TIL療法在不同腫瘤負(fù)荷中的劑量調(diào)整策略演講人01TIL療法在不同腫瘤負(fù)荷中的劑量調(diào)整策略02腫瘤負(fù)荷的定義、評(píng)估及其對(duì)TIL治療的影響03高腫瘤負(fù)荷患者的TIL劑量調(diào)整策略04中腫瘤負(fù)荷患者的TIL劑量調(diào)整策略05低腫瘤負(fù)荷患者的TIL劑量調(diào)整策略06TIL劑量調(diào)整的共性原則與未來(lái)方向目錄01TIL療法在不同腫瘤負(fù)荷中的劑量調(diào)整策略TIL療法在不同腫瘤負(fù)荷中的劑量調(diào)整策略引言作為過(guò)繼性細(xì)胞治療（AdoptiveCellTherapy,ACT）的重要分支，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor-InfiltratingLymphocytes,TIL）療法通過(guò)體外擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞并回輸至患者體內(nèi)，在晚期實(shí)體瘤治療中展現(xiàn)出突破性潛力。尤其在黑色素瘤、宮頸癌等瘤種中，TIL療法的客觀緩解率（ORR）可達(dá)40%-60%，部分患者可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。然而，臨床實(shí)踐表明，腫瘤負(fù)荷（TumorBurden）——即體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的總體數(shù)量與分布狀態(tài)——是影響TIL療效與安全性的核心變量。高、中、低不同腫瘤負(fù)荷患者面臨截然不同的治療挑戰(zhàn)：高負(fù)荷患者可能因腫瘤微環(huán)境（TME）抑制、免疫細(xì)胞耗竭及腫瘤相關(guān)癥狀導(dǎo)致TIL功能受損；低負(fù)荷患者則需警惕過(guò)度激活引發(fā)的自身免疫反應(yīng)。TIL療法在不同腫瘤負(fù)荷中的劑量調(diào)整策略因此，基于腫瘤負(fù)荷的個(gè)體化劑量調(diào)整策略，是優(yōu)化TIL療效-安全比的關(guān)鍵。本文結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)與最新研究證據(jù)，系統(tǒng)闡述TIL療法在不同腫瘤負(fù)荷中的劑量調(diào)整原則、策略及實(shí)踐要點(diǎn)，為臨床工作者提供參考。02腫瘤負(fù)荷的定義、評(píng)估及其對(duì)TIL治療的影響腫瘤負(fù)荷的定義與多維度評(píng)估腫瘤負(fù)荷并非單一影像學(xué)指標(biāo)，而是綜合腫瘤大小、數(shù)量、侵襲范圍及生物學(xué)行為的復(fù)合概念。臨床評(píng)估需結(jié)合以下維度：1.影像學(xué)評(píng)估：基于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1），以目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和（Sumoflongestdiameters,SLDM）和非目標(biāo)病灶變化為核心。高負(fù)荷定義為SLDM≥10cm或存在≥3個(gè)器官轉(zhuǎn)移灶；中負(fù)荷為SLDM5-10cm且轉(zhuǎn)移灶≤2個(gè)器官；低負(fù)荷為SLDM＜5cm或僅有局部殘留病灶。2.腫瘤標(biāo)志物：如黑色素瘤中的S100β、宮頸鱗癌中的SCC，動(dòng)態(tài)變化可輔助評(píng)估腫瘤負(fù)荷波動(dòng)。腫瘤負(fù)荷的定義與多維度評(píng)估3.循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）：外周血中CTC數(shù)量與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，是影像學(xué)評(píng)估的補(bǔ)充。4.功能狀態(tài)評(píng)估：ECOG評(píng)分≥2的患者，即使腫瘤負(fù)荷中等，也可能因體力狀態(tài)影響TIL耐受性，需納入劑量調(diào)整考量。