2025年執(zhí)業(yè)藥師資格《生物制藥》模擬試卷及答案一、藥理學(xué)與分子生物學(xué)基礎(chǔ)1.單選題（每題1分，共15分）1.1下列哪一受體亞型在β腎上腺素受體阻滯劑中，對(duì)心臟選擇性最高？A.β1B.β2C.β3D.α1答案：A1.2重組人胰島素在大腸桿菌中表達(dá)時(shí)，為防止形成包涵體，常采用策略是：A.降低誘導(dǎo)溫度至25℃B.提高IPTG濃度至5mmol·L?1C.在培養(yǎng)基中添加5%葡萄糖D.使用T7強(qiáng)啟動(dòng)子持續(xù)誘導(dǎo)答案：A1.3下列關(guān)于CRISPRCas9系統(tǒng)的描述，錯(cuò)誤的是：A.Cas9蛋白具有HNH和RuvC核酸酶結(jié)構(gòu)域B.sgRNA的spacer序列與靶DNA互補(bǔ)長(zhǎng)度通常為20ntC.PAM序列5'NGG3'位于靶DNA的非互補(bǔ)鏈D.雙鏈斷裂后若僅通過(guò)NHEJ修復(fù)可產(chǎn)生精準(zhǔn)敲入答案：D1.4某單克隆抗體藥物在食蟹猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，出現(xiàn)劑量依賴性IL6升高，最可能的機(jī)制是：A.抗藥抗體中和活性B.FcγR介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活C.補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用D.抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)抑制答案：B1.5下列哪一細(xì)胞因子可直接誘導(dǎo)Th0向Treg分化？A.IL12B.TGFβC.IL23D.IFNγ答案：B1.6關(guān)于mRNA疫苗的修飾核苷，下列說(shuō)法正確的是：A.Ψ（假尿苷）降低mRNA免疫原性但降低翻譯效率B.m1Ψ（N1甲基假尿苷）提高mRNA穩(wěn)定性并增強(qiáng)翻譯C.5methylcytidine主要減少mRNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)D.2thiouridine增強(qiáng)TLR3激活答案：B1.7下列哪一信號(hào)通路在PD1/PDL1抑制劑耐藥中最常被激活？A.JAKSTATB.PI3KAKTmTORC.MAPK/ERKD.Notch答案：B1.8重組蛋白A層析介質(zhì)對(duì)IgG的捕獲主要依賴：A.靜電作用B.金屬螯合C.硫醚鍵D.Fc區(qū)特異性結(jié)合答案：D1.9下列哪一質(zhì)控項(xiàng)目不屬于病毒載體基因治療藥物的“安全性檢測(cè)”？A.RCL（復(fù)制型慢病毒）B.rcAAV（復(fù)制型AAV）C.宿主細(xì)胞蛋白殘留D.轉(zhuǎn)導(dǎo)滴度答案：D1.10在CHO細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)谷氨酰胺合成酶（GS）系統(tǒng)加壓擴(kuò)增，使用的選擇性抑制劑是：A.甲氨蝶呤B.麥考酚酸C.亞胺環(huán)己酮D.MSX答案：D1.11下列哪一代測(cè)序技術(shù)最適合檢測(cè)低頻突變（<1%）？A.SangerB.IlluminaNovaSeqC.NanoporeD.454答案：B1.12關(guān)于抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），正確的是：A.需要C1q參與B.由NK細(xì)胞通過(guò)FcγRIIIA執(zhí)行C.與抗體Fab段糖基化有關(guān)D.對(duì)IgG4亞型最敏感答案：B1.13下列哪一參數(shù)最能反映生物類似藥“相似性”中的臨床活性？A.一級(jí)結(jié)構(gòu)B.糖譜C.體外生物活性EC??D.免疫原性答案：C1.14關(guān)于CART細(xì)胞“ontargetofftumor”毒性，最經(jīng)典的案例是：A.靶向CD19導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育不良B.靶向HER2導(dǎo)致肺上皮損傷C.靶向EGFRvIII導(dǎo)致皮膚毒性D.靶向BCMA導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥答案：B1.15下列哪一法規(guī)文件首次提出生物制品“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）？A.ICHQ6BB.ICHQ8(R2)C.ICHQ5ED.ICHQ7答案：B2.配伍選擇題（每題1分，共10分）【1620】匹配培養(yǎng)基添加劑與其主要功能A.胰島素B.轉(zhuǎn)鐵蛋白C.亞硒酸鈉D.乙醇胺E.腐胺16.作為鐵離子載體，防止自由基損傷17.模擬體內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)，激活I(lǐng)GF1通路18.提供抗氧化酶輔因子19.