非酒精性脂肪性肝病診療指南2025版非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和代謝紊亂密切相關的慢性肝臟疾病，涵蓋從單純性肝脂肪變（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌（HCC）的疾病譜。近年來，隨著全球肥胖和代謝綜合征發(fā)病率的持續(xù)上升，NAFLD已成為全球最常見的慢性肝病，預計到2030年將成為終末期肝病和肝移植的首要病因。為規(guī)范臨床診療行為，提升患者預后，結合最新循證醫(yī)學證據與臨床實踐需求，現制定本診療指南。一、流行病學與危險因素NAFLD的全球患病率約為25%-30%，在亞洲地區(qū)可達27%-35%，我國成人患病率已超過30%，且呈年輕化趨勢。疾病進展的高危人群包括：體重指數（BMI）≥25kg/m2的超重或肥胖者（尤其是腹型肥胖，男性腰圍≥90cm、女性≥85cm）、2型糖尿病（T2DM）患者（約50%-70%合并NAFLD）、代謝綜合征（符合國際糖尿病聯盟標準，即中心性肥胖+至少兩項代謝異常）患者、血脂異常（尤其是高甘油三酯血癥）人群，以及存在胰島素抵抗（HOMA-IR≥2.5）的個體。此外，久坐少動的生活方式、高熱量飲食（尤其是添加糖和飽和脂肪酸攝入過多）、睡眠呼吸暫停綜合征、腸道菌群失調及某些藥物（如糖皮質激素、胺碘酮）使用也是重要誘因。二、病理機制與疾病進展NAFLD的發(fā)病機制遵循“多重打擊”學說，核心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗與肝臟脂肪過載。初始打擊為肝臟脂肪沉積，主要因外周脂肪組織脂解增加（釋放游離脂肪酸）、飲食攝入的甘油三酯增多及肝臟從頭合成脂肪（DNL）增強，導致肝細胞內甘油三酯（TG）堆積。二次打擊涉及氧化應激、內質網應激、腸道菌群失調（內毒素入血激活TLR4通路）及脂肪因子（如脂聯素減少、瘦素抵抗）異常，引發(fā)肝細胞損傷（氣球樣變）、炎癥細胞浸潤（主要為M1型巨噬細胞）和肝星狀細胞激活。三次打擊則表現為持續(xù)的炎癥微環(huán)境（如TNF-α、IL-6等促炎因子釋放）、肝細胞死亡（凋亡或焦亡）及細胞外基質（ECM）沉積，最終進展為肝纖維化、肝硬化甚至HCC。值得注意的是，約15%-25%的NAFLD患者會發(fā)展為NASH，其中10%-25%的NASH患者在10-20年內進展為肝硬化，肝硬化患者每年HCC發(fā)生率約1%-3%。三、診斷標準與評估流程（一）臨床診斷NAFLD的臨床診斷需滿足以下條件：①無長期大量飲酒史（男性＜140g/周，女性＜70g/周）；②肝臟影像學（超聲、CT或MRI）顯示肝脂肪變，或肝活檢證實存在大泡性脂肪變?yōu)橹鞯牟±砀淖?；③排除其他可導致肝脂肪變的疾?。ㄈ绮《拘愿窝?、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、Wilson病等）。NASH的診斷需在NAFLD基礎上，具備肝細胞損傷（ALT/AST升高，通常ALT＞AST）、肝纖維化證據（FIB-4≥2.67或肝彈性成像≥9.5kPa）及肝活檢顯示氣球樣變+炎癥（G≥1）。（二）分期與分級評估1.肝脂肪變程度：MRI質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）是定量評估肝脂肪變的金標準，≥5%可診斷，＞10%提示中重度脂肪變。超聲（敏感度約70%-80%）和CT（肝/脾CT值≤1.0）可作為初篩工具，但無法定量。2.肝纖維化評估：非侵入性檢查首選瞬時彈性成像（FibroScan），LSM值（肝臟硬度測量）聯合CAP值（受控衰減參數）可同時評估纖維化和脂肪變。LSM≥12.5kPa提示肝硬化，F2期（顯著纖維化）LSM為7.3-9.5kPa，F3期（橋接纖維化）為9.5-12.5kPa。血清學標志物如FIB-4（計算公式：年齡×AST/[PLT×√ALT]）＞2.67預測顯著纖維化（F≥2）的敏感度約80%，APRI（AST/ULN×100/PLT）＞1.5提示F≥2。肝活檢仍為診斷NASH和纖維化分期的金標準，適用于非侵入性檢查結果不確定、需明確炎癥活動度（如G≥2）或評估潛在HCC風險的患者。3.代謝狀態(tài)評估：所有患者需檢測空腹血糖、胰島素（計算HOMA-IR）、血脂（TG、LDL-C、HDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）及腰圍、BMI，以明確是否合并代謝綜合征或T2DM。四、治療策略與管理目標NAFLD的治療需以改善代謝異常為核心，目標包括：①減輕肝脂肪變（MRI-PDFF下降≥30%）；②逆轉NASH（消除氣球樣變和炎癥）；③延緩或逆轉肝纖維化（至少減少1期）；④預防肝硬化并發(fā)癥（如腹水、食管靜脈曲張破裂出血）和HCC；⑤降低全因死亡率（尤其是心血管事件風險）。