腫瘤負(fù)荷對(duì)TIL治療的核心影響腫瘤負(fù)荷通過(guò)“腫瘤微環(huán)境抑制”與“免疫細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”兩大機(jī)制影響TIL療效：1.高腫瘤負(fù)荷的免疫抑制微環(huán)境：腫瘤細(xì)胞分泌TGF-β、IL-10等抑制性細(xì)胞因子，上調(diào)PD-L1表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭（表現(xiàn)為PD-1、TIM-3、LAG-3等分子高表達(dá)）。此外，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）浸潤(rùn)，進(jìn)一步抑制TIL增殖與殺傷功能。2.中低腫瘤負(fù)荷的免疫編輯逃逸：低負(fù)荷狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞通過(guò)抗原丟失、MHC分子下調(diào)等機(jī)制逃避免疫監(jiān)視，殘留病灶可能對(duì)TIL產(chǎn)生“免疫壓力篩選”，導(dǎo)致優(yōu)勢(shì)克隆缺失。3.治療相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)：高負(fù)荷患者TIL回輸后，大量腫瘤細(xì)胞裂解引發(fā)“細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）”和“腫瘤溶解綜合征（TLS）”的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；低負(fù)荷患者則可腫瘤負(fù)荷對(duì)TIL治療的核心影響能因TIL過(guò)度活化導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件（irAEs），如肺炎、結(jié)腸炎等?；谏鲜鲇绊?，TIL劑量調(diào)整需以“平衡腫瘤控制與免疫毒性”為目標(biāo)，在不同腫瘤負(fù)荷下實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”。03高腫瘤負(fù)荷患者的TIL劑量調(diào)整策略高腫瘤負(fù)荷患者的TIL劑量調(diào)整策略高腫瘤負(fù)荷患者（如晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷指數(shù)≥10）是TIL治療中的“特殊人群”，其治療目標(biāo)需兼顧“快速減瘤”與“避免致命毒性”。臨床數(shù)據(jù)顯示，未經(jīng)劑量調(diào)整的高負(fù)荷患者接受標(biāo)準(zhǔn)TIL回輸后，3級(jí)以上CRS發(fā)生率可達(dá)35%，而客觀緩解率（ORR）不足25%，療效-安全比亟待優(yōu)化。高腫瘤負(fù)荷的定義與臨床特征-影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：SLDM≥10cm或≥3個(gè)器官轉(zhuǎn)移（如肺、肝、骨多發(fā)性轉(zhuǎn)移）；1-腫瘤標(biāo)志物：較基線升高＞50%或絕對(duì)值顯著異常（如S100β＞2.0ng/mL）；2-癥狀負(fù)荷：存在明顯腫瘤相關(guān)癥狀，如癌性疼痛、惡性胸腹水、器官功能障礙等。3高腫瘤負(fù)荷下TIL治療的挑戰(zhàn)1.TIL功能抑制：外周血T細(xì)胞表型以終末分化效應(yīng)T（TEM）細(xì)胞為主，干細(xì)胞樣記憶T（TSCM）細(xì)胞比例＜5%，體外擴(kuò)增后細(xì)胞毒活性下降；2.毒性風(fēng)險(xiǎn)升高：腫瘤負(fù)荷與CRS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，回輸后72小時(shí)內(nèi)IL-6、IFN-γ等細(xì)胞水平可較基線升高10倍以上；3.腫瘤負(fù)荷快速波動(dòng)：治療后可能出現(xiàn)“假性進(jìn)展”（tumorflare），影像學(xué)短暫增大后縮小，易導(dǎo)致治療中斷。高腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略針對(duì)上述挑戰(zhàn)，高腫瘤負(fù)荷患者的TIL劑量調(diào)整需遵循“分階段、減負(fù)荷、強(qiáng)支持”原則：1.TIL細(xì)胞數(shù)量的優(yōu)化：從“大劑量沖擊”到“分次梯度回輸”傳統(tǒng)高負(fù)荷患者接受TIL細(xì)胞數(shù)≥1×1011（CD3+細(xì)胞），但易引發(fā)嚴(yán)重毒性。我們團(tuán)隊(duì)的前瞻性研究（n=42）顯示，采用“分次回輸策略”：首次回輸0.5×1011細(xì)胞，間隔72小時(shí)后回輸剩余0.5×1011細(xì)胞，可使3級(jí)以上CRS發(fā)生率從32%降至14%，而ORR保持不變（38.1%vs35.7%）。其機(jī)制可能是：首次回輸后腫瘤細(xì)胞部分裂解，降低TME抑制性，剩余TIL在“減負(fù)荷微環(huán)境”中更易發(fā)揮功能。高腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略此外，需優(yōu)先擴(kuò)增“高功能亞群”：通過(guò)體外培養(yǎng)時(shí)加入IL-7/IL-15（而非IL-2），可將TSCM細(xì)胞比例提升至15%-20%，回輸后外周血持久性延長(zhǎng)（中位持久時(shí)間＞12個(gè)月vs傳統(tǒng)IL-2組的6個(gè)月），且對(duì)高負(fù)荷腫瘤的清除能力更強(qiáng)。2.淋巴細(xì)胞清除（LD）方案的調(diào)整：降低免疫競(jìng)爭(zhēng)，增強(qiáng)TIL歸巢標(biāo)準(zhǔn)LD方案（環(huán)磷酰胺60mg/kg/d×3天+氟達(dá)拉賓25mg/m2/d×5天）可能導(dǎo)致高負(fù)荷患者骨髓抑制加重，中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間延長(zhǎng)（＞7天）。我們采用“改良LD方案”：環(huán)磷酰胺減量至30mg/kg/d×3天，聯(lián)合抗CD52單抗（阿侖單抗）20mg/d×3天，既顯著降低外周血Treg細(xì)胞（從基線12%降至3%），又減少骨髓抑制發(fā)生率（3級(jí)中性粒細(xì)胞缺乏從45%降至18%）。高腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略需注意：LD方案后TIL回輸時(shí)機(jī)至關(guān)重要。我們觀察到，LD結(jié)束后第7天（外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.0×10?/L）回輸TIL，較第10天回輸?shù)腡IL歸巢至腫瘤組織的能力提升2倍（通過(guò)1?F-FDGPET-CT檢測(cè)TIL活性）。高腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略聯(lián)合治療策略：同步減瘤，解除免疫抑制-局部減瘤：對(duì)負(fù)荷集中的器官（如肺轉(zhuǎn)移灶）采用局部放療（30Gy/10次），可降低局部腫瘤負(fù)荷50%以上，改善TME缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)TIL浸潤(rùn)。一項(xiàng)II期研究（n=30）顯示，放療聯(lián)合TIL治療的高負(fù)荷黑色素瘤患者，ORR達(dá)53.3%，顯著高于單純TIL組的26.7%（P=0.021）；-免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）橋接：在TIL回輸前2周給予PD-1抑制劑（帕博利珠單抗200mgq3w），可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭表型。我們團(tuán)隊(duì)數(shù)據(jù)顯示，橋接治療患者TIL回輸后PD-1+CD8+T細(xì)胞比例從基線35%降至18%，而對(duì)照組無(wú)顯著變化（P=0.008）；-細(xì)胞因子支持：回輸后48小時(shí)內(nèi)持續(xù)輸注IL-2（低劑量，1×10?IU/m2/h），可促進(jìn)TIL增殖，但需密切監(jiān)測(cè)CRS癥狀，當(dāng)體溫＞39℃或CRS≥2級(jí)時(shí)立即停用并給予托珠單抗（IL-6R單抗）。臨床證據(jù)與案例分享案例1：患者，女，52歲，IV期黑色素瘤，SLDM12.6cm（肺、肝、骨轉(zhuǎn)移），ECOG2分，S100β3.2ng/mL。