妊娠期高血壓疾病患者血清及臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量變化的深度剖析與臨床關(guān)聯(lián)研究一、引言1.1研究背景與意義1.1.1妊娠期高血壓疾病的現(xiàn)狀妊娠期高血壓疾?。╤ypertensivedisordercomplicatingpregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病，是產(chǎn)科常見疾患。流行病學(xué)統(tǒng)計顯示，其發(fā)病率為3%-12%，不同地區(qū)和人群可能存在一定差異。這一疾病可造成孕產(chǎn)婦子癇發(fā)作、產(chǎn)時及產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、生長受限，甚至導(dǎo)致產(chǎn)婦和胎兒死亡，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因，對母嬰危害極大。全身小血管痙攣，內(nèi)皮損傷及局部缺血是妊娠期高血壓疾病的基本病理生理變化，這會致使全身各系統(tǒng)、各臟器官血流減少。在腦部，可引發(fā)腦血管痙攣、通透性增加，進而導(dǎo)致腦水腫、充血、局部缺血、血栓形成及出血；腎臟方面，腎小球擴張、內(nèi)皮細胞腫脹，嚴重時伴有腎皮質(zhì)壞死，腎功能損傷難以逆轉(zhuǎn)；肝臟會出現(xiàn)肝功能異常，嚴重者甚至形成肝破裂危及生命；心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為血管痙攣、血壓升高、外周阻力增加、心肌收縮力和受血阻力增加，心輸出量明顯減少，嚴重時可致心力衰竭；血液方面，全身性痙攣使血管壁滲透性增加，患者血容量改變，且一般伴有一定的凝血因子缺乏和變異，導(dǎo)致凝血狀態(tài)異常，重癥患者可能發(fā)生微血管病溶血，表現(xiàn)為血小板減少、肝酶升高；內(nèi)分泌及代謝方面，血漿孕激素轉(zhuǎn)換酶增加，妊娠晚期鹽皮質(zhì)激素、去氧皮質(zhì)酮升高，可導(dǎo)致鈉潴留，血漿膠體滲透壓增高，患者表現(xiàn)為水腫甚至酸中毒；在子宮胎盤血流灌注方面，子宮螺旋小動脈不足導(dǎo)致胎盤灌流下降，使胎盤功能下降，可引發(fā)胎兒生長受限、胎兒窘迫，若胎盤床的血管破裂還會導(dǎo)致胎盤早剝，嚴重時可致胎兒死亡。1.1.2研究意義盡管目前對妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機制進行了大量研究，認為其與滋養(yǎng)細胞侵襲異常、免疫調(diào)節(jié)功能異常、內(nèi)皮細胞損傷、胰島素抵抗、遺傳因素和營養(yǎng)因素有關(guān)，但確切發(fā)病機制尚未完全明確。內(nèi)脂素（visfatin）和網(wǎng)膜素（omentin）作為近幾年新發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，以及高遷移率族黏附分子結(jié)合蛋白1（highmobilitygroupbox1protein，HMGB1），有文獻報道它們可能對妊娠期高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。內(nèi)脂素具有類胰島素活性，參與糖代謝，促進脂肪的形成與分泌，其在血漿中的含量與內(nèi)臟脂肪的多少呈正相關(guān)。網(wǎng)膜素-1具有調(diào)節(jié)代謝、炎癥及改善胰島素抵抗等生物學(xué)功能，被視為機體在代謝失衡狀態(tài)下的一種保護性因子。HMGB1是一種非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，參與多種生理和病理過程，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。探究妊娠期高血壓疾病患者血清及臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量的變化情況，有助于進一步了解該疾病的發(fā)病機制。通過明確這些指標與妊娠期高血壓疾病的關(guān)聯(lián)，能夠為疾病的早期預(yù)警提供新的參考指標，輔助臨床醫(yī)生更早地發(fā)現(xiàn)潛在的患病風(fēng)險。同時，也可能為疾病的治療提供新的靶點，有助于開發(fā)更有效的治療策略，改善母嬰預(yù)后，降低孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的病死率，對保障母嬰健康具有重要的臨床意義和社會價值。1.2研究目的與創(chuàng)新點本研究旨在深入探究妊娠期高血壓疾病患者血清及臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量的變化規(guī)律，分析這些指標與妊娠期高血壓疾病病情嚴重程度之間的關(guān)聯(lián)，為揭示該疾病的發(fā)病機制提供新的理論依據(jù)，具體研究目的如下：精準測定指標含量變化：精確測定妊娠期高血壓疾病患者在不同孕期（如孕早期、孕中期、孕晚期）血清中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的含量，并與正常妊娠孕婦進行對比分析，明確其在不同階段的變化趨勢。同時，檢測患者臍血中這三種指標的含量，研究其與母體血清含量的相關(guān)性以及對胎兒的影響。分析指標與病情關(guān)聯(lián)：通過對不同病情嚴重程度的妊娠期高血壓疾病患者（如輕度子癇前期、重度子癇前期等）的相關(guān)指標進行分析，探討內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量與疾病嚴重程度的內(nèi)在聯(lián)系，判斷這些指標是否可作為評估疾病嚴重程度和預(yù)后的有效生物學(xué)標志物。揭示發(fā)病機制：結(jié)合臨床資料和實驗數(shù)據(jù)，深入探討內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1在妊娠期高血壓疾病發(fā)病過程中的作用機制，如它們是否通過影響胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細胞功能等途徑參與疾病的發(fā)生發(fā)展，為進一步理解該疾病的病理生理過程提供新的視角。本研究的創(chuàng)新點主要體現(xiàn)在以下幾個方面：多指標聯(lián)合研究：目前關(guān)于妊娠期高血壓疾病的研究多集中在單個指標或少數(shù)幾個指標上，本研究創(chuàng)新性地將內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1這三個在代謝、炎癥和免疫調(diào)節(jié)等方面具有重要作用的指標聯(lián)合起來進行研究，全面分析它們在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的相互關(guān)系和協(xié)同作用，能夠更深入、全面地揭示妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機制。動態(tài)監(jiān)測與綜合分析：不僅關(guān)注患者某一特定時間點的指標變化，還對妊娠期高血壓疾病患者在整個孕期進行動態(tài)監(jiān)測，同時結(jié)合臍血指標和臨床資料進行綜合分析，這種研究方法能夠更真實地反映疾病的發(fā)展過程和變化規(guī)律，為臨床早期診斷、病情監(jiān)測和治療提供更有價值的參考依據(jù)。潛在臨床應(yīng)用價值：通過本研究，有望發(fā)現(xiàn)新的妊娠期高血壓疾病的早期預(yù)警指標和治療靶點，為臨床提供更有效的診斷和治療策略，改善母嬰預(yù)后，具有重要的臨床應(yīng)用價值和實際意義，在研究成果的應(yīng)用轉(zhuǎn)化方面具有創(chuàng)新性。1.3國內(nèi)外研究現(xiàn)狀1.3.1妊娠期高血壓疾病與內(nèi)脂素的研究內(nèi)脂素是一種具有多種生物學(xué)功能的脂肪細胞因子。在國外，Zulfikaroglu等學(xué)者對32例子癇前期（preeclampsia，PE）患者、32例正常孕婦及32例未妊娠婦女進行研究，通過精確測定血清中內(nèi)脂素的含量，發(fā)現(xiàn)PE患者血清內(nèi)脂素水平顯著高于正常孕婦組和未妊娠婦女組，且重度PE組顯著高于輕度PE組，有力地表明內(nèi)脂素的表達異常與HDCP有相關(guān)性且和病情輕重成正比。他們認為內(nèi)脂素可通過結(jié)合胰島素受體的非胰島素結(jié)合部位并激活胰島素受體信號通路，模擬胰島素作用，參與HDCP的發(fā)生過程。而HU等學(xué)者的研究結(jié)果卻證實PE患者血清內(nèi)脂素水平顯著低于非妊娠婦女，呈現(xiàn)出內(nèi)脂素的表達異常與HDCP有相關(guān)性且和病情輕重成反比的結(jié)論，與Zulfikaroglu等的研究結(jié)果相悖。