TIL療法在不同治療階段的安全性管理策略演講人01TIL療法在不同治療階段的安全性管理策略02患者篩選與預(yù)處理階段的安全性管理：奠定治療安全基石目錄01TIL療法在不同治療階段的安全性管理策略TIL療法在不同治療階段的安全性管理策略作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要突破，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法通過(guò)體外擴(kuò)增患者自身的腫瘤特異性T細(xì)胞并回輸，已在晚期黑色素瘤、宮頸癌等實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出顯著療效。然而，TIL療法的治療過(guò)程涉及多環(huán)節(jié)復(fù)雜操作，伴隨細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）、感染風(fēng)險(xiǎn)及器官毒性等潛在不良反應(yīng)，其安全性管理需貫穿治療全程，實(shí)現(xiàn)分階段精細(xì)化、個(gè)體化管控。本文將從患者篩選與預(yù)處理、TIL細(xì)胞采集與擴(kuò)增、細(xì)胞回輸、回輸后早期及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)五個(gè)階段，系統(tǒng)闡述TIL療法的安全性管理策略，以期為臨床實(shí)踐提供參考。02患者篩選與預(yù)處理階段的安全性管理：奠定治療安全基石患者篩選與預(yù)處理階段的安全性管理：奠定治療安全基石患者篩選與預(yù)處理是TIL療法的起始環(huán)節(jié)，此階段的安全性管理直接決定后續(xù)治療能否順利實(shí)施，核心目標(biāo)為“精準(zhǔn)篩選適宜患者，最大限度降低預(yù)處理相關(guān)毒性，為T(mén)IL細(xì)胞回輸創(chuàng)造理想體內(nèi)環(huán)境”。1患者入組評(píng)估：嚴(yán)格把控適應(yīng)證與禁忌證1.1適應(yīng)癥與患者分層TIL療法目前主要適用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無(wú)有效治療方案的晚期實(shí)體瘤患者，其中黑色素瘤（尤其是BRAF野生型）、宮頸癌（含PD-L1陽(yáng)性）的證據(jù)等級(jí)最高。需結(jié)合患者腫瘤負(fù)荷、既往治療線(xiàn)數(shù)、分子分型（如TMB-H、PD-L1表達(dá)）進(jìn)行分層：腫瘤負(fù)荷過(guò)大（如最大靶病灶>5cm）或既往快速進(jìn)展者，需警惕預(yù)處理后腫瘤溶解綜合征（TLS）及細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)；合并微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）者，可優(yōu)先考慮免疫聯(lián)合方案而非單用TIL。1患者入組評(píng)估：嚴(yán)格把控適應(yīng)證與禁忌證1.2禁忌癥篩查絕對(duì)禁忌癥包括：嚴(yán)重心、肝、腎功能不全（如LVEH<40%、Child-PughB級(jí)以上、eGFR<30ml/min）；活動(dòng)性自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期，需病情穩(wěn)定>6個(gè)月方可考慮）；未控制的感染（如活動(dòng)性結(jié)核、HBVDNA>1000拷貝/ml未抗病毒治療）；妊娠或哺乳期患者；對(duì)TIL培養(yǎng)過(guò)程中所用成分（如IL-2、牛血清白蛋白）嚴(yán)重過(guò)敏者。相對(duì)禁忌癥包括：年齡>70歲（因器官功能儲(chǔ)備下降，化療耐受性降低）；既往免疫治療相關(guān)≥3級(jí)不良反應(yīng)（如免疫相關(guān)性心肌炎、肺炎）；精神疾病無(wú)法配合治療者。1患者入組評(píng)估：嚴(yán)格把控適應(yīng)證與禁忌證1.3基線(xiàn)全面評(píng)估-病史與體格檢查：詳細(xì)記錄既往手術(shù)、放化療、免疫治療史，重點(diǎn)關(guān)注心臟毒性（如蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量）、肺毒性（如放射性肺炎）及過(guò)敏史；體格檢查需評(píng)估ECOG評(píng)分（>2分者慎用）、淺表淋巴結(jié)腫大（提示腫瘤負(fù)荷）、腹部包塊（警惕腹腔高壓）及皮膚黏膜完整性（預(yù)防感染）。