成骨不全癥分子病因研究進展目錄01020304膠原蛋白合成和結(jié)構(gòu)受損相關(guān)基因膠原蛋白翻譯后修飾異常相關(guān)基因膠原蛋白加工和交聯(lián)受損基因成骨細胞分化與信號通路基因膠原蛋白合成和結(jié)構(gòu)受損相關(guān)基因甘氨酸在膠原結(jié)構(gòu)中的作用替代突變對膠原構(gòu)象的影響甘氨酸替代突變與OI表型的關(guān)系甘氨酸是形成Gly-X-Y重復(fù)序列的關(guān)鍵氨基酸，對維持膠原三螺旋結(jié)構(gòu)的緊密折疊至關(guān)重要。甘氨酸被其他氨基酸替代會破壞三螺旋的緊密折疊，導(dǎo)致膠原鏈構(gòu)象異常，進而影響膠原纖維的組裝和交聯(lián)。甘氨酸替代突變可引發(fā)嚴重OI表型，如Ⅲ/Ⅳ型OI，因為突變膠原鏈與正常鏈形成的異常三聚體干擾了正常的骨基質(zhì)力學(xué)性能。甘氨酸替代突變機制01”02”03”無義突變對mRNA穩(wěn)定性的影響移碼突變與截短蛋白的形成無義或移碼突變導(dǎo)致的表型差異無義突變或移碼突變機制無義突變導(dǎo)致mRNA快速降解，減少膠原α鏈的合成量。移碼突變產(chǎn)生截短的蛋白質(zhì)，干擾正常的膠原分泌和功能。不同的無義或移碼突變可能引起不同程度的骨質(zhì)脆弱和OI表型。123剪接位點突變機制外顯子-內(nèi)含子邊界突變引起異常剪接，生成缺失部分外顯子的mRNA，編碼非功能性膠原鏈。突變位置和剪切類型決定了臨床表型的嚴重程度，影響骨基質(zhì)力學(xué)性能和礦化能力。錯誤折疊的膠原無法有效引導(dǎo)羥基磷灰石晶體有序沉積，導(dǎo)致骨基質(zhì)礦化異常及成骨細胞凋亡。異常剪接導(dǎo)致mRNA缺陷臨床表型與突變位置的關(guān)系錯誤折疊的膠原影響膠原蛋白翻譯后修飾異常相關(guān)基因010203CRTAP基因突變導(dǎo)致膠原和核心蛋白聚糖結(jié)合減少，影響骨基質(zhì)結(jié)構(gòu)。CRTAP缺陷引起TGF-β過度激活，抑制成骨細胞分化并促進破骨細胞生成。CRTAP基因突變導(dǎo)致的OI表型嚴重程度與突變類型密切相關(guān)，從致死性到輕度不等。CRTAP基因突變與膠原-基質(zhì)蛋白結(jié)合減弱TGF-β信號過度激活的病理機制CRTAP基因突變的臨床表現(xiàn)多樣性CRTAP基因突變導(dǎo)致OIP3H1基因在膠原修飾中的作用P3H1突變導(dǎo)致的膠原異常P3H1突變的臨床表型P3H1基因編碼的脯氨酰-3-羥化酶1，對Ⅰ型膠原α1鏈第986位脯氨酸進行3-羥基化修飾，是維持膠原結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的關(guān)鍵。P3H1基因突變導(dǎo)致膠原過度修飾和交聯(lián)異常，影響骨基質(zhì)的力學(xué)性能，導(dǎo)致骨脆性增加和骨折風(fēng)險提高。P3H1基因純合無義突變表現(xiàn)為致死性Ⅷ型OI，而復(fù)合雜合突變患者則表現(xiàn)為中度OI，伴有反復(fù)骨折和藍鞏膜等癥狀。P3H1基因突變導(dǎo)致OIPPIB基因突變導(dǎo)致OIPPIB基因的突變導(dǎo)致Ⅰ型膠原α1鏈的Pro986位點3-羥基化水平顯著下降，影響膠原纖維的正常組裝和力學(xué)性能。PPIB基因突變影響盡管CyPB缺失導(dǎo)致前膠原C端前肽的脯氨酸異構(gòu)化效率降低，但CyPB仍能部分支持復(fù)合物的活性，延緩α鏈的準確對齊。CyPB對復(fù)合物活性的部分支持作用嚴重表型的患兒中，純合或復(fù)合雜合無義突變可導(dǎo)致致死性或重度Ⅲ型OI，而錯義突變患者的CyPB活性部分保留，表現(xiàn)為兒童期反復(fù)骨折和輕度骨畸形。