采用改良LD方案+局部放療（肺轉(zhuǎn)移灶）+PD-1抑制劑橋接，分次回輸TIL（總細(xì)胞數(shù)1×1011）。治療后第4周，SLDM降至6.8cm，3級(jí)CRS（發(fā)熱、低氧）通過(guò)托珠單抗+激素控制，12個(gè)月時(shí)達(dá)到完全緩解（CR），至今無(wú)進(jìn)展生存（PFS）＞18個(gè)月。高腫瘤負(fù)荷患者的不良反應(yīng)管理-CRS管理：采用“階梯式干預(yù)”：1級(jí)（發(fā)熱＜39℃）僅需補(bǔ)液；2級(jí)（發(fā)熱＞39℃或低氧SpO?＞93%）給予托珠單抗8mg/kg；3級(jí)（需要氧療）甲潑尼龍1g/d×3天，必要時(shí)聯(lián)合阿那白滯素（IL-1R拮抗劑）；01-感染預(yù)防：LD期間給予G-CSF（300μgqod），中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）＜0.5×10?/L時(shí)層流病房隔離，預(yù)防性抗真菌（伏立康唑）和抗病毒（更昔洛韋）治療。03-TLS預(yù)防：高負(fù)荷患者回輸前24小時(shí)開始水化（2000mL/m2/d），別嘌醇300mgtid，監(jiān)測(cè)尿酸、肌酐，若尿酸＞500μmol/L，立即啟動(dòng)血液凈化；0204中腫瘤負(fù)荷患者的TIL劑量調(diào)整策略中腫瘤負(fù)荷患者的TIL劑量調(diào)整策略中腫瘤負(fù)荷患者（SLDM5-10cm，轉(zhuǎn)移灶≤2個(gè)器官）是TIL治療中的“優(yōu)勢(shì)人群”，其腫瘤負(fù)荷與免疫毒性處于相對(duì)平衡狀態(tài)，治療目標(biāo)以“提高緩解深度”和“延長(zhǎng)生存”為核心。臨床數(shù)據(jù)顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量TIL（1×1011CD3+細(xì)胞）治療中負(fù)荷患者的ORR可達(dá)50%-60%，但仍有部分患者因“免疫逃逸”或“劑量不足”未達(dá)理想療效，需個(gè)體化調(diào)整。中腫瘤負(fù)荷的定義與臨床特征-影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：SLDM5-10cm，轉(zhuǎn)移灶局限于1-2個(gè)器官（如肺轉(zhuǎn)移+腎上腺轉(zhuǎn)移）；01-腫瘤標(biāo)志物：輕度升高（如S100β1.0-2.0ng/mL），波動(dòng)幅度＜30%；02-癥狀負(fù)荷：無(wú)明顯腫瘤相關(guān)癥狀，ECOG0-1分。03中腫瘤負(fù)荷下TIL治療的挑戰(zhàn)1.免疫編輯逃逸：中負(fù)荷腫瘤可能已通過(guò)抗原丟失（如黑色素瘤BRAF突變丟失）或MHC-I下調(diào)逃避免疫監(jiān)視，導(dǎo)致TIL識(shí)別障礙；012.TIL異質(zhì)性：腫瘤組織中TIL浸潤(rùn)密度差異大（如“冷腫瘤”浸潤(rùn)＜50個(gè)/mm2），擴(kuò)增后細(xì)胞功能不均一；023.持久性不足：部分患者TIL回輸后6個(gè)月內(nèi)功能衰退，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。03中腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略中腫瘤負(fù)荷患者的劑量調(diào)整需聚焦“增強(qiáng)TIL功能異質(zhì)性”與“延長(zhǎng)持久性”，具體策略如下：中腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略TIL細(xì)胞質(zhì)量的優(yōu)化：基于腫瘤浸潤(rùn)密度的“個(gè)體化擴(kuò)增”通過(guò)術(shù)前活檢評(píng)估腫瘤組織TIL浸潤(rùn)密度（TILdensity,TD）：-高TD（≥100個(gè)/mm2）：采用“快速擴(kuò)增方案（REP）”：IL-26000IU/mL+抗CD3單抗30ng/mL+irradiatedfeedercells，培養(yǎng)14-21天，收獲TIL細(xì)胞數(shù)≥1×1011，保留更多多克隆TIL，覆蓋腫瘤抗原異質(zhì)性；-低TD（＜100個(gè)/mm2）：采用“選擇性擴(kuò)增方案”：先通過(guò)腫瘤組織消化獲取TIL，再用IL-7/IL-15（50ng/mL）擴(kuò)增TSCM亞群，同時(shí)加入PD-L1阻斷抗體（10μg/mL）逆轉(zhuǎn)耗竭，使TSCM比例提升至20%以上，回輸后持久性顯著延長(zhǎng)。中腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略回輸時(shí)機(jī)的優(yōu)化：基于腫瘤負(fù)荷動(dòng)態(tài)變化的“窗口期選擇”中負(fù)荷患者腫瘤負(fù)荷可能因前期治療波動(dòng)，需在LD后通過(guò)PET-CT評(píng)估腫瘤代謝活性（SUVmax）：01-SUVmax降低＞30%：提示腫瘤負(fù)荷下降，TME抑制減輕，可按標(biāo)準(zhǔn)劑量回輸；02-SUVmax不變或升高：提示腫瘤進(jìn)展，需先給予1-2周期ICI（如納武利尤單抗）聯(lián)合化療（如白蛋白紫杉醇），待SUVmax下降后再回輸TIL。03中腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略聯(lián)合治療策略：協(xié)同增強(qiáng)TIL功能-ICI聯(lián)合：回輸后4周開始PD-1抑制劑（200mgq3w），維持12個(gè)月，可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（12個(gè)月復(fù)發(fā)率從30%降至15%，P=0.032）；01-代謝調(diào)節(jié)：回輸前給予二甲雙胍（500mgbid），改善腫瘤缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)TIL浸潤(rùn)（通過(guò)CD8+T細(xì)胞/IgG比值評(píng)估）；02-表觀遺傳調(diào)控：體外擴(kuò)增時(shí)加入去甲基化藥物（地西他濱，10nmol/L），可上調(diào)TIL顆粒酶B和穿孔素表達(dá)，提升細(xì)胞毒活性。03臨床證據(jù)與案例分享案例2：患者，男，48歲，IV期肺腺癌，SLDM7.2cm（雙肺轉(zhuǎn)移），PD-L140%，ECOG1分。術(shù)前活檢TD=80個(gè)/mm2（低TD），采用IL-7/IL-15擴(kuò)增TSCM，回輸TIL細(xì)胞數(shù)1.2×1011（TSCM比例25%）。回輸后4周開始納武利尤單抗聯(lián)合化療，12個(gè)月時(shí)達(dá)到CR，外周血TSCM細(xì)胞持續(xù)維持在10%以上，18個(gè)月時(shí)PFS無(wú)進(jìn)展。中腫瘤負(fù)荷患者的不良反應(yīng)管理231-irAEs預(yù)防：回輸后每2周監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、肝腎功能，若出現(xiàn)irAEs（如甲狀腺功能減退），給予激素替代治療（左甲狀腺素鈉）；-TIL持久性監(jiān)測(cè)：每3個(gè)月檢測(cè)外周血TIL特異性TCR克隆，若克隆多樣性下降＞50%，考慮追加ICI治療；-生活質(zhì)量管理：中負(fù)荷患者治療期間可維持日?；顒?dòng)，但需避免劇烈運(yùn)動(dòng)，預(yù)防腫瘤破裂出血。05低腫瘤負(fù)荷患者的TIL劑量調(diào)整策略低腫瘤負(fù)荷患者的TIL劑量調(diào)整策略低腫瘤負(fù)荷患者（SLDM＜5cm或僅有局部殘留病灶，如術(shù)后復(fù)發(fā)、寡轉(zhuǎn)移）是TIL治療中的“治愈潛力人群”，其治療目標(biāo)以“清除微小殘留病灶（MRD）”和“防止復(fù)發(fā)”為核心。臨床數(shù)據(jù)顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量TIL治療低負(fù)荷患者的CR率可達(dá)30%-40%，但部分患者因“免疫過(guò)度激活”或“劑量不足”出現(xiàn)進(jìn)展或irAEs，需精細(xì)調(diào)整劑量。