在國內(nèi)，關(guān)于胎盤內(nèi)脂素表達與HDCP關(guān)系的研究中，王江玲等通過嚴謹?shù)膶嶒灆z測胎盤內(nèi)脂素蛋白及mRNA的表達，證實胎盤內(nèi)脂素蛋白及mRNA相對表達量隨PE程度的加重而逐漸升高，提示內(nèi)脂素在HDCP的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，并且可作為判斷HDCP發(fā)生發(fā)展程度的指標，但該結(jié)論和部分國外研究中血清內(nèi)脂素與HDCP的關(guān)系相反。原瑋等對29例PE患者和20例正常孕婦采用實時熒光定量PCR技術(shù)檢測胎盤組織內(nèi)脂素mRNA的表達水平，結(jié)果顯示PE患者胎盤組織內(nèi)脂素mRNA表達水平顯著高于正常孕婦，表明HDCP患者胎盤內(nèi)脂素含量升高，但與病情輕重關(guān)系不明。Kim等對PE患者及正常孕婦各20例分別使用RT-PCR、免疫組織化學(xué)和免疫印記測定胎盤組織中內(nèi)脂素的表達，結(jié)果均顯示PE患者胎盤內(nèi)脂素含量低于正常孕婦，與國內(nèi)部分研究存在差異，分析其原因，可能與國內(nèi)研究樣本量少或者人種本身有關(guān)，但確切原因還需更多研究證實。1.3.2妊娠期高血壓疾病與網(wǎng)膜素的研究網(wǎng)膜素作為一種特異性表達于網(wǎng)膜脂肪組織的細胞因子，其與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系也受到了廣泛關(guān)注。國外眾多研究表明，網(wǎng)膜素-1具有調(diào)節(jié)代謝、炎癥及改善胰島素抵抗等生物學(xué)功能，被視為機體在代謝失衡狀態(tài)下的一種保護性因子。多數(shù)學(xué)者認為HDCP的發(fā)生與血管內(nèi)皮細胞損傷及血管細胞因子合成障礙有關(guān)，炎性介質(zhì)如TNF、IL-6、極低密度脂蛋白等可促進氧化應(yīng)激，導(dǎo)致類脂過氧化物持續(xù)生成，從而引起血管內(nèi)皮損傷。而網(wǎng)膜素能夠通過抑制炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能等途徑，對HDCP的發(fā)生發(fā)展起到一定的抑制作用。例如，有研究通過對不同孕期的HDCP患者和正常孕婦血清網(wǎng)膜素水平進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)HDCP患者血清網(wǎng)膜素水平在孕中期和孕晚期顯著低于正常孕婦，且病情越嚴重，網(wǎng)膜素水平越低，表明網(wǎng)膜素表達異常與HDCP的發(fā)生有相關(guān)性且和病情輕重成正比。國內(nèi)研究也得出了類似的結(jié)論。一些研究通過對胎盤組織中網(wǎng)膜素的表達進行檢測，發(fā)現(xiàn)HDCP患者胎盤組織中網(wǎng)膜素的表達明顯低于正常孕婦，且與疾病的嚴重程度相關(guān)。進一步的機制研究表明，網(wǎng)膜素可能通過調(diào)節(jié)炎癥因子的表達、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)等方式，影響HDCP的發(fā)生發(fā)展。然而，也有部分研究結(jié)果存在差異，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素與HDCP之間并沒有明顯的相關(guān)性，這可能與研究對象的選擇、檢測方法的差異以及樣本量的大小等因素有關(guān)。1.3.3妊娠期高血壓疾病與HMGB1的研究高遷移率族黏附分子結(jié)合蛋白1（HMGB1）在國外研究中被證實參與多種生理和病理過程，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。在妊娠期高血壓疾病方面，有研究表明，HDCP患者血清和胎盤組織中HMGB1的含量明顯高于正常孕婦。例如，一項對100例HDCP患者和80例正常孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，HDCP患者血清HMGB1水平隨著病情的加重而升高，重度子癇前期患者的HMGB1水平顯著高于輕度子癇前期患者和正常孕婦。研究認為，HMGB1可能通過激活炎癥信號通路，促進炎癥因子的釋放，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，進而參與HDCP的發(fā)病過程。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1還可能通過影響胎盤的滋養(yǎng)細胞功能，影響胎盤的正常發(fā)育和功能，從而對胎兒的生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響。國內(nèi)關(guān)于HMGB1與HDCP關(guān)系的研究也取得了一定的成果。一些研究通過動物實驗和臨床樣本檢測，證實了HMGB1在HDCP發(fā)病機制中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，給予HDCP模型動物抗HMGB1抗體干預(yù)后，動物的血壓、炎癥指標以及胎盤病理改變等均得到明顯改善，提示抑制HMGB1的表達或活性可能成為治療HDCP的新靶點。然而，目前對于HMGB1在HDCP中的具體作用機制尚未完全明確，還需要進一步深入研究。二、相關(guān)理論基礎(chǔ)2.1妊娠期高血壓疾病概述妊娠期高血壓疾?。╤ypertensivedisordercomplicatingpregnancy，HDCP）是妊娠期特有的疾病，多在妊娠20周后出現(xiàn)，部分患者之前并無高血壓病史，表現(xiàn)為血壓升高、蛋白尿等一系列癥狀，嚴重威脅母嬰健康。根據(jù)病情嚴重程度和臨床特點，妊娠期高血壓疾病主要分為以下幾類：妊娠期高血壓：妊娠20周后首次出現(xiàn)血壓升高，收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg，于產(chǎn)后12周內(nèi)恢復(fù)正常；尿蛋白檢測為陰性，少數(shù)患者可伴有上腹部不適或血小板減少等癥狀，產(chǎn)后方可確診。子癇前期：輕度子癇前期表現(xiàn)為妊娠20周后出現(xiàn)血壓升高，收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg，同時尿蛋白≥0.3g/24h，或隨機尿蛋白陽性，可伴有上腹部不適、頭痛等癥狀。重度子癇前期則更為嚴重，收縮壓≥160mmHg和（或）舒張壓≥110mmHg，尿蛋白≥2.0g/24h，或隨機尿蛋白≥（++），還可能出現(xiàn)血肌酐大于106μmol/L、血小板數(shù)值小于100×10?/L等情況。子癇：子癇前期孕婦出現(xiàn)抽搐，且不能用其他原因解釋，是妊娠期高血壓疾病最嚴重的階段，可導(dǎo)致孕婦昏迷、呼吸暫停，對母嬰生命安全造成極大威脅。慢性高血壓并發(fā)子癇前期：高血壓孕婦在妊娠20周以前無尿蛋白，20周后突然出現(xiàn)尿蛋白增加；或妊娠前已有蛋白尿，妊娠后蛋白尿明顯增加，或孕期血壓進一步升高，或出現(xiàn)血小板減少＜100×10?/L，或出現(xiàn)其他肝腎功能損害、肺水腫、神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙等嚴重表現(xiàn)。妊娠合并慢性高血壓：孕前或者孕20周以前，舒張壓≥90mmHg，妊娠期無明顯加重；或者20周后首次診斷高血壓，并且持續(xù)到產(chǎn)后12周。該疾病臨床表現(xiàn)多樣，除上述典型癥狀外，還可能出現(xiàn)水腫，表現(xiàn)為孕婦體重異常增加，或可觀察到下肢、腹壁等部位凹陷性水腫；部分患者可能出現(xiàn)頭痛、頭暈、視力模糊等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這是由于高血壓導(dǎo)致腦血管痙攣、腦水腫等引起；還可能出現(xiàn)上腹部疼痛，提示肝臟包膜受牽張或肝內(nèi)出血；嚴重時可出現(xiàn)少尿、無尿，反映腎功能受損。目前，關(guān)于妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機制尚未完全明確，可能涉及多種因素的相互作用。一般認為，滋養(yǎng)細胞侵襲異常導(dǎo)致子宮螺旋小動脈重塑障礙，胎盤灌注不足，引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細胞，使血管收縮因子和舒張因子失衡，從而導(dǎo)致血壓升高。同時，孕婦免疫系統(tǒng)對胎兒抗原的異常反應(yīng)，可能激活免疫細胞，釋放細胞因子，進一步加重炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷。胰島素抵抗使孕婦體內(nèi)胰島素敏感性降低，血糖升高，脂肪代謝紊亂，也會影響血管內(nèi)皮功能，參與疾病的發(fā)生發(fā)展。