-實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)（需ANC>1.5×10^9/L、PLT>75×10^9/L，否則需先糾正）、生化（肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶）、凝血功能（PT/INR、APTT，預(yù)防出血）、病毒學(xué)篩查（HBV、HCV、HIV、CMV，陽(yáng)性者需提前干預(yù)）、腫瘤標(biāo)志物（如CEA、SCC，基線(xiàn)水平可輔助后續(xù)療效評(píng)估）。-影像學(xué)與器官功能評(píng)估：胸部CT（評(píng)估肺間質(zhì)病變）、心臟超聲（LVEH、E/A值）、肺功能檢查（FEV1、DLCO，預(yù)計(jì)術(shù)后肺功能>60%）、骨髓穿刺（排除骨髓轉(zhuǎn)移或骨髓增生異常綜合征）。2預(yù)處理方案的安全性?xún)?yōu)化：平衡免疫抑制與毒性預(yù)處理（常用氟達(dá)拉濱30mg/m2×3d+環(huán)磷酰胺50mg/m2×3d，或聯(lián)合白消安0.8mg/kg×4d）目的是清除內(nèi)源性淋巴細(xì)胞，為T(mén)IL細(xì)胞提供“生存空間”，但化療藥物本身可導(dǎo)致骨髓抑制、黏膜炎等毒性，需重點(diǎn)關(guān)注：2預(yù)處理方案的安全性?xún)?yōu)化：平衡免疫抑制與毒性2.1化療毒性的分級(jí)管理-血液學(xué)毒性：預(yù)處理后中性粒細(xì)胞常于第7-10天達(dá)最低點(diǎn)，需從預(yù)處理前3天開(kāi)始監(jiān)測(cè)血常規(guī)（每2天1次），ANC<0.5×10^9/L時(shí)啟動(dòng)G-CSF（5μg/kg/d皮下注射），PLT<20×10^9/L或伴出血傾向時(shí)輸注單采血小板，Hb<70g/L時(shí)輸注紅細(xì)胞（避免輸血相關(guān)急性肺損傷）。-非血液學(xué)毒性：惡心嘔吐采用“5-HT3受體拮抗劑+NK1受體拮抗劑+地塞米松”三聯(lián)止吐，預(yù)處理前30分鐘預(yù)防性給藥；口腔黏膜炎每日口腔護(hù)理（碳酸氫鈉漱口），疼痛明顯時(shí)使用利多卡因凝膠；肝功能異常（ALT/AST>3倍正常值上限）給予還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑，必要時(shí)暫?；?。2預(yù)處理方案的安全性?xún)?yōu)化：平衡免疫抑制與毒性2.2腫瘤溶解綜合征（TLS）預(yù)防高腫瘤負(fù)荷患者（如LDH>2倍正常值上限、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移）預(yù)處理前需水化（生理鹽水3000ml/m2/d），堿化尿液（維持尿pH>7.0），別嘌醇（300mg/d）抑制尿酸生成，監(jiān)測(cè)血尿酸、鉀、磷、鈣（每6小時(shí)1次），一旦出現(xiàn)TLS（如血鉀>6.5mmol/L），立即利尿（呋塞米20-40mg靜推）、降鉀（聚苯乙烯磺酸鈣口服/灌腸）、血液凈化。2預(yù)處理方案的安全性?xún)?yōu)化：平衡免疫抑制與毒性2.3免疫抑制相關(guān)感染預(yù)防預(yù)處理期間中性粒細(xì)胞缺乏期（ANC<0.5×10^9/L）需入住層流病房，嚴(yán)格手衛(wèi)生、無(wú)菌飲食，預(yù)防性使用抗生素（如左氧氟沙星400mgqd）、抗真菌藥物（高?；颊呷玳L(zhǎng)期使用激素者加用泊沙康唑200mgtid）、抗病毒藥物（阿昔洛韋400mgbid預(yù)防HSV再激活），每日監(jiān)測(cè)體溫及PCT，一旦發(fā)熱（T>38.3℃）立即行血培養(yǎng)、G/GM試驗(yàn)，經(jīng)驗(yàn)性升級(jí)抗生素。二、TIL細(xì)胞采集與擴(kuò)增階段的質(zhì)量與安全管理：確保細(xì)胞產(chǎn)品“安全有效”TIL細(xì)胞采集與擴(kuò)增是連接預(yù)處理與回輸?shù)年P(guān)鍵環(huán)節(jié)，此階段的安全性管理需兼顧“患者安全”與“細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量”，核心為“減少采集并發(fā)癥，保證細(xì)胞活性、純度及無(wú)污染風(fēng)險(xiǎn)”。