表型特征與基因型的相關(guān)性膠原蛋白加工和交聯(lián)受損基因01FKBP10基因突變導(dǎo)致OIFKBP10基因突變導(dǎo)致賴氨酰羥化酶2功能受損，進而影響Ⅰ型前膠原的折疊和穩(wěn)定。FKBP10基因突變影響膠原折疊02FKBP10基因突變使膠原C-端交聯(lián)區(qū)賴氨酸羥基化顯著減少，阻礙分子間交聯(lián)的形成。突變導(dǎo)致的膠原C端交聯(lián)區(qū)變化03純合無義突變可導(dǎo)致嚴重Ⅲ型OI伴骨折（>10次/年）及脊柱側(cè)彎；錯義突變則表現(xiàn)為中度表型（需雙膦酸鹽治療）。突變與骨脆性及骨折次數(shù)的關(guān)系TITLEHERESERPINH1基因突變導(dǎo)致OISERPINH1基因突變的直接影響SERPINH1基因編碼的HSP47功能缺陷導(dǎo)致膠原鏈錯誤折疊，三螺旋結(jié)構(gòu)松散化。SERPINH1基因突變對骨基質(zhì)的影響純合截短突變導(dǎo)致HSP47完全失活，表現(xiàn)為致死性O(shè)I伴多系統(tǒng)畸形；錯義突變保留部分結(jié)合能力，表現(xiàn)為中度至重度OI。SERPINH1基因突變的遺傳模式SERPINH1基因突變導(dǎo)致的成骨不全癥具有遺傳異質(zhì)性，包括常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳。BMP1基因突變影響前膠原加工BMP1基因突變與骨脆性增加BMP1基因突變對牙本質(zhì)發(fā)育的影響B(tài)MP1是Ⅰ型前膠原C端前肽的關(guān)鍵加工酶，其突變導(dǎo)致未切割的Ⅰ型前膠原蛋白在細胞外基質(zhì)中堆積，抑制膠原纖維的規(guī)則組裝。由于成熟膠原減少，突變導(dǎo)致的骨基質(zhì)彈性降低，抗壓強度下降，顯著增加骨脆性，導(dǎo)致患者易發(fā)生骨折。BMP1基因突變導(dǎo)致牙本質(zhì)礦化速率降低，牙根發(fā)育短小，影響牙齒結(jié)構(gòu)和功能，進一步增加了患者的口腔健康風(fēng)險。BMP1基因突變導(dǎo)致OI成骨細胞分化與信號通路基因010203WNT1基因突變導(dǎo)致OIWNT1基因突變導(dǎo)致WNT1蛋白表達減少，影響成骨細胞分化。WNT1蛋白表達水平下降WNT1突變減少非磷酸化β-catenin積累，抑制成骨相關(guān)基因表達。β-catenin信號通路受損WNT1缺失破壞成骨細胞前體旁分泌作用，導(dǎo)致成骨細胞數(shù)量減少。成骨細胞數(shù)量減少SP7基因突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子osterix功能異常，干擾正常靶基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，影響成骨相關(guān)基因表達。SP7基因突變破壞Wnt/β-catenin信號通路平衡，導(dǎo)致成骨細胞增殖異常而分化受阻。SP7基因突變引起骨鈣素、骨橋蛋白及牙本基質(zhì)蛋白1表達下降，進而降低骨礦化速率。SP7基因突變影響成骨細胞分化SP7基因突變與Wnt信號失調(diào)SP7基因突變與骨礦化速率降低SP7基因（編碼轉(zhuǎn)錄因子osterix）突變導(dǎo)致OIPlastin3蛋白參與LRP6受體囊泡運輸，PLS3基因突變導(dǎo)致細胞膜LRP6表達減少，Wnt/β-catenin信號活性下降，成骨分化標(biāo)志物（如runx2）表達降低。Plastin3與PLS3基因編碼的Plastin3蛋白在細胞骨架動態(tài)調(diào)控及囊泡運輸中的功能缺失相關(guān)PLS3基因突變可導(dǎo)致成骨細胞中前膠原囊泡的肌動蛋白依賴性運輸效率下降，細胞外Ⅰ型膠原分泌量減少，骨基質(zhì)膠原纖維密度降低。PLS3基因突變