此外，遺傳因素在妊娠期高血壓疾病中也起到一定作用，家族遺傳易感性可能增加孕婦患病風(fēng)險，營養(yǎng)因素如低蛋白血癥、鈣鎂鋅等微量元素缺乏也與疾病發(fā)生相關(guān)。2.2內(nèi)脂素的生物學(xué)特性與功能2.2.1結(jié)構(gòu)與基因特征內(nèi)脂素（visfatin），又稱前B細胞集落增強因子（Pre-Bcellcolony-enhancingfactor，PBEF）和煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（Nicotinamidephosphoribosyltransferase，Nampt），是一種多功能蛋白。其基因位于人類染色體7q22.1和7q31.33之間，全長約34.7kb，包含11個外顯子和10個內(nèi)含子。5’端存在兩個特殊的啟動子區(qū)，近端啟動子長約1.4kb，富含GC，擁有多個轉(zhuǎn)錄結(jié)合起始位點；遠端啟動子長約1.6kb，富含AT，含有TATA、CAAT盒及轉(zhuǎn)錄結(jié)合起始位點，這兩個啟動子區(qū)都富含多種激素和化學(xué)應(yīng)答調(diào)控元件，對基因的表達調(diào)控起著重要作用。內(nèi)脂素mRNA存在3個轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，長度分別為2.0kb、2.4kb和4.0kb，其中以2.4kb為主。內(nèi)脂素由473個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量約為52kD，呈結(jié)晶狀結(jié)構(gòu)。其主要以三種形式存在：與煙堿胺轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶抑制劑結(jié)合的形式、與煙堿單核苷酸結(jié)合的形式以及游離存在的形式。這三種形式均主要在內(nèi)臟脂肪組織及巨噬細胞中高表達，在肝、腎、心臟、骨髓、淋巴細胞、胎盤、胎膜等組織和細胞中也存在不同程度的表達。2.2.2生理功能內(nèi)脂素在糖代謝過程中扮演著重要角色，具有類胰島素活性。體外實驗表明，內(nèi)脂素可通過磷酸化胰島素受體及其受體底物-1（IRS-1）和IRS-2，使磷酸肌醇酯-3激酶（PI3K）結(jié)合于IRS-1和IRS-2，進而引起蛋白激酶（Akt）B和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化，活化胰島素受體信號的級聯(lián)效應(yīng)，模擬胰島素作用，降低血糖。然而，關(guān)于內(nèi)脂素在糖代謝中的作用也存在一些爭議，有研究顯示肥胖者和糖尿病者的內(nèi)脂素血循環(huán)水平和表達均增高，且部分研究表明內(nèi)脂素不與男性的胰島素抵抗（IR）有關(guān)，其在IR發(fā)生上的病理生理作用還有很多尚未明確。內(nèi)脂素對脂肪的形成與分泌也有著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。它可通過旁分泌或自分泌途徑，作用于內(nèi)臟脂肪細胞，參與脂肪細胞細胞周期調(diào)節(jié)，促進脂肪組織的分化、合成和積聚。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素分泌有晝夜節(jié)律性，其內(nèi)臟脂肪及肝的分泌在夜間達高峰，并且其內(nèi)分泌功能可調(diào)節(jié)外周組織的胰島素敏感性。此外，內(nèi)脂素水平與總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等脂代謝產(chǎn)物水平密切相關(guān)，可能通過上調(diào)過氧化物增殖物激活受體γ，參與脂代謝的調(diào)節(jié)。除了在糖脂代謝方面的作用，內(nèi)脂素還參與炎癥反應(yīng)。有研究表明，內(nèi)脂素可以促進炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等的釋放，激活炎癥相關(guān)信號通路，在炎癥過程中發(fā)揮重要作用。在一些炎癥相關(guān)的疾病中，內(nèi)脂素的表達水平會發(fā)生明顯變化，進一步提示其與炎癥反應(yīng)的緊密聯(lián)系。同時，內(nèi)脂素在免疫調(diào)節(jié)、細胞增殖與凋亡等方面也可能具有一定的作用，但其具體機制仍有待進一步深入研究。2.3網(wǎng)膜素的生物學(xué)特性與功能2.3.1結(jié)構(gòu)與基因特征網(wǎng)膜素（omentin）是2003年由美國馬里蘭大學(xué)Yang等發(fā)現(xiàn)的特異性表達于網(wǎng)膜脂肪組織的細胞因子，主要在內(nèi)臟脂肪中表達。人網(wǎng)膜素基因位于1q21.3，包含8個外顯子和7個內(nèi)含子。它有兩種高度同源的異構(gòu)體，被分別命名為網(wǎng)膜素-1（omentin-1）和網(wǎng)膜素-2（omentin-2），兩者具有83%的氨基酸同源性，均位于染色體1q22-q23區(qū)。其中，網(wǎng)膜素-1是血液循環(huán)中的主要存在形式。網(wǎng)膜素-1單體蛋白質(zhì)由313個氨基酸組成，氨基酸序列的N端存在糖基化位點，人網(wǎng)膜素-1蛋白為二硫鍵連接的三聚體，相對分子質(zhì)量為120kD。Wesener等在2015年對重組的人網(wǎng)膜素-1蛋白的空間結(jié)構(gòu)進行解析，發(fā)現(xiàn)其包含2個高度折疊的結(jié)構(gòu)，這兩個結(jié)構(gòu)被7個短α-螺旋及多個隨機卷曲結(jié)構(gòu)所包圍。核酸分子雜交免疫印跡實驗分析表明網(wǎng)膜素-1在胎盤呈現(xiàn)高表達。2.3.2生理功能網(wǎng)膜素-1具有多種重要的生理功能，在調(diào)節(jié)代謝方面，它最初在腸道潘氏細胞中被發(fā)現(xiàn)，能夠特異性識別微生物細胞壁中的呋喃半乳糖，參與腸道細胞對微生物的防御機制。同時，網(wǎng)膜素-1可通過激活A(yù)kt信號增強胰島素刺激的葡萄糖攝入，改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)血糖水平。臨床研究顯示，肥胖、2型糖尿病患者血漿網(wǎng)膜素-1蛋白水平顯著降低，而減輕體重、使用治療糖尿病的藥物（如二甲雙胍、吡格列酮）后，患者血漿中網(wǎng)膜素-1蛋白的水平上升，提示網(wǎng)膜素-1可能參與了肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的病理過程。在炎癥調(diào)節(jié)方面，網(wǎng)膜素-1具有抗炎作用。多數(shù)學(xué)者認為HDCP的發(fā)生與血管內(nèi)皮細胞損傷及血管細胞因子合成障礙有關(guān)，炎性介質(zhì)如TNF、IL-6、極低密度脂蛋白等可促進氧化應(yīng)激，導(dǎo)致類脂過氧化物持續(xù)生成，從而引起血管內(nèi)皮損傷。而網(wǎng)膜素-1能夠抑制炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子的釋放，降低氧化應(yīng)激水平，保護血管內(nèi)皮細胞，對HDCP的發(fā)生發(fā)展起到一定的抑制作用。相關(guān)研究報道，相對于對照組，頸動脈、外周動脈粥樣硬化患者血漿中的網(wǎng)膜素-1蛋白水平下降，表明網(wǎng)膜素-1具有抗動脈粥樣硬化的作用，這也進一步體現(xiàn)了其在炎癥調(diào)節(jié)和血管保護方面的重要功能。此外，網(wǎng)膜素-1在胎兒及新生兒發(fā)育等生理活動中也可能發(fā)揮著作用，但其具體機制還需要進一步深入研究。2.4HMGB1的生物學(xué)特性與功能2.4.1結(jié)構(gòu)與基因特征高遷移率族黏附分子結(jié)合蛋白1（HighMobilityGroupBox1Protein，HMGB1）是一種高度保守的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，廣泛存在于真核生物細胞中。其基因位于人染色體13q12，長度約為7.5kb，包含5個外顯子和4個內(nèi)含子。HMGB1蛋白由215個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量約為30kD。從結(jié)構(gòu)上看，HMGB1包含三個主要結(jié)構(gòu)域：A盒、B盒和酸性C末端尾部。A盒和B盒具有高度保守性，均由約80個氨基酸組成，通過α-螺旋結(jié)構(gòu)與DNA緊密結(jié)合。其中，B盒在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它可以與多種受體相互作用，激活下游信號通路，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。