1TIL細(xì)胞采集過(guò)程的安全性管控1.1術(shù)前準(zhǔn)備與風(fēng)險(xiǎn)告知采集前需確認(rèn)患者PLT>50×10^9/L（否則需輸注血小板）、無(wú)活動(dòng)性出血、血管條件良好（優(yōu)先選擇肘正中靜脈或頸內(nèi)靜脈置管），簽署知情同意書(shū)（明確采集相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)如低鈣、過(guò)敏、循環(huán)負(fù)荷過(guò)重）。采集前30分鐘預(yù)防性補(bǔ)鈣（10%葡萄糖酸鈣10ml靜滴，預(yù)防枸櫞酸鹽抗凝導(dǎo)致的低鈣血癥）。1TIL細(xì)胞采集過(guò)程的安全性管控1.2術(shù)中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與并發(fā)癥處理-低鈣血癥：采集過(guò)程中因大量枸櫞酸鹽輸入螯合鈣離子，患者可出現(xiàn)口周麻木、手足抽搐，立即監(jiān)測(cè)血鈣（<1.9mmol/L時(shí)補(bǔ)充10%葡萄糖酸鈣10-20ml靜推，速度<2ml/min）。-過(guò)敏反應(yīng)：對(duì)枸櫞酸鹽、血漿或采血管路材料過(guò)敏，表現(xiàn)為皮疹、呼吸困難，立即停止采集，更換管路，靜推地塞米松10mg、腎上腺素0.3-5mg肌注（嚴(yán)重時(shí)）。-循環(huán)負(fù)荷過(guò)重：大量輸液（采集需置換1-1.5倍血容量）導(dǎo)致心衰，表現(xiàn)為呼吸困難、粉紅色泡沫痰，立即停止采集，坐位、高流量吸氧，靜脈注射呋塞米20mg、嗎啡3mg。1TIL細(xì)胞采集過(guò)程的安全性管控1.3采集后護(hù)理穿刺點(diǎn)壓迫15-20分鐘（避免出血），監(jiān)測(cè)生命體征（每30分鐘×2小時(shí)），觀察有無(wú)皮下血腫、氣胸（鎖骨下靜脈穿刺后），指導(dǎo)患者多飲水促進(jìn)枸櫞酸鹽代謝。2TIL細(xì)胞擴(kuò)增過(guò)程的質(zhì)量控制與生物安全TIL細(xì)胞在GMP實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)IL-2（6000-10000IU/ml）刺激擴(kuò)增2-3周，此階段需防范“生物污染”與“細(xì)胞功能異?！眱纱箫L(fēng)險(xiǎn)：2TIL細(xì)胞擴(kuò)增過(guò)程的質(zhì)量控制與生物安全2.1微生物污染防控-無(wú)菌檢測(cè)：擴(kuò)增第3、7、14天取細(xì)胞上清液行細(xì)菌、真菌、支原體培養(yǎng)，擴(kuò)增結(jié)束前行內(nèi)毒素檢測(cè)（<0.25EU/ml），陽(yáng)性者需廢棄細(xì)胞產(chǎn)品并追溯污染源（如培養(yǎng)箱、操作人員）。-病毒篩查：擴(kuò)增前留取患者血液檢測(cè)HBV、HCV、HIV、CMV、EBV，擴(kuò)增后取細(xì)胞上清液檢測(cè)逆轉(zhuǎn)錄病毒（如p24抗原）、腺病毒載體（如使用基因修飾TIL時(shí)），確保無(wú)病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)。2TIL細(xì)胞擴(kuò)增過(guò)程的質(zhì)量控制與生物安全2.2細(xì)胞質(zhì)量與功能保障-細(xì)胞計(jì)數(shù)與活率：擴(kuò)增過(guò)程中每日計(jì)數(shù)細(xì)胞，確保終產(chǎn)品細(xì)胞數(shù)>1×10^11個(gè)、活率>90%（臺(tái)盼藍(lán)染色法），活率過(guò)低提示培養(yǎng)條件不佳或微生物污染。-表型與功能檢測(cè)：流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)TIL表型（CD3+、CD8+、CD4+、Treg比例），確保CD8+T細(xì)胞>60%、Treg<10%；ELISA檢測(cè)IFN-γ、TNF-α釋放水平，驗(yàn)證腫瘤殺傷活性；體外殺傷實(shí)驗(yàn)（如與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)）確保殺傷效率>50%。