（一）生活方式干預（一線治療）1.飲食管理：推薦采用地中海飲食模式（高纖維、高不飽和脂肪酸、低添加糖），每日熱量限制比基線減少300-500kcal，碳水化合物占比45%-50%（優(yōu)先選擇低GI食物），脂肪占比25%-30%（以橄欖油、堅果、魚類為主的不飽和脂肪），蛋白質占比15%-20%（優(yōu)質蛋白如魚、禽、豆類）。限制添加糖（≤50g/日，理想＜25g）和反式脂肪（＜總熱量1%），避免加工食品（如香腸、糕點）。對于合并T2DM患者，建議碳水化合物計數法（每餐約45-60g），HbA1c控制目標＜7.0%。2.運動干預：每周至少150分鐘中等強度有氧運動（如快走、游泳、騎自行車，心率維持在最大心率的50%-70%），結合每周2-3次抗阻訓練（如啞鈴、彈力帶，每組8-12次，3組/動作）。運動需循序漸進，避免突然高強度運動導致肝酶升高。研究顯示，每周運動≥210分鐘可額外降低肝脂肪變5%-8%。3.體重管理：減重3%-5%即可改善胰島素抵抗和肝酶水平，減重7%-10%可顯著逆轉NASH（約30%-50%患者），減重＞10%可能逆轉肝纖維化（F≥2患者中約20%-30%纖維化減少1期）。需注意快速減重（＞1.6kg/周）可能誘發(fā)肝損傷，建議通過飲食+運動實現勻速減重（0.5-1kg/周）。4.行為干預：采用“5A”模式（詢問、建議、評估、協助、安排），通過日記記錄飲食和運動（如手機APP），設定具體目標（如“每周運動5次，每次30分鐘”），每2-4周隨訪調整方案。針對久坐人群，建議每小時起身活動5分鐘（如拉伸、步行）。（二）藥物治療（二線或聯合治療）1.改善胰島素抵抗藥物：二甲雙胍（1500-2000mg/日）可降低肝臟葡萄糖輸出，改善IR，但對肝脂肪變和纖維化無顯著療效，推薦用于合并T2DM或HOMA-IR≥3.0的患者。噻唑烷二酮類（如吡格列酮，30-45mg/日）可激活PPAR-γ，減少肝脂肪變并改善NASH炎癥（約50%患者炎癥緩解），但需注意水鈉潴留（心衰患者禁用）和骨折風險（女性慎用）。2.GLP-1受體激動劑：司美格魯肽（2.4mg/周）和替爾泊肽（15mg/周）通過抑制食欲、延緩胃排空和改善β細胞功能，可誘導顯著減重（平均15%-20%），并降低MRI-PDFF（約30%-40%），逆轉NASH（約70%患者）和纖維化（約30%患者）。2024年更新的SELECT研究顯示，司美格魯肽可降低合并心血管高危因素的NAFLD患者主要心血管事件風險17%。推薦用于BMI≥27kg/m2（合并代謝異常）或BMI≥30kg/m2的患者，起始劑量需滴定（如司美格魯肽從0.25mg/周開始，每4周遞增），注意胃腸道反應（惡心、腹瀉，通常2周內緩解）。3.FXR激動劑：奧貝膽酸（OCA，5-10mg/日）通過激活法尼醇X受體（FXR）抑制膽汁酸合成、減少肝脂肪變并抗纖維化，III期REGENERATE研究顯示，23%的F2-F3期患者纖維化改善≥1期且NASH未惡化，推薦用于NASH合并顯著纖維化（F≥2）的患者。但需注意瘙癢（約50%患者）和HDL-C降低（需監(jiān)測血脂），基線LDL-C升高者建議聯合他汀類藥物。4.其他藥物：維生素E（800IU/日）僅推薦用于無糖尿病的NASH患者（CAPSTONE-1研究顯示可改善炎癥，但對纖維化無效），療程不超過2年（長期使用可能增加前列腺癌風險）。熊去氧膽酸（UDCA，13-15mg/kg/日）對NAFLD療效證據不足，不推薦常規(guī)使用。（三）特殊人群管理1.兒童NAFLD：兒童患病率約3%-10%（肥胖兒童達38%），更易進展為NASH（約22%）。治療以生活方式干預為主（家長參與監(jiān)督），避免使用噻唑烷二酮類（影響骨骼發(fā)育）和維生素E（安全性未明確）。GLP-1受體激動劑在12歲以上肥胖兒童中可謹慎使用（需密切監(jiān)測生長發(fā)育）。2.孕婦NAFLD：妊娠可加重肝脂肪變（尤其是妊娠中晚期），需嚴格監(jiān)測ALT、AST及凝血功能，避免藥物干預（除必要的維生素補充），建議低GI飲食+適度運動（如孕期瑜伽）。3.肝硬化患者：需定期篩查HCC（每6個月超聲+AFP）和食管靜脈曲張（每2-3年胃鏡），避免使用肝毒性藥物（如NSAIDs），合并門脈高壓者可使用非選擇性β受體阻滯劑（如普萘洛爾）預防出血。五、隨訪與監(jiān)測所有NAFLD患者需建立長期隨訪檔案，隨訪頻率根據疾病階段調整：①NAFL（無纖維化）：每6-12個月檢測ALT/AST、血脂、血糖、HbA1c，每年復查超聲或FibroScan；②NASH無顯著纖維化（F0-F1）：每3-6個月評估代謝指標，每12-18個月復查FibroScan；③NASH合并顯著纖維化（F2-F3）：每3個月監(jiān)測肝酶和FIB-4，每6-12個月行FibroScan或MRI-PDFF，每年評估HCC風險；④肝硬化（F4）：每3個月檢測肝功能、PLT，每6個月篩查HCC，每1-2年評估食