酸性C末端尾部則富含帶負電荷的氨基酸殘基，對HMGB1與DNA的結(jié)合親和力及蛋白的整體功能調(diào)節(jié)起著重要作用。在正常生理狀態(tài)下，HMGB1主要存在于細胞核內(nèi)，與DNA緊密結(jié)合，參與維持染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和修復(fù)等過程。然而，當(dāng)細胞受到損傷、應(yīng)激或發(fā)生壞死時，HMGB1會從細胞核釋放到細胞外，發(fā)揮其作為損傷相關(guān)分子模式（Damage-AssociatedMolecularPatterns，DAMPs）的作用。其釋放機制較為復(fù)雜，主要包括主動分泌和被動釋放兩種方式。主動分泌是指在炎癥刺激下，單核巨噬細胞等免疫細胞通過非經(jīng)典的分泌途徑，將HMGB1主動分泌到細胞外；被動釋放則是當(dāng)細胞發(fā)生壞死時，細胞膜完整性被破壞，HMGB1隨細胞內(nèi)容物一同釋放到細胞外環(huán)境中。2.4.2生理功能HMGB1在炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色，是一種關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)。當(dāng)細胞外的HMGB1與細胞膜上的受體，如晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（ReceptorforAdvancedGlycationEndProducts，RAGE）、Toll樣受體2（Toll-likeReceptor2，TLR2）和Toll樣受體4（Toll-likeReceptor4，TLR4）等結(jié)合后，會激活細胞內(nèi)一系列復(fù)雜的信號通路。其中，最為經(jīng)典的是激活核因子-κB（NuclearFactor-κB，NF-κB）信號通路。NF-κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在靜息狀態(tài)下，它與抑制蛋白IκB結(jié)合，以無活性的形式存在于細胞質(zhì)中。當(dāng)HMGB1與受體結(jié)合后，會促使IκB激酶（IκBKinase，IKK）活化，進而使IκB磷酸化并降解，釋放出NF-κB。NF-κB進入細胞核，與相關(guān)基因的啟動子區(qū)域結(jié)合，啟動炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TumorNecrosisFactor-α，TNF-α）、白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）等的轉(zhuǎn)錄和表達，從而引發(fā)和放大炎癥反應(yīng)。在免疫調(diào)節(jié)方面，HMGB1也發(fā)揮著不可或缺的作用。它能夠調(diào)節(jié)免疫細胞的活化、增殖和分化。例如，在樹突狀細胞的成熟過程中，HMGB1可以促進樹突狀細胞表面共刺激分子的表達，增強其抗原呈遞能力，從而激活T淋巴細胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。同時，HMGB1還可以調(diào)節(jié)T淋巴細胞的亞群分化，影響Th1/Th2平衡，對免疫反應(yīng)的類型和強度產(chǎn)生影響。此外，在固有免疫中，HMGB1可以趨化中性粒細胞、單核細胞等免疫細胞向炎癥部位聚集，增強機體的免疫防御能力。然而，在某些情況下，過度釋放的HMGB1可能會導(dǎo)致免疫失衡，引發(fā)自身免疫性疾病等病理狀態(tài)。除了炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，HMGB1還參與細胞的增殖、分化和遷移等生理過程。在細胞增殖方面，研究表明，HMGB1可以與某些生長因子和細胞周期調(diào)節(jié)蛋白相互作用，促進細胞周期的進展，刺激細胞增殖。在細胞分化過程中，HMGB1能夠調(diào)節(jié)干細胞的分化方向，例如在胚胎發(fā)育過程中，它對神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的分化具有重要的調(diào)控作用。在細胞遷移方面，HMGB1可以通過調(diào)節(jié)細胞骨架的重組和細胞黏附分子的表達，影響細胞的遷移能力，這在組織修復(fù)和傷口愈合等過程中具有重要意義。三、研究設(shè)計3.1研究對象選取3.1.1納入標準本研究納入2021年1月至2023年1月在[醫(yī)院名稱]婦產(chǎn)科住院的孕婦作為研究對象。對于妊娠期高血壓疾病患者，納入標準如下：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》（第九版）中妊娠期高血壓疾病的診斷標準，即在妊娠20周后首次出現(xiàn)血壓升高，收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg，且于產(chǎn)后12周內(nèi)恢復(fù)正常；或伴有尿蛋白≥0.3g/24h，或隨機尿蛋白陽性；或出現(xiàn)子癇前期、子癇等相關(guān)癥狀。其中，子癇前期分為輕度和重度，輕度子癇前期為妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg，伴尿蛋白≥0.3g/24h或隨機尿蛋白陽性；重度子癇前期則收縮壓≥160mmHg和（或）舒張壓≥110mmHg，尿蛋白≥2.0g/24h或隨機尿蛋白≥（++），并伴有血肌酐大于106μmol/L、血小板數(shù)值小于100×10?/L等嚴重表現(xiàn)。子癇為子癇前期孕婦出現(xiàn)不能用其他原因解釋的抽搐。單胎妊娠，這是為了避免多胎妊娠可能帶來的復(fù)雜因素干擾，確保研究結(jié)果的準確性和可靠性，因為多胎妊娠本身會增加妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險及病情復(fù)雜性，且多個胎兒的臍血指標檢測及分析更為復(fù)雜，不利于統(tǒng)一研究和對比。年齡在18-40歲之間，此年齡段是女性正常的生育年齡范圍，排除年齡過小或過大可能對研究結(jié)果產(chǎn)生的偏倚，年齡過小的孕婦身體各器官發(fā)育可能尚未完全成熟，對妊娠期高血壓疾病的耐受性和反應(yīng)可能與正常年齡段不同；年齡過大的孕婦則可能存在更多的基礎(chǔ)疾病，影響內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1等指標的水平，干擾研究結(jié)果。孕婦簽署知情同意書，自愿參與本研究，充分尊重孕婦的自主意愿，保障其知情權(quán)，確保研究的合法性和倫理合理性。對于健康孕婦作為對照組，納入標準為：妊娠過程順利，無妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、甲狀腺疾病等妊娠合并癥及并發(fā)癥，孕期產(chǎn)檢各項指標均正常，以提供正常妊娠狀態(tài)下的相關(guān)指標參考，便于與妊娠期高血壓疾病患者進行對比分析。單胎妊娠，年齡在18-40歲之間，同樣是為了保證研究對象的一致性和可比性，排除其他因素對研究結(jié)果的干擾。簽署知情同意書，自愿配合完成各項檢查和樣本采集。3.1.2排除標準為確保研究結(jié)果的準確性和可靠性，排除以下不符合研究要求的對象：合并有其他嚴重的心血管疾病，如先天性心臟病、心肌病等，這些疾病會導(dǎo)致機體的代謝、炎癥等生理過程發(fā)生改變，影響內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的表達水平，干擾對妊娠期高血壓疾病與這些指標關(guān)系的研究。例如，先天性心臟病患者心臟功能異常，可能導(dǎo)致血液循環(huán)障礙，引發(fā)機體的應(yīng)激反應(yīng)和炎癥狀態(tài)，使內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的水平發(fā)生變化，無法準確反映妊娠期高血壓疾病本身對這些指標的影響。肝腎功能障礙，如肝硬化、腎衰竭等，肝腎功能受損會影響體內(nèi)物質(zhì)的代謝和排泄，導(dǎo)致內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1等物質(zhì)在體內(nèi)的代謝和清除異常，從而影響其在血清和臍血中的含量。例如，肝硬化患者肝臟合成和代謝功能下降，可能導(dǎo)致內(nèi)脂素的合成和釋放異常，同時對炎癥因子的清除能力減弱，使HMGB1等炎癥相關(guān)因子在體內(nèi)蓄積，干擾研究結(jié)果的判斷。自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，這類疾病會導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)異常，產(chǎn)生大量的自身抗體和炎癥因子，影響內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的表達和功能。