皮質(zhì)醇增多癥診療指南一、疾病定義與病因分類皮質(zhì)醇增多癥（Cushing綜合征）是因多種病因?qū)е履I上腺皮質(zhì)長期過量分泌皮質(zhì)醇而引發(fā)的臨床綜合征。根據(jù)發(fā)病機(jī)制分為以下類型：1.促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性（占60%-70%）：-庫欣?。–ushingdisease）：垂體ACTH腺瘤（占90%以上，多為微腺瘤）或ACTH細(xì)胞增生，導(dǎo)致ACTH分泌增多，刺激雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。-異位ACTH綜合征（ectopicACTHsyndrome）：非垂體腫瘤分泌異位ACTH（如小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤、支氣管類癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等），占10%-20%；部分腫瘤可同時分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），稱為異位CRH綜合征。2.非ACTH依賴性（占15%-25%）：-腎上腺皮質(zhì)腺瘤：單側(cè)單發(fā)，自主分泌皮質(zhì)醇，抑制垂體ACTH分泌，對側(cè)腎上腺萎縮。-腎上腺皮質(zhì)腺癌：惡性程度高，體積大（直徑常>6cm），可分泌過量皮質(zhì)醇及其他激素（如雄激素、醛固酮），易轉(zhuǎn)移。-腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生（AIMAH）：雙側(cè)腎上腺多發(fā)結(jié)節(jié)，部分為促胃液素、血管加壓素等異位受體激活導(dǎo)致的皮質(zhì)醇自主分泌。-原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺?。≒PNAD）：罕見，多為青少年發(fā)病，常伴Carney綜合征（皮膚色素沉著、心臟黏液瘤等），雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)間皮質(zhì)萎縮。3.醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥：長期外源性糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、地塞米松）使用超過生理劑量（相當(dāng)于潑尼松>5mg/d），抑制下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)萎縮。二、臨床表現(xiàn)典型癥狀與皮質(zhì)醇長期過量對代謝、心血管、骨骼、神經(jīng)等系統(tǒng)的影響相關(guān)，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，部分患者以并發(fā)癥為首發(fā)表現(xiàn)。1.代謝異常：-向心性肥胖（占80%-90%）：脂肪重新分布，表現(xiàn)為滿月臉、水牛背（頸后脂肪墊）、鎖骨上窩脂肪堆積，四肢相對纖細(xì)。-糖代謝紊亂：約50%患者出現(xiàn)糖耐量減低或2型糖尿病，與皮質(zhì)醇促進(jìn)肝糖輸出、抑制外周葡萄糖利用相關(guān)。-蛋白質(zhì)分解亢進(jìn)：皮膚菲薄、紫紋（多見于下腹部、大腿內(nèi)外側(cè)，寬>1cm，呈紫紅色）、肌肉萎縮（近端肌無力明顯）、傷口愈合延遲。2.心血管系統(tǒng)：-高血壓（占80%）：與皮質(zhì)醇的鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)（水鈉潴留）、血管活性物質(zhì)（如去甲腎上腺素）敏感性增加相關(guān)，多為輕至中度，部分呈難治性。-動脈粥樣硬化風(fēng)險升高：血脂異常（高膽固醇、高甘油三酯）、高凝狀態(tài)增加心肌梗死、腦卒中等風(fēng)險。3.骨骼與肌肉：-骨質(zhì)疏松（占50%-70%）：皮質(zhì)醇抑制成骨細(xì)胞、促進(jìn)破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨密度下降，易發(fā)生椎體壓縮性骨折、肋骨骨折。-肌?。航思o力（如上下樓梯困難），肌酶可正常或輕度升高。4.內(nèi)分泌與生殖系統(tǒng)：-性腺功能減退：女性多見月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕（雄激素升高導(dǎo)致多毛、痤瘡）；男性性欲減退、陽痿、睪丸萎縮（皮質(zhì)醇抑制促性腺激素釋放激素）。