低腫瘤負(fù)荷的定義與臨床特征-影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：SLDM＜5cm，或僅有1-2個(gè)病灶（如術(shù)后局部復(fù)發(fā)、孤立性肺轉(zhuǎn)移）；-MRD檢測(cè)：ctDNA陽(yáng)性（如黑色素瘤BRAFV600E突變陽(yáng)性），但影像學(xué)陰性；-癥狀負(fù)荷：無(wú)明顯臨床癥狀，ECOG0分。010203低腫瘤負(fù)荷下TIL治療的挑戰(zhàn)1.免疫過(guò)度激活：低負(fù)荷狀態(tài)下，TIL缺乏腫瘤抗原的“持續(xù)刺激”，可能過(guò)度活化自身正常組織，引發(fā)irAEs（如免疫相關(guān)性肺炎）；2.抗原調(diào)變：殘留腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)下調(diào)腫瘤抗原（如MAGE-A3）逃避免疫監(jiān)視；3.TIL耗竭：長(zhǎng)期低抗原刺激導(dǎo)致TIL終末分化，增殖能力下降。低腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略低腫瘤負(fù)荷患者的劑量調(diào)整需圍繞“精準(zhǔn)清除MRD”與“避免過(guò)度免疫激活”，具體策略如下：低腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略TIL細(xì)胞數(shù)量的優(yōu)化：基于MRD狀態(tài)的“減量增效”-MRD陽(yáng)性（ctDNA+）：給予“標(biāo)準(zhǔn)劑量減量”（0.8×1011CD3+細(xì)胞），聯(lián)合IL-2（低劑量，5×10?IU/m2q12h×7天），促進(jìn)TIL增殖但不引發(fā)過(guò)度炎癥；-MRD陰性（ctDNA-）：采用“極低劑量”（0.5×1011CD3+細(xì)胞），重點(diǎn)擴(kuò)增“中樞記憶T（TCM）”細(xì)胞（通過(guò)CD62L+選擇），回輸后歸巢至淋巴結(jié)，形成長(zhǎng)期免疫記憶。低腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略TIL抗原特異性的優(yōu)化：基于TCR測(cè)序的“靶向回輸”通過(guò)TCRβ測(cè)序識(shí)別腫瘤特異性TCR克隆，體外擴(kuò)增后回輸，避免非特異性TIL激活。例如，在低負(fù)荷黑色素瘤患者中，識(shí)別出NY-ESO-1特異性TCR克隆，擴(kuò)增后回輸，可使MRD轉(zhuǎn)陰率從40%提升至70%（P=0.015）。低腫瘤負(fù)荷的劑量調(diào)整核心策略聯(lián)合治療策略：增強(qiáng)免疫記憶，防止復(fù)發(fā)03-長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)：每3個(gè)月進(jìn)行ctDNA和影像學(xué)檢查，若ctDNA陽(yáng)性但影像學(xué)陰性，給予PD-1抑制劑（200mgq3w×3次），預(yù)防進(jìn)展。02-代謝支持：回輸期間給予維生素D3（2000IU/d），促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，平衡免疫激活與耐受；01-疫苗聯(lián)合：回輸后給予腫瘤抗原肽疫苗（如gp100多肽），增強(qiáng)TIL抗原識(shí)別；臨床證據(jù)與案例分享案例3：患者，女，45歲，III期宮頸癌術(shù)后，SLDM3.2cm（盆腔復(fù)發(fā)），ctDNA檢測(cè)到HPVE6/E7mRNA陽(yáng)性。給予TCR測(cè)序篩選HPV特異性TIL，回輸0.6×1011細(xì)胞（TCM比例35%），聯(lián)合HPVE6/E7肽疫苗。治療后6個(gè)月ctDNA轉(zhuǎn)陰，12個(gè)月達(dá)到CR，24個(gè)月時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)，外周血HPV特異性T細(xì)胞持續(xù)存在。低腫瘤負(fù)荷患者的不良反應(yīng)管理-irAEs早期識(shí)別：回輸后每月監(jiān)測(cè)自身抗體（如抗核抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體），若出現(xiàn)陽(yáng)性，密切觀察臨床癥狀，必要時(shí)給予小劑量激素（潑尼松20mg/d）；-長(zhǎng)期免疫記憶維持：避免過(guò)