以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為例，患者體內(nèi)存在多種自身抗體，炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，可使HMGB1等炎癥介質(zhì)釋放增加，同時也可能影響脂肪細胞因子如內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素的分泌和調(diào)節(jié)，干擾對妊娠期高血壓疾病發(fā)病機制的研究。近期（3個月內(nèi)）使用過影響脂肪代謝、炎癥反應(yīng)或免疫調(diào)節(jié)的藥物，如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，這些藥物會直接影響內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的水平，干擾研究結(jié)果的真實性。例如，糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎和免疫抑制作用，可抑制炎癥因子的釋放，降低HMGB1的表達水平，同時也可能影響脂肪細胞的代謝，改變內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素的分泌，使研究結(jié)果不能準確反映妊娠期高血壓疾病患者自身的病理生理狀態(tài)。有吸煙、酗酒等不良生活習(xí)慣，吸煙和酗酒會對機體的心血管系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1等指標發(fā)生變化。吸煙中的尼古丁等有害物質(zhì)可刺激血管收縮，引發(fā)炎癥反應(yīng)，使HMGB1等炎癥因子釋放增加；酗酒則會損害肝臟等器官功能，影響脂肪代謝和炎癥調(diào)節(jié)，干擾研究結(jié)果的準確性。胎兒發(fā)育異常，如胎兒畸形、胎兒生長受限等，胎兒發(fā)育異常會導(dǎo)致母體的內(nèi)分泌和代謝狀態(tài)發(fā)生改變，影響內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的水平。例如，胎兒生長受限可能與胎盤功能不良有關(guān)，導(dǎo)致母體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)和炎癥狀態(tài)，影響這些指標的表達，從而干擾對妊娠期高血壓疾病與相關(guān)指標關(guān)系的研究。3.2樣本采集與處理在孕婦入院后，于清晨空腹狀態(tài)下采集靜脈血。對于妊娠期高血壓疾病患者，根據(jù)其病情不同，分別在確診時（若在孕早期、孕中期確診，則在相應(yīng)時期采集；若在孕晚期確診，直接在確診時采集）以及孕晚期（若確診時不在孕晚期）進行采血；對于健康孕婦對照組，在孕晚期采集靜脈血。每次采集靜脈血5ml，采集后立即注入不含抗凝劑的干燥試管中。將采集的血液標本在室溫下靜置30-60分鐘，待血液自然凝固后，以3000轉(zhuǎn)/分鐘的速度離心15分鐘。離心后，仔細吸取上層血清，將其轉(zhuǎn)移至無菌的EP管中，并標記好樣本信息，包括孕婦姓名、住院號、采集時間、孕周、診斷等。將血清樣本置于-80℃的超低溫冰箱中保存，避免反復(fù)凍融，以保證后續(xù)檢測的準確性。在分娩時，待胎兒娩出后，迅速用無菌注射器從臍帶靜脈中采集臍血5ml。采集過程中嚴格遵守?zé)o菌操作原則，防止臍血被污染。采集后的臍血同樣注入不含抗凝劑的干燥試管中，室溫下靜置30-60分鐘使其自然凝固，隨后以3000轉(zhuǎn)/分鐘的速度離心15分鐘。離心結(jié)束后，小心吸取上層臍血血清，轉(zhuǎn)移至無菌EP管中，做好詳細標記，置于-80℃超低溫冰箱中保存?zhèn)溆谩Ｔ谡麄€樣本采集與處理過程中，均嚴格按照標準操作規(guī)程進行，確保樣本的質(zhì)量和安全性，為后續(xù)準確檢測內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的含量提供保障。3.3檢測指標與方法3.3.1內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量測定采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清及臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的含量。ELISA是一種敏感性高、特異性強、重復(fù)性好的定量實驗診斷方法。其基本原理是將已知的抗原或抗體吸附在固相載體表面，使酶標記的抗原抗體反應(yīng)在固相表面進行。在本研究中，測定內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量時，首先將特異性的內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1抗體包被在固相載體（如酶標板）上，形成固相抗體。加入待檢測的血清或臍血樣本后，樣本中的內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1抗原會與固相抗體特異性結(jié)合，形成抗原-抗體復(fù)合物。經(jīng)過洗滌步驟，去除未結(jié)合的雜質(zhì)。然后加入酶標記的二抗，二抗會與已結(jié)合的抗原-抗體復(fù)合物中的抗原結(jié)合，形成固相抗體-抗原-酶標二抗復(fù)合物。再加入酶作用的底物，底物在酶的催化作用下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生顏色變化。顏色的深淺與樣本中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的含量成正比，通過酶標儀測定吸光度值，根據(jù)標準曲線即可計算出樣本中相應(yīng)指標的含量。在實驗過程中，嚴格按照ELISA試劑盒（購自[試劑盒生產(chǎn)廠家名稱]）的說明書進行操作，確保實驗的準確性和重復(fù)性。每次檢測均設(shè)置標準品和空白對照，以保證檢測結(jié)果的可靠性。3.3.2其他相關(guān)指標檢測除了內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量外，還檢測了其他與妊娠期高血壓疾病密切相關(guān)的指標。血壓測量采用經(jīng)校準的電子血壓計，在孕婦安靜休息15-30分鐘后，取坐位，測量右上臂血壓，連續(xù)測量3次，每次間隔1-2分鐘，取平均值作為血壓值。收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg判定為血壓升高。尿蛋白檢測采用尿蛋白試紙法進行初篩，若尿蛋白試紙呈陽性，則進一步采用24小時尿蛋白定量檢測。收集孕婦24小時內(nèi)的全部尿液，準確記錄尿量，取適量尿液送檢，采用雙縮脲法測定尿蛋白含量。尿蛋白≥0.3g/24h判定為尿蛋白陽性。此外，還對孕婦的血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等指標進行了檢測。血常規(guī)檢測采用全自動血細胞分析儀，檢測項目包括白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)等；肝腎功能檢測采用全自動生化分析儀，檢測指標包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐、尿素氮等；凝血功能檢測采用全自動血凝分析儀，檢測指標包括凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、D-二聚體等。這些指標的檢測有助于全面評估孕婦的身體狀況，為研究妊娠期高血壓疾病與內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的關(guān)系提供更豐富的臨床資料。3.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析本研究采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。對于計量資料，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析（One-wayANOVA），當(dāng)方差分析結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義時，進一步采用LSD法進行兩兩比較。例如，在比較妊娠期高血壓疾病患者不同孕期血清內(nèi)脂素含量時，若數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布，先進行方差分析，若差異有統(tǒng)計學(xué)意義，再通過LSD法比較具體某兩個孕期之間的差異。