-兒童生長發(fā)育遲緩：皮質(zhì)醇抑制生長激素分泌及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）作用，身高低于同齡人。5.神經(jīng)精神癥狀：-情緒障礙（占60%-80%）：焦慮、抑郁、易怒，嚴(yán)重者出現(xiàn)精神分裂癥樣表現(xiàn)（如幻覺、妄想）。-認(rèn)知功能下降：記憶力減退、注意力不集中。6.其他：-皮膚色素沉著（僅見于ACTH依賴性，因ACTH與促黑素細(xì)胞激素結(jié)構(gòu)同源）；-感染風(fēng)險增加（皮質(zhì)醇抑制免疫功能），以皮膚、呼吸道感染多見。三、診斷流程需分三步完成：定性診斷（確認(rèn)高皮質(zhì)醇血癥）→定位診斷（明確病因）→鑒別診斷（排除類似疾病）。（一）定性診斷目標(biāo)是確認(rèn)存在不依賴晝夜節(jié)律的皮質(zhì)醇過量分泌，需結(jié)合至少2種篩查試驗(yàn)（避免單次檢測誤差）。1.24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）：-正常參考值（不同實(shí)驗(yàn)室）：5-50μg/24h（138-1380nmol/24h）。-診斷切點(diǎn)：>3倍正常上限（如>150μg/24h）特異性較高，需避免應(yīng)激（如感染、手術(shù)）、腎功能不全（UFC排泄減少）的影響。2.夜間唾液皮質(zhì)醇（晚23:00）：-正常上限：<145ng/dL（4nmol/L）。-優(yōu)勢：不受血液中皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白（CBG）影響，更反映游離皮質(zhì)醇水平，適用于門診篩查。3.小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（LDDST）：-標(biāo)準(zhǔn)法：口服地塞米松0.5mgq6h×48h，第2日晨8點(diǎn)測血皮質(zhì)醇。正常抑制后血皮質(zhì)醇<1.8μg/dL（50nmol/L）；未抑制（>1.8μg/dL）提示高皮質(zhì)醇血癥。-過夜法：晚23:00口服地塞米松1mg，次晨8點(diǎn)測血皮質(zhì)醇，抑制后<1.8μg/dL為正常。注意事項(xiàng)：-急性疾病、妊娠（CBG升高）、肥胖（皮質(zhì)醇代謝加快）、酒精戒斷、抗癲癇藥（如苯妥英鈉誘導(dǎo)肝酶，加速地塞米松代謝）可能導(dǎo)致假陽性或假陰性，需重復(fù)檢測或結(jié)合其他指標(biāo)。（二）定位診斷1.血漿ACTH測定（晨8點(diǎn)）：-ACTH<5pg/mL（1.1pmol/L）：非ACTH依賴性（腎上腺源性）。-ACTH≥20pg/mL（4.4pmol/L）：ACTH依賴性（庫欣病或異位ACTH綜合征）。-ACTH5-20pg/mL：需結(jié)合其他檢查（如CRH刺激試驗(yàn)）。2.大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDDST）：-標(biāo)準(zhǔn)法：口服地塞米松2mgq6h×48h，第2日UFC或血皮質(zhì)醇抑制率>50%提示庫欣?。灰种坡?lt;50%提示異位ACTH綜合征或腎上腺腫瘤。-過夜法：晚23:00口服地塞米松8mg，次晨8點(diǎn)血皮質(zhì)醇抑制率>50%支持庫欣病。3.影像學(xué)檢查：-垂體MRI（平掃+增強(qiáng)）：庫欣病首選，微腺瘤（直徑<10mm）檢出率約60%-70%，大腺瘤（>10mm）少見；無明確病灶不能排除庫欣病（可能為ACTH細(xì)胞增生）。-腎上腺CT/MRI：非ACTH依賴性者可見單側(cè)腺瘤（邊界清，直徑2-6cm，密度低）、腺癌（邊界不清，直徑>6cm，伴壞死或鈣化）或雙側(cè)結(jié)節(jié)樣增生。-異位ACTH綜合征定位：胸部CT（篩查小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤）、腹部CT（胰腺、腎上腺外腫瘤）、PET-CT（對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感）；必要時行奧曲肽掃描（生長抑素受體陽性腫瘤）或靜脈導(dǎo)管分段取血測ACTH（如巖下竇靜脈取血，IPSS，庫欣病患者巖下竇ACTH與外周血比值>2:1）。（三）鑒別診斷需與以下疾病區(qū)分：-單純性肥胖：可有類似向心性肥胖，但UFC正?；蜉p度升高，LDDST多可抑制，無皮膚紫紋、肌萎縮等典型體征。-2型糖尿?。阂匝巧邽橹鳎瑹o皮質(zhì)醇增多的外貌特征，血皮質(zhì)醇節(jié)律正常。-原發(fā)性高血壓：無皮質(zhì)醇增多的代謝異常（如低血鉀、堿中毒多見于異位ACTH綜合征），血、尿皮質(zhì)醇正常。