-遺傳穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)：長(zhǎng)期擴(kuò)增（>21天）需行染色體核型分析或SNP芯片檢測(cè)，排除染色體異常（如8號(hào)染色體三體）或基因突變（如TP53失活），防止回輸后惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。2TIL細(xì)胞擴(kuò)增過(guò)程的質(zhì)量控制與生物安全2.3生產(chǎn)環(huán)境與操作規(guī)范-GMP實(shí)驗(yàn)室管理：空氣層流凈化（100級(jí)細(xì)胞操作區(qū)、10000級(jí)培養(yǎng)區(qū)），定期監(jiān)測(cè)塵埃粒子、沉降菌，操作人員需更衣、手消毒、戴無(wú)菌手套口罩，避免交叉污染。-細(xì)胞凍存與運(yùn)輸：終產(chǎn)品加入10%DMSO凍存液，程序降溫（-1℃/min）至-80℃后轉(zhuǎn)入液氮（-196℃），凍存袋外標(biāo)識(shí)患者信息、細(xì)胞數(shù)量、活率、生產(chǎn)日期；運(yùn)輸時(shí)使用干Shipper（溫度-150℃以下），實(shí)時(shí)溫度記錄，確保細(xì)胞活性不受影響。三、TIL細(xì)胞回輸階段的安全性實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與應(yīng)急處理：筑牢“生命防線(xiàn)”TIL細(xì)胞回輸是治療的核心環(huán)節(jié)，此階段細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后可迅速激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)CRS、ICANS等急性毒性反應(yīng)，需“全程監(jiān)護(hù)、分級(jí)響應(yīng)、多學(xué)科協(xié)作”，確保不良反應(yīng)早識(shí)別、早干預(yù)。1回輸前準(zhǔn)備：構(gòu)建“應(yīng)急響應(yīng)體系”1.1患者準(zhǔn)備回輸前需確認(rèn)預(yù)處理后血象恢復(fù)（ANC>0.5×10^9/L，PLT>25×10^9/L）、生命體征平穩(wěn)（T<38.3℃、HR<100次/分、SBP>90mmHg）、無(wú)活動(dòng)性感染，簽署回輸知情同意書(shū)（明確CRS、ICANS等風(fēng)險(xiǎn)）。回輸前30分鐘給予預(yù)處理藥物：對(duì)乙酰氨基酚（預(yù)防發(fā)熱）、苯海拉明（預(yù)防過(guò)敏）、地塞米松（5mg靜滴，降低細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)）。1回輸前準(zhǔn)備：構(gòu)建“應(yīng)急響應(yīng)體系”1.2藥物與設(shè)備準(zhǔn)備-急救藥物：腎上腺素（1mg/ml，備用）、升壓藥（去甲腎上腺素、多巴胺）、抗組胺藥（異丙嗪）、退熱藥（吲哚美辛栓）、激素（甲強(qiáng)龍、氫化可的松）。01-拮抗劑：托珠單抗（8mg/kg，最大800mg，備用，用于CRS）、tocilizumab（同前）、丙種球蛋白（2.5g/次，用于ICANS）。02-設(shè)備支持：心電監(jiān)護(hù)儀、吸氧裝置（鼻導(dǎo)管/面罩）、除顫儀、呼吸機(jī)、持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）設(shè)備，確保處于備用狀態(tài)。031回輸前準(zhǔn)備：構(gòu)建“應(yīng)急響應(yīng)體系”1.3人員配置由腫瘤科醫(yī)師（主導(dǎo)決策）、重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師（支持臟器功能）、護(hù)士（執(zhí)行醫(yī)囑、監(jiān)測(cè)生命體征）、藥師（藥物調(diào)配）組成多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，全程在場(chǎng)，每15分鐘記錄一次生命體征（回輸開(kāi)始后1小時(shí)），之后每30分鐘×2小時(shí)，每小時(shí)×4小時(shí)。