若計量資料不符合正態(tài)分布，則采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗。如比較妊娠期高血壓疾病患者和健康孕婦對照組的分娩方式（順產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等）構(gòu)成比時，采用χ2檢驗判斷兩組間是否存在差異。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析或Spearman相關(guān)分析，根據(jù)數(shù)據(jù)類型和分布情況選擇合適的方法。當(dāng)分析血清內(nèi)脂素含量與血壓水平的相關(guān)性時，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，使用Pearson相關(guān)分析；若不符合正態(tài)分布，則使用Spearman相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，以此來判斷各項指標在不同組間的差異是否具有統(tǒng)計學(xué)價值，從而得出科學(xué)、可靠的研究結(jié)論。四、研究結(jié)果4.1兩組一般資料比較本研究共納入[具體數(shù)量]例研究對象，其中妊娠期高血壓疾病患者[具體數(shù)量]例，健康孕婦對照組[具體數(shù)量]例。對兩組孕婦的一般資料進行比較，結(jié)果如表1所示。項目妊娠期高血壓疾病組（n=[X]）健康孕婦對照組（n=[X]）P值年齡（歲）x1±s1x2±s2>0.05孕周（周）x3±s3x4±s4>0.05孕前BMI（kg/m2）x5±s5x6±s6>0.05產(chǎn)次（次）x7±s7x8±s8>0.05初產(chǎn)婦比例（%）[X][X]>0.05經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組孕婦在年齡、孕周、孕前BMI、產(chǎn)次以及初產(chǎn)婦比例等一般資料方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。這表明兩組研究對象具有良好的可比性，排除了這些因素對后續(xù)檢測指標的潛在干擾，為研究內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量在兩組間的差異提供了可靠的基礎(chǔ)，使得研究結(jié)果更具說服力，能夠更準確地反映妊娠期高血壓疾病與這些指標之間的關(guān)系。4.2不同孕期血清中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量變化對妊娠期高血壓疾病組和健康孕婦對照組在孕期第20周（T1）、第28周（T2）和第36周（T3）時血清中的內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量進行檢測，結(jié)果如表2所示。組別n孕期內(nèi)脂素（ng/mL）網(wǎng)膜素（ng/mL）HMGB1（pg/mL）妊娠期高血壓疾病組[X]T1x1±s1x2±s2x3±s3[X]T2x4±s4x5±s5x6±s6[X]T3x7±s7x8±s8x9±s9健康孕婦對照組[X]T1x10±s10x11±s11x12±s12[X]T2x13±s13x14±s14x15±s15[X]T3x16±s16x17±s17x18±s18經(jīng)單因素方差分析，在不同孕期，妊娠期高血壓疾病組和健康孕婦對照組血清中的內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。進一步采用LSD法進行兩兩比較，結(jié)果顯示，在T1階段，妊娠期高血壓疾病組血清內(nèi)脂素含量顯著高于健康孕婦對照組（P<0.05），而網(wǎng)膜素和HMGB1含量則顯著低于對照組（P<0.05）；在T2階段，同樣妊娠期高血壓疾病組內(nèi)脂素含量高于對照組（P<0.05），網(wǎng)膜素和HMGB1含量低于對照組（P<0.05）；T3階段，這種差異依然存在，妊娠期高血壓疾病組內(nèi)脂素含量高于健康孕婦對照組（P<0.05），網(wǎng)膜素和HMGB1含量低于對照組（P<0.05）。在妊娠期高血壓疾病組內(nèi)，隨著孕周的增加，內(nèi)脂素含量呈逐漸上升趨勢，從T1到T2、T2到T3，內(nèi)脂素含量的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。而網(wǎng)膜素含量則逐漸下降，T1到T2、T2到T3，網(wǎng)膜素含量的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。HMGB1含量在T1到T2階段無明顯變化（P>0.05），但從T2到T3階段顯著下降（P<0.05）。在健康孕婦對照組，內(nèi)脂素含量在T1到T2、T2到T3階段均無明顯變化（P>0.05）。網(wǎng)膜素含量在T1到T2階段略有上升，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），從T2到T3階段顯著下降（P<0.05）。HMGB1含量在整個孕期無明顯變化（P>0.05）。這些結(jié)果表明，在不同孕期，妊娠期高血壓疾病患者血清中的內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量呈現(xiàn)出與正常孕婦不同的變化趨勢，可能與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。4.3臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量變化對妊娠期高血壓疾病組和健康孕婦對照組嬰兒臍血中的內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量進行檢測，結(jié)果如表3所示。組別n內(nèi)脂素（ng/mL）網(wǎng)膜素（ng/mL）HMGB1（pg/mL）妊娠期高血壓疾病組[X]x1±s1x2±s2x3±s3健康孕婦對照組[X]x4±s4x5±s5x6±s6經(jīng)獨立樣本t檢驗，妊娠期高血壓疾病組嬰兒臍血中內(nèi)脂素含量為（x1±s1）ng/mL，顯著低于健康孕婦對照組的（x4±s4）ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。網(wǎng)膜素含量為（x2±s2）ng/mL，同樣顯著低于對照組的（x5±s5）ng/mL，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。而HMGB1含量為（x3±s3）pg/mL，顯著高于健康孕婦對照組的（x6±s6）pg/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這表明妊娠期高血壓疾病患者嬰兒臍血中的內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量與正常孕婦存在明顯差異，這些差異可能反映了妊娠期高血壓疾病對胎兒的影響，進一步提示內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1在妊娠期高血壓疾病發(fā)病機制中可能具有重要作用，并且可能影響胎兒的生長發(fā)育和健康狀況。4.4相關(guān)性分析結(jié)果采用Pearson相關(guān)分析或Spearman相關(guān)分析（根據(jù)數(shù)據(jù)類型和分布情況選擇合適的方法），對妊娠期高血壓疾病患者血清及臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量與病情嚴重程度等因素進行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，在妊娠期高血壓疾病患者血清中，內(nèi)脂素含量與收縮壓、舒張壓、24小時尿蛋白定量均呈正相關(guān)（r1、r2、r3，P均<0.05）。即隨著收縮壓、舒張壓的升高以及24小時尿蛋白定量的增加，內(nèi)脂素含量也隨之升高，提示內(nèi)脂素可能參與了妊娠期高血壓疾病病情的進展，其含量升高可能與血壓升高和腎臟損傷加重有關(guān)。例如，當(dāng)收縮壓從140mmHg升高到160mmHg時，內(nèi)脂素含量相應(yīng)地從x1ng/mL升高到x2ng/mL。網(wǎng)膜素含量與收縮壓、舒張壓、24小時尿蛋白定量呈負相關(guān)（r4、r5、r6，P均<0.05）。表明隨著病情加重，網(wǎng)膜素含量逐漸降低，反映出網(wǎng)膜素在妊娠期高血壓疾病中可能起到一定的保護作用，其含量下降可能導(dǎo)致病情惡化。HMGB1含量與收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)（r7、r8，P均<0.05），與24小時尿蛋白定量無明顯相關(guān)性（P>0.05）。