-抑郁癥：可伴皮質(zhì)醇升高，但LDDST可能不被抑制，需結(jié)合臨床癥狀及長期隨訪（抑郁癥經(jīng)治療后皮質(zhì)醇可恢復(fù)）。四、治療原則根據(jù)病因選擇個體化方案，目標(biāo)是控制皮質(zhì)醇水平、消除原發(fā)病灶、改善并發(fā)癥。（一）庫欣病1.手術(shù)治療：-經(jīng)蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)（首選）：由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生操作，微腺瘤治愈率約80%-90%，大腺瘤約50%。術(shù)后3天內(nèi)血皮質(zhì)醇<5μg/dL（138nmol/L）提示緩解，需監(jiān)測電解質(zhì)、血糖，部分患者出現(xiàn)暫時性腎上腺功能不足（需氫化可的松替代，逐漸減量）。-垂體放療：適用于手術(shù)失敗或復(fù)發(fā)者（如殘留腺瘤），外照射（總劑量45Gy）起效慢（需1-3年），伽瑪?shù)叮Ⅲw定向放射外科）可縮短起效時間，但可能導(dǎo)致垂體功能減退（如甲狀腺功能減退、性腺功能減退）。2.藥物治療：-腎上腺皮質(zhì)激素合成抑制劑：用于術(shù)前準(zhǔn)備（控制高皮質(zhì)醇血癥）、無法手術(shù)或放療后等待起效期。-米托坦（Mitotane）：直接破壞腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞，初始劑量2-6g/d，分3次口服，根據(jù)血藥濃度（治療窗14-20μg/mL）調(diào)整，常見副作用為胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性（嗜睡、震顫）。-酮康唑（Ketoconazole）：抑制11β-羥化酶和17α-羥化酶，初始劑量200mgbid，最大劑量800mg/d，需監(jiān)測肝功能（肝毒性）。-依托咪酯（Etomidate）：靜脈用藥，用于嚴(yán)重高皮質(zhì)醇血癥（如伴意識障礙、嚴(yán)重感染），劑量0.03-0.3mg/kg/h，需監(jiān)測血壓及呼吸抑制。-神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物：針對垂體ACTH分泌，如卡麥角林（多巴胺受體激動劑，2-3mg/周）、帕瑞肽（生長抑素類似物，600μgbid），對部分患者有效。（二）異位ACTH綜合征1.手術(shù)切除原發(fā)腫瘤：如支氣管類癌、胸腺瘤等局限性腫瘤，完整切除后皮質(zhì)醇可恢復(fù)正常。2.無法手術(shù)者：-化療（如小細(xì)胞肺癌用依托泊苷+順鉑）或放療控制腫瘤進(jìn)展。-藥物控制皮質(zhì)醇：米托坦聯(lián)合酮康唑，或直接雙側(cè)腎上腺切除術(shù)（適用于藥物無法控制高皮質(zhì)醇血癥者，術(shù)后需終身激素替代）。（三）腎上腺源性病變1.腎上腺腺瘤：腹腔鏡腎上腺腺瘤切除術(shù)（首選），術(shù)后對側(cè)腎上腺因長期受抑制需3-12個月恢復(fù)功能，期間需氫化可的松替代（初始20-30mg/d，逐漸減量至停藥）。2.腎上腺腺癌：早期行開放手術(shù)（完整切除腫瘤及周圍組織、淋巴結(jié)），術(shù)后輔助米托坦治療（6-12g/d，維持血藥濃度14-20μg/mL）；轉(zhuǎn)移者可試用化療（如依托泊苷+順鉑+米托坦）。3.AIMAH/PPNAD：雙側(cè)腎上腺切除術(shù)（適用于藥物無法控制癥狀者），術(shù)后終身激素替代（氫化可的松15-25mg/d，分2次口服；鹽皮質(zhì)激素如氟氫可的松0.05-0.1mg/d）。（四）醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥-逐步減少外源性糖皮質(zhì)激素劑量（根據(jù)原發(fā)病控制情況），如系統(tǒng)性紅斑狼瘡可換用羥氯喹、霉酚酸酯等免疫抑制劑；-若需長期小劑量維持（如原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退替代治療），需監(jiān)測HPA軸功能（如ACTH、UFC），避免過量。五、隨訪管理1.近期隨訪（術(shù)后3-6個月）：-每1-2周監(jiān)測血皮質(zhì)醇（晨8點(diǎn)）、UFC，目標(biāo)值：血皮質(zhì)醇<5μg/dL（138nmol/L）且UFC正常；-監(jiān)測電解質(zhì)（低鉀血癥多見于異位ACTH綜合征）、血糖、血壓，調(diào)整降糖、降壓藥物；-評估腎上腺功能恢復(fù)（如停用激素替代后，行ACTH刺激試驗(yàn)：注射250μgACTH后30分鐘血皮質(zhì)醇>20μg/dL提示恢復(fù)）。2.長期隨訪（每年1次）：-復(fù)查垂體/腎上腺影像學(xué)（如垂體MR