類(lèi)似物基因重組的速效人胰島素類(lèi)似物的預(yù)混制劑，具有餐時(shí)注射起效快，靈活方便的特性。A1B12130天門(mén)冬氨酸脯氨酸aspart諾和銳門(mén)冬胰島素諾和銳30特充速效胰島素24.基因合成的人胰島素類(lèi)似物超長(zhǎng)效人胰島素類(lèi)似物,比常規(guī)長(zhǎng)效胰島素作用時(shí)間更長(zhǎng),主要用于24小時(shí)長(zhǎng)期控制基礎(chǔ)血糖?？梢耘c速效類(lèi)似物聯(lián)合使用,能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌,使糖尿病患者的血糖水平得到24小時(shí)理想控制。A1B12130肉豆蔻酸賴(lài)氨酸detemirA1B12130精氨酸甘氨酸glargin32天門(mén)冬氨酸來(lái)得時(shí)甘精胰島素中、長(zhǎng)效胰島素地特胰島素諾和平25.胰島素注射方式的改進(jìn)幾十年來(lái),胰島素注射器已經(jīng)有了很大的改進(jìn)。許多品牌廠商制造胰島素專(zhuān)用注射器,針頭經(jīng)過(guò)特殊處理,因而注射時(shí)不感到疼痛,而且針眼很小。注射器針筒上直接標(biāo)有胰島素單位(IU)，注射幾個(gè)單位胰島素只要按標(biāo)記抽取,不需換算。一次性注射器26.胰島素注射方式的改進(jìn)一種利用高壓將胰島素“噴”入皮下的裝置，無(wú)需針頭，加之其經(jīng)久耐用，常給懼怕針頭的兒童使用。但此裝置價(jià)格較貴，拆洗安裝過(guò)程較繁瑣，噴射時(shí)局部壓力較大，尚未廣泛推廣使用。目前高壓注射器多用于人群計(jì)劃免疫和多人集中注射的情況。高壓無(wú)針注射儀27.胰島素注射方式的改進(jìn)胰島素筆是一種形如鋼筆的專(zhuān)用注射裝置,將胰島素液儲(chǔ)存于筆中,使用前調(diào)好劑量旋鈕,患者自己注射方便易行。胰島素筆配有專(zhuān)用筆盒,可隨身攜帶,更方便于旅行出差時(shí)使用。筆上配有觸感式劑量調(diào)整旋紐，也能適用于眼睛不方便的患者。胰島素筆28.胰島素注射方式的改進(jìn)

胰島素泵是目前最方便、最現(xiàn)代化的注射方式，可以自動(dòng)定時(shí)定量地注射胰島素，能較好模擬生理性胰島素分泌，可以準(zhǔn)確控制胰島素的輸入劑量，并能經(jīng)導(dǎo)管連續(xù)不斷按需要將胰島素輸入患者皮下。隨著技術(shù)的發(fā)展，胰島素泵越發(fā)小巧，功能亦不斷完善，目前的胰島素泵僅重約100克,如一臺(tái)尋呼機(jī)大小，攜帶方便。

胰島素泵29.非注射用胰島素正在研究中的其它非注射胰島素給藥途徑包括:

口腔噴霧

鼻腔給藥