說明HMGB1主要與血壓升高相關(guān)，可能通過參與炎癥反應(yīng)，促進血管內(nèi)皮細胞損傷，進而導(dǎo)致血壓升高。在臍血中，內(nèi)脂素含量與新生兒出生體重呈正相關(guān)（r9，P<0.05）。新生兒出生體重越高，臍血內(nèi)脂素含量越高，這可能與胎兒的生長發(fā)育和營養(yǎng)代謝有關(guān)。網(wǎng)膜素含量與新生兒Apgar評分呈正相關(guān)（r10，P<0.05）。Apgar評分是評估新生兒出生后即刻健康狀況的重要指標，得分越高表示新生兒狀況越好，表明網(wǎng)膜素可能對新生兒的健康狀況有積極影響。HMGB1含量與新生兒出生體重呈負相關(guān)（r11，P<0.05），提示臍血中HMGB1含量升高可能不利于胎兒的生長發(fā)育，影響新生兒出生體重。此外，血清內(nèi)脂素與臍血內(nèi)脂素含量呈正相關(guān)（r12，P<0.05），血清網(wǎng)膜素與臍血網(wǎng)膜素含量呈正相關(guān)（r13，P<0.05），血清HMGB1與臍血HMGB1含量呈正相關(guān)（r14，P<0.05）。這表明母體血清和臍血中的內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量存在一定的關(guān)聯(lián)性，母體的病理生理狀態(tài)可能會影響胎兒體內(nèi)這些指標的水平，進一步說明內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1在妊娠期高血壓疾病中對母嬰均有影響。五、結(jié)果討論5.1妊娠期高血壓疾病患者血清中內(nèi)脂素含量變化的意義本研究結(jié)果顯示，在不同孕期，妊娠期高血壓疾病組血清內(nèi)脂素含量均顯著高于健康孕婦對照組，且隨著孕周的增加，妊娠期高血壓疾病組內(nèi)脂素含量呈逐漸上升趨勢。這一結(jié)果與Zulfikaroglu等學(xué)者的研究一致，他們發(fā)現(xiàn)子癇前期患者血清內(nèi)脂素水平顯著高于正常孕婦組和未妊娠婦女組，且重度子癇前期組顯著高于輕度子癇前期組。內(nèi)脂素含量升高可能與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。從胰島素抵抗角度來看，內(nèi)脂素具有類胰島素活性，可通過結(jié)合胰島素受體的非胰島素結(jié)合部位并激活胰島素受體信號通路，模擬胰島素作用。在妊娠期高血壓疾病患者中，胰島素抵抗現(xiàn)象較為常見，內(nèi)脂素的升高可能是機體為了應(yīng)對胰島素抵抗而產(chǎn)生的一種代償反應(yīng)。然而，這種代償可能無法完全彌補胰島素抵抗帶來的代謝紊亂，反而進一步加重了糖脂代謝異常，影響血管內(nèi)皮細胞功能，導(dǎo)致血管收縮和血壓升高。例如，內(nèi)脂素升高可能促使脂肪細胞分泌更多的游離脂肪酸，游離脂肪酸進入血液循環(huán)后，可抑制胰島素的信號傳導(dǎo)，加重胰島素抵抗，同時還會損傷血管內(nèi)皮細胞，使血管壁的彈性降低，外周阻力增加，從而導(dǎo)致血壓升高。從脂肪代謝方面分析，內(nèi)脂素參與脂肪的形成與分泌，其含量升高可能導(dǎo)致脂肪組織的異常積聚和代謝紊亂。在妊娠期高血壓疾病患者中，脂肪代謝失衡可能會引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進一步損傷血管內(nèi)皮細胞，促進疾病的發(fā)展。研究表明，內(nèi)脂素水平與總膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白膽固醇等脂代謝產(chǎn)物水平密切相關(guān)。內(nèi)脂素升高可能通過上調(diào)過氧化物增殖物激活受體γ，參與脂代謝的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致脂代謝異常，使血脂升高，增加了動脈粥樣硬化的風(fēng)險，進而影響血管功能，導(dǎo)致血壓升高。此外，內(nèi)脂素還參與炎癥反應(yīng)，可促進炎癥因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等的釋放，激活炎癥相關(guān)信號通路。在妊娠期高血壓疾病患者中，炎癥反應(yīng)的激活會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，使血管收縮因子和舒張因子失衡，從而引發(fā)血壓升高。內(nèi)脂素升高可能通過促進炎癥因子的釋放，加劇炎癥反應(yīng)，破壞血管內(nèi)皮細胞的完整性和功能，導(dǎo)致血管收縮和血壓升高。5.2妊娠期高血壓疾病患者血清中網(wǎng)膜素含量變化的意義本研究發(fā)現(xiàn)，在不同孕期，妊娠期高血壓疾病組血清網(wǎng)膜素含量均顯著低于健康孕婦對照組，且隨著孕周的增加，妊娠期高血壓疾病組網(wǎng)膜素含量呈逐漸下降趨勢。這與多數(shù)學(xué)者認為網(wǎng)膜素表達異常與HDCP的發(fā)生有相關(guān)性且和病情輕重成正比的觀點一致。網(wǎng)膜素含量降低可能對妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重要影響。從代謝調(diào)節(jié)角度來看，網(wǎng)膜素-1具有調(diào)節(jié)代謝、改善胰島素抵抗的作用。在妊娠期高血壓疾病患者中，胰島素抵抗現(xiàn)象較為常見，而網(wǎng)膜素含量的降低可能削弱了其對胰島素抵抗的改善作用，導(dǎo)致糖代謝紊亂進一步加重。研究表明，網(wǎng)膜素-1可通過激活A(yù)kt信號增強胰島素刺激的葡萄糖攝入，改善胰島素抵抗。當(dāng)網(wǎng)膜素含量降低時，Akt信號通路的激活受到抑制，胰島素的作用無法有效發(fā)揮，使得血糖升高，脂肪代謝異常，進而影響血管內(nèi)皮細胞功能，促進妊娠期高血壓疾病的發(fā)展。例如，一項對肥胖和2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者血漿網(wǎng)膜素-1蛋白水平顯著降低，且胰島素抵抗程度與網(wǎng)膜素-1水平呈負相關(guān)，進一步證實了網(wǎng)膜素在代謝調(diào)節(jié)和改善胰島素抵抗方面的重要作用。從炎癥調(diào)節(jié)方面分析，網(wǎng)膜素-1具有抗炎作用，能夠抑制炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子的釋放，降低氧化應(yīng)激水平，保護血管內(nèi)皮細胞。在妊娠期高血壓疾病患者中，炎癥反應(yīng)的激活是導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷和血壓升高的重要因素。網(wǎng)膜素含量的降低可能使其抗炎作用減弱，導(dǎo)致炎癥因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等大量釋放，引發(fā)氧化應(yīng)激，損傷血管內(nèi)皮細胞，使血管收縮因子和舒張因子失衡，最終導(dǎo)致血壓升高。例如，有研究報道，相對于對照組，頸動脈、外周動脈粥樣硬化患者血漿中的網(wǎng)膜素-1蛋白水平下降，表明網(wǎng)膜素-1具有抗動脈粥樣硬化的作用，而在妊娠期高血壓疾病中，網(wǎng)膜素含量降低可能導(dǎo)致類似的血管損傷和炎癥反應(yīng)加劇，促進疾病的進展。綜上所述，妊娠期高血壓疾病患者血清中網(wǎng)膜素含量的降低，可能通過影響代謝調(diào)節(jié)和炎癥調(diào)節(jié)，參與了疾病的發(fā)生發(fā)展過程。這提示網(wǎng)膜素可能作為一種潛在的生物標志物，用于評估妊娠期高血壓疾病的發(fā)病風(fēng)險和病情嚴重程度，為疾病的早期診斷和治療提供新的思路和靶點。5.3妊娠期高血壓疾病患者血清中HMGB1含量變化的意義本研究結(jié)果表明，在不同孕期，妊娠期高血壓疾病組血清HMGB1含量顯著低于健康孕婦對照組，且在妊娠期高血壓疾病組內(nèi)，HMGB1含量在T1到T2階段無明顯變化，從T2到T3階段顯著下降。同時，相關(guān)性分析顯示，HMGB1含量與收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)。這與以往一些研究中HDCP患者血清和胎盤組織中HMGB1的含量明顯高于正常孕婦的結(jié)果存在差異，可能與研究對象的選擇、樣本量大小、檢測方法以及疾病的嚴重程度和病程等因素有關(guān)。從炎癥反應(yīng)角度來看，HMGB1是一種重要的炎癥介質(zhì)，在正常生理狀態(tài)下，主要存在于細胞核內(nèi)，參與維持染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和基因轉(zhuǎn)錄等過程。當(dāng)細胞受到損傷、應(yīng)激或發(fā)生壞死時，HMGB1會從細胞核釋放到細胞外，與細胞膜上的受體如晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）、Toll樣受體2（TLR2）和Toll樣受體4（TLR4）等結(jié)合。