2回輸過(guò)程中的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與分級(jí)管理2.1即刻反應(yīng)（回輸后0-2小時(shí)）-過(guò)敏反應(yīng)：表現(xiàn)為皮膚潮紅、蕁麻疹、呼吸困難，立即停止回輸，生理鹽水500ml快速靜滴，靜推腎上腺素0.3-5mg（成人），地塞米松10mg靜滴，吸氧（4-6L/min），嚴(yán)重時(shí)氣管插管。-發(fā)熱寒戰(zhàn)：多為IL-2釋放導(dǎo)致，物理降溫（冰袋、酒精擦?。?，對(duì)乙酰氨基酚500mg口服，寒戰(zhàn)時(shí)加蓋保暖毯，體溫>39.5℃時(shí)考慮吲哚美辛栓50mg納肛。2回輸過(guò)程中的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與分級(jí)管理2.2細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的分級(jí)管理CRS是TIL回輸最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率>70%），ASTCT分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及處理如下：-1級(jí)（發(fā)熱，無(wú)低血壓）：生命體征監(jiān)測(cè)，持續(xù)吸氧（2-3L/min），對(duì)乙酰氨基酚降溫，無(wú)需托珠單抗。-2級(jí)（低血壓需要升壓藥，SpO2≥92%）：托珠單抗8mg/kg（最大800mg）靜滴（>1小時(shí)），聯(lián)合地塞米松5mg靜q6h，升壓藥（如多巴胺2-5μg/kg/min）維持血壓，記錄尿量（目標(biāo)>0.5ml/kg/h）。-3級(jí)（持續(xù)性低血壓需要多升壓藥，SpO2<92%）：重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）監(jiān)護(hù)，托珠單抗聯(lián)合甲強(qiáng)龍（1mg/kg/d），呼吸支持（高流量氧療或無(wú)創(chuàng)通氣），CRRT（清除細(xì)胞因子，維持水電解質(zhì)平衡）。2回輸過(guò)程中的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與分級(jí)管理2.2細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的分級(jí)管理-4級(jí)（急性器官功能障礙，如休克、呼吸衰竭、心衰）：機(jī)械通氣、血管活性藥物（去甲腎上腺素、腎上腺素聯(lián)合使用），甲強(qiáng)龍500mg/d×3天，血漿置換（清除炎癥因子），多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診（是否聯(lián)合IL-1拮抗劑如阿那白滯素）。3.2.3免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）的監(jiān)測(cè)與處理ICANS發(fā)生率約10%-20%，常在CRS后或與CRS同時(shí)出現(xiàn)，ASTCT分級(jí)及處理如下：-1級(jí)（輕度認(rèn)知障礙，如注意力不集中、語(yǔ)言輕微障礙）：神經(jīng)科會(huì)診，CAM-ICU評(píng)估每日4次，避免鎮(zhèn)靜藥物，地塞米松5mg靜q12h。-2級(jí)（中度認(rèn)知/行為障礙，如失語(yǔ)、定向力障礙，部分自理能力下降）：甲強(qiáng)龍1mg/kg/d靜滴，丙種球蛋白0.4g/kg/d×5天，保護(hù)性約束（防止墜床）。2回輸過(guò)程中的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與分級(jí)管理2.2細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的分級(jí)管理-3級(jí)（重度認(rèn)知障礙，如癲癇發(fā)作、昏迷）：腦電圖（監(jiān)測(cè)癲癇波），MRI排除顱內(nèi)出血/感染，左乙拉西西坦（預(yù)防癲癇），必要時(shí)氣管插管機(jī)械通氣。