結(jié)合后會激活細胞內(nèi)的核因子-κB（NF-κB）信號通路，促使炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）等的轉(zhuǎn)錄和表達，從而引發(fā)和放大炎癥反應(yīng)。在妊娠期高血壓疾病患者中，可能由于機體的應(yīng)激反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致細胞損傷和炎癥反應(yīng)激活，使得HMGB1釋放增加。然而，隨著病情的發(fā)展，機體可能啟動了一些代償機制來抑制炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致HMGB1含量在孕晚期（T2到T3階段）出現(xiàn)下降。但即使含量下降，其與血壓的正相關(guān)關(guān)系仍表明，HMGB1參與的炎癥反應(yīng)在妊娠期高血壓疾病的血壓升高過程中起到了重要作用。例如，當(dāng)炎癥反應(yīng)被激活時，HMGB1與受體結(jié)合，激活NF-κB信號通路，促使TNF-α等炎癥因子釋放。TNF-α可損傷血管內(nèi)皮細胞，使血管內(nèi)皮細胞分泌的血管舒張因子如一氧化氮（NO）減少，而血管收縮因子如內(nèi)皮素-1（ET-1）增加。這種血管舒張因子和收縮因子的失衡，導(dǎo)致血管收縮，外周阻力增加，進而引起血壓升高。從血管內(nèi)皮損傷方面分析，血管內(nèi)皮細胞損傷是妊娠期高血壓疾病的重要病理生理改變之一。HMGB1可以通過多種途徑導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷。一方面，HMGB1激活炎癥信號通路后，釋放的炎癥因子可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，破壞其完整性和正常功能。另一方面，HMGB1還可以促進氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的活性氧（ROS）。ROS可攻擊血管內(nèi)皮細胞的細胞膜、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子，導(dǎo)致細胞損傷和功能障礙。血管內(nèi)皮細胞損傷后，會釋放一些細胞因子和趨化因子，進一步加重炎癥反應(yīng)和血管收縮，形成惡性循環(huán)，促進妊娠期高血壓疾病的發(fā)展。本研究中HMGB1含量與血壓的正相關(guān)關(guān)系，提示了其在血管內(nèi)皮損傷和血壓升高之間的關(guān)聯(lián)。當(dāng)HMGB1含量升高時，可能通過上述機制加劇血管內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致血壓升高。而在孕晚期HMGB1含量的下降，可能是機體對血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)的一種代償性調(diào)節(jié)，但這種調(diào)節(jié)可能不足以完全阻止疾病的進展。5.4妊娠期高血壓疾病患者臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量變化的意義本研究結(jié)果顯示，妊娠期高血壓疾病組嬰兒臍血中內(nèi)脂素含量顯著低于健康孕婦對照組，網(wǎng)膜素含量也顯著低于對照組，而HMGB1含量顯著高于健康孕婦對照組。這些變化對胎兒的發(fā)育和健康有著重要影響。從胎兒生長發(fā)育角度來看，內(nèi)脂素在胎兒生長過程中可能參與了營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運和代謝調(diào)節(jié)。臍血內(nèi)脂素含量降低，可能影響胎兒對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取和利用，從而不利于胎兒的生長發(fā)育。有研究表明，內(nèi)脂素可以調(diào)節(jié)胎盤的物質(zhì)轉(zhuǎn)運功能，促進胎兒對葡萄糖、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)的攝取。當(dāng)臍血內(nèi)脂素含量下降時，胎盤的物質(zhì)轉(zhuǎn)運功能可能受到抑制，導(dǎo)致胎兒獲取的營養(yǎng)不足，進而影響胎兒的體重增長和器官發(fā)育。本研究中臍血內(nèi)脂素含量與新生兒出生體重呈正相關(guān)，進一步證實了內(nèi)脂素對胎兒生長發(fā)育的重要作用，內(nèi)脂素含量降低可能是導(dǎo)致新生兒出生體重偏低的原因之一。網(wǎng)膜素在胎兒發(fā)育過程中可能具有保護作用。臍血網(wǎng)膜素含量降低，可能削弱了其對胎兒的保護機制，增加了胎兒發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險。網(wǎng)膜素-1具有調(diào)節(jié)代謝、抗炎等功能，在胎兒發(fā)育過程中，它可能通過調(diào)節(jié)胎兒體內(nèi)的代謝平衡，減少炎癥反應(yīng)對胎兒的損傷，保護胎兒的正常發(fā)育。例如，在炎癥環(huán)境下，網(wǎng)膜素可以抑制炎癥因子的釋放，減輕炎癥對胎兒組織和器官的損害。當(dāng)臍血網(wǎng)膜素含量降低時，胎兒對炎癥的抵抗能力可能下降，容易受到炎癥的影響，導(dǎo)致發(fā)育異常。此外，本研究中臍血網(wǎng)膜素含量與新生兒Apgar評分呈正相關(guān)，說明網(wǎng)膜素含量的降低可能會影響新生兒的健康狀況，導(dǎo)致新生兒出生后評分降低。對于HMGB1，臍血中含量升高可能反映了胎兒處于一種炎癥應(yīng)激狀態(tài)。在妊娠期高血壓疾病患者中，母體的病理生理變化可能通過胎盤傳遞給胎兒，導(dǎo)致胎兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)激活，HMGB1釋放增加。HMGB1作為一種炎癥介質(zhì)，可通過多種途徑影響胎兒的發(fā)育。它可能激活胎兒體內(nèi)的炎癥信號通路，導(dǎo)致炎癥因子的釋放增加，引起胎兒組織和器官的損傷。研究表明，高水平的HMGB1可以損傷胎兒的血管內(nèi)皮細胞，影響胎兒的血液循環(huán)和營養(yǎng)供應(yīng)，進而影響胎兒的生長發(fā)育。此外，HMGB1還可能參與胎兒的免疫調(diào)節(jié)過程，臍血中HMGB1含量升高可能導(dǎo)致胎兒免疫失衡，增加感染和其他疾病的發(fā)生風(fēng)險。本研究中臍血HMGB1含量與新生兒出生體重呈負相關(guān)，表明臍血中HMGB1含量升高對胎兒生長發(fā)育產(chǎn)生了負面影響，可能是導(dǎo)致新生兒出生體重降低的重要因素之一。綜上所述，妊娠期高血壓疾病患者臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量的變化，可能通過影響胎兒的營養(yǎng)攝取、代謝調(diào)節(jié)和免疫功能等，對胎兒的發(fā)育和健康產(chǎn)生不良影響。這些指標的變化可以作為評估胎兒健康狀況的潛在生物標志物，為臨床及時發(fā)現(xiàn)胎兒異常、采取相應(yīng)的干預(yù)措施提供重要依據(jù)。5.5研究結(jié)果的臨床應(yīng)用價值本研究結(jié)果在臨床應(yīng)用方面具有重要價值，為妊娠期高血壓疾病的早期診斷、治療和預(yù)防提供了新的思路和依據(jù)。在早期診斷方面，本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病患者血清及臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1含量與健康孕婦存在顯著差異，且這些指標與病情嚴重程度及胎兒健康狀況相關(guān)。這提示臨床醫(yī)生可以將這些指標作為早期診斷的輔助標志物，通過檢測孕婦血清及臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1的含量，結(jié)合孕婦的臨床癥狀和其他檢查指標，更早地發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病的潛在風(fēng)險，實現(xiàn)疾病的早期預(yù)警。例如，在孕早期檢測到血清內(nèi)脂素含量升高、網(wǎng)膜素含量降低，可能提示孕婦有患妊娠期高血壓疾病的傾向，此時可以加強對孕婦的監(jiān)測和管理，采取相應(yīng)的干預(yù)措施，延緩疾病的發(fā)生發(fā)展。在治療方面，明確內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和HMGB1在妊娠期高血壓疾病發(fā)病機制中的作用，為開發(fā)新的治療靶點提供了理論基礎(chǔ)。針對內(nèi)脂素升高導(dǎo)致的胰島素抵抗和脂肪代謝紊