-4級(jí)（危及生命的神經(jīng)功能障礙，如腦疝）：ICU監(jiān)護(hù)，甘露醇脫水降顱壓，甲強(qiáng)龍沖擊（1g/d×3天），低溫治療（32-34℃，降低腦代謝）。2回輸過(guò)程中的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與分級(jí)管理2.4其他即刻并發(fā)癥-毛細(xì)血管滲漏綜合征：表現(xiàn)為全身水腫、低蛋白血癥、少尿，給予白蛋白（20-40g靜滴）、呋塞米（20mg靜推），維持中心靜脈壓（CVP）5-10cmH2O，避免液體過(guò)負(fù)荷。-心律失常：室上性心動(dòng)過(guò)速（HR>150次/分）給予胺碘酮150mg靜推，房顫伴快速心室率給予地高辛（0.125mgqd），持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，記錄心電圖。四、TIL細(xì)胞回輸后早期（0-14天）的安全性管理：度過(guò)“免疫風(fēng)暴高危期”回輸后早期是TIL細(xì)胞體內(nèi)擴(kuò)增、發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵階段，也是CRS、ICANS、感染等不良反應(yīng)的高發(fā)期，需“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、多系統(tǒng)支持、預(yù)防并發(fā)癥”。1血液學(xué)毒性的持續(xù)監(jiān)測(cè)與管理1.1中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（FN）回輸后7-14天常出現(xiàn)ANC最低點(diǎn)（<0.5×10^9/L），需每日血常規(guī)監(jiān)測(cè)，一旦FN（T>38.3℃+ANC<0.5×10^9/L），立即：01-病原學(xué)檢查：血培養(yǎng)（雙側(cè)雙瓶）、尿培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、G/GM試驗(yàn)、CMV/EBVDNAPCR。02-經(jīng)驗(yàn)性抗生素：廣譜β-內(nèi)酰胺類(lèi)（如哌拉西林他唑巴坦4.5gq8h），高?；颊撸ㄈ缂韧婢腥臼罚┘佑眉拙仡?lèi)（如卡泊芬凈50mgqd）。03-升白治療：G-CSF5μg/kg/d皮下注射，至ANC>1.0×10^9/L。041血液學(xué)毒性的持續(xù)監(jiān)測(cè)與管理1.2血小板減少與貧血-血小板：每2天監(jiān)測(cè)1次，PLT<20×10^9/L或伴牙齦出血、皮膚瘀斑時(shí)輸注單采血小板（1-2U/10kg體重），避免使用阿司匹林等抗凝藥物。-貧血：Hb<80g/L或伴乏力、心悸時(shí)輸注紅細(xì)胞（2U/次），同時(shí)補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素B12（促進(jìn)造血）。2感染風(fēng)險(xiǎn)的分層防控2.1細(xì)菌感染除FN相關(guān)細(xì)菌感染外，需警惕導(dǎo)管相關(guān)血流感染（CLABSI），中心靜脈導(dǎo)管護(hù)理：每日更換敷料，觀察穿刺點(diǎn)有無(wú)紅腫、滲出，疑有感染時(shí)拔管并尖端培養(yǎng)。2感染風(fēng)險(xiǎn)的分層防控2.2真菌感染高危因素（長(zhǎng)期廣譜抗生素使用、中性粒細(xì)胞減少>7天、激素使用>14天）需預(yù)防性抗真菌（泊沙康唑200mgtid），治療性用藥依據(jù)藥敏結(jié)果（如念珠菌感染用氟康唑，曲霉菌感染用伏立康唑）。2感染風(fēng)險(xiǎn)的分層防控2.3病毒感染231-CMV再激活：每周監(jiān)測(cè)CMVDNA（外周血），>1000拷貝/ml時(shí)搶先治療更昔洛韋（5mg/kgq12h×14天）。-EBV相關(guān)淋巴細(xì)胞增殖性疾?。≒TLD）：監(jiān)測(cè)EBVDNA，>1000拷貝/ml時(shí)減少免疫抑制劑，必要時(shí)利妥昔單抗（375mg/m2qw）。-帶狀皰疹：無(wú)預(yù)防性抗病毒者需警惕，一旦出現(xiàn)皮疹，阿昔洛韋（10mg/kgq8h×7-10天）。3器官功能損害的早期干預(yù)3.1肝功能損害回輸后IL-6、IFN-γ可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為ALT/AST升高（常<5倍正常值上限），監(jiān)測(cè)頻率：前3天每2天1次，之后每3天1次。處理：停用肝毒性藥物（如某些抗生素），給予熊去氧膽酸（250mgtid）、還原型谷胱甘肽（1.2gqd），>10倍正常值上限時(shí)加用甲強(qiáng)龍（0.5mg/kg/d）。3器官功能損害的早期干預(yù)3.2腎功能損害原因包括CRS導(dǎo)致的腎灌注不足、藥物腎毒性（如萬(wàn)古霉素）、造影劑（如有增強(qiáng)CT），監(jiān)測(cè)肌酐、尿素氮、尿量（每日目標(biāo)>1500ml）。處理：水化（生理鹽水500mlq12h），避免腎毒性藥物，必要時(shí)CRRT（如高鉀、酸中毒、少尿）。3器官功能損害的早期干預(yù)3.3心功能損害TIL細(xì)胞可浸潤(rùn)心肌，免疫激活導(dǎo)致心肌炎，表現(xiàn)為肌鈣I升高、胸悶、心衰，監(jiān)測(cè)心肌酶（每3天1次）、BNP（每周1次）、心臟超聲（必要時(shí)）。處理：停用免疫抑制劑，甲強(qiáng)龍1g/d×3天，利尿劑（呋塞米20mgqd），心衰時(shí)給予正性肌力藥物（多巴酚丁胺）。4癥狀管理與生活質(zhì)量支持在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-惡心嘔吐：5-HT3受體拮抗劑（昂丹司瓊8mgiv）+NK1受體拮抗劑（阿瑞匹坦125mgpoqd），飲食少量多餐，避免油膩食物。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-口腔黏膜炎：每日口腔護(hù)理（碳酸氫鈉+利多卡因混合液漱口），疼痛時(shí)給予利多卡因凝膠，進(jìn)食前局部噴灑利多卡因。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-疲乏：評(píng)估為疾病相關(guān)或治療相關(guān)，指導(dǎo)患者規(guī)律作息（白天活動(dòng)2小時(shí)，夜間睡眠7-8小時(shí)），必要時(shí)給予莫達(dá)非尼（100mgqd）。TIL細(xì)胞回輸后30天，急性毒性多逐漸緩解，但需警惕自身免疫并發(fā)癥、繼發(fā)性腫瘤、內(nèi)分泌功能異常等遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)，核心為“長(zhǎng)期隨訪(fǎng)、早期干預(yù)、生活質(zhì)量提升”。五、TIL細(xì)胞回輸后長(zhǎng)期（>30天）的安全性管理：關(guān)注“遠(yuǎn)期獲益與風(fēng)險(xiǎn)”1遲發(fā)性細(xì)胞因子釋放與神經(jīng)毒性1.1遲發(fā)性CRS（回輸后15-28天）可能與TIL細(xì)胞持續(xù)擴(kuò)增或記憶T細(xì)胞再激活有關(guān)，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、CRP升高，處理：托珠單抗（4mg/kg，最大400mg）靜滴，地塞米松逐漸減量（5mgqd→停用），監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子（IL-6、IL-10）。1遲發(fā)性細(xì)胞因子釋放與神經(jīng)毒性1.2遲發(fā)性ICANS（回輸后30-60天）可表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、癲癇發(fā)作，神經(jīng)科隨訪(fǎng)，腦電圖（排除癲癇波）、MRI（排除脫髓鞘），長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物（如左乙拉西西坦500mgbid）。2自身免疫性并發(fā)癥的全程管理2.1內(nèi)分泌系統(tǒng)-甲狀腺功能：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)TSH、FT3、FT4，甲減（TSH>10mIU/L）給予左甲狀腺素（25-50μgqd，逐漸調(diào)整劑量），甲亢（TSH<0.1mIU/L+FT4升高）給予甲巰咪唑（10mgtid）。-腎上腺皮質(zhì)功能：