磷脂合成前體，促進(jìn)膜形成20.多胺代謝，維持細(xì)胞增殖答案：16B17A18C19D20E【2125】匹配下游純化步驟與典型回收率A.8590%B.7075%C.6065%D.9598%E.5055%21.蛋白A親和層析22.低pH病毒滅活23.陰離子交換層析24.病毒過(guò)濾25.超濾濃縮答案：21D22A23B24C25A3.多選題（每題2分，共10分）26.下列哪些屬于“關(guān)鍵質(zhì)量屬性”（CQA）？A.糖基化位點(diǎn)占有率B.聚集體含量C.宿主細(xì)胞DNA殘留D.制劑pHE.外觀顏色答案：ABC27.關(guān)于雙特異性抗體（BsAb）平臺(tái)，正確的是：A.CrossMab技術(shù)可防止輕鏈錯(cuò)配B.BiTE?需連接Fc以增強(qiáng)半衰期C.DVDIg為串聯(lián)Fab結(jié)構(gòu)D.杵臼結(jié)構(gòu)（KiH）可減少重鏈錯(cuò)配E.DART?分子分子量約50kDa答案：ACDE28.可影響AAV載體組織嗜性的因素包括：A.衣殼蛋白突變B.啟動(dòng)子選擇C.給藥途徑D.空殼比例E.宿主糖苷酶表達(dá)答案：ABCE29.下列哪些屬于“基因編輯脫靶”檢測(cè)技術(shù)？A.GUIDEseqB.CIRCLEseqD.DigenomeseqE.TIDE答案：ABCD30.關(guān)于生物類似藥臨床比對(duì)試驗(yàn)，正確的是：A.通常采用等效性設(shè)計(jì)B.主要終點(diǎn)應(yīng)選敏感模型C.可用藥效學(xué)指標(biāo)替代臨床終點(diǎn)D.樣本量需檢測(cè)潛在差異≥1.5倍E.適應(yīng)癥外推需科學(xué)論證答案：ABCE二、生物制藥工藝與工程1.案例分析題（共20分）【案例】某企業(yè)開(kāi)發(fā)抗HER2單抗，采用FedbatchCHO培養(yǎng)，規(guī)模從50L放大至2000L。放大后產(chǎn)量由3g/L降至1.8g/L，且酸性峰比例升高15%。31.請(qǐng)列出至少4項(xiàng)可能導(dǎo)致產(chǎn)量下降的工程因素，并給出對(duì)應(yīng)解決策略。（8分）答案要點(diǎn)：1.氧傳質(zhì)系數(shù)（kLa）下降→采用微泡通氣+攪拌槳組合優(yōu)化；2.CO?積累導(dǎo)致pH漂移→增加排氣速率，在線CO?剝離；3.營(yíng)養(yǎng)物梯度→補(bǔ)料策略改為分段脈沖+葡萄糖偶聯(lián)；4.剪切力升高→降低攪拌轉(zhuǎn)速，添加PluronicF68保護(hù)劑；5.溫度不均→側(cè)壁冷卻+短程溫控回路。32.針對(duì)酸性峰升高，請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一套多變量實(shí)驗(yàn)（DoE）方案，包括因子、水平、響應(yīng)及統(tǒng)計(jì)模型。（6分）答案：因子：培養(yǎng)溫度（℃）：35、37、39；pH設(shè)定：6.9、7.1、7.3；滲透壓（mOsm/kg）：300、330、360；響應(yīng)：酸性峰%、主要電荷異構(gòu)體%、產(chǎn)量；模型：三因子三水平BoxBehnken設(shè)計(jì)，中心點(diǎn)3次重復(fù)，采用二次多項(xiàng)式+交互項(xiàng)，R2>0.85，Lackoffitp>0.05。33.若最終確定溫度與pH交互作用顯著，請(qǐng)給出優(yōu)化后參數(shù)區(qū)間，并說(shuō)明如何驗(yàn)證商業(yè)化可行性。（6分）答案：優(yōu)化區(qū)間：36.537.0℃，pH7.057.15；驗(yàn)證：3批2000L工程批，產(chǎn)量≥3.2g/L，酸性峰≤20%，宿主蛋白≤100ppm，DNA≤10ppb，病毒清除≥6LRV；同步開(kāi)展下游純化穩(wěn)健性試驗(yàn)，收率波動(dòng)<5%。2.計(jì)算題（共10分）34.某連續(xù)灌流培養(yǎng)系統(tǒng)，工作體積500L，細(xì)胞密度保持50×10?cells/mL，比生產(chǎn)率20pg/cell/day，目標(biāo)年產(chǎn)量200kg。（1）計(jì)算每日所需灌流速率（假設(shè)細(xì)胞保留100%，蛋白收率90%）。（4分）（2）若采用50kDaTFF膜，蛋白透過(guò)率95%，病毒顆粒截留99%，求膜面積（m2），已知通量100LMH，每日運(yùn)行20h。（6分）答案：（1）日產(chǎn)蛋白=500L×50×10?cells/mL×20pg×10?12kg/pg=500kg；需收集200kg/0.9=222kg；富余278kg棄掉；灌流速率=278kg/(濃度×?xí)r間)=278kg/(3g/L×1day)=92.7m3/day=3.86m3/h。（2）每日處理體積=92.7m3；所需膜面積=92.7m3/(100LMH×20h)=92.7/(0.1×20)=46.35m2。三、質(zhì)量控制與法規(guī)1.單選題（每題1分，共10分）35.根據(jù)2020版《中國(guó)藥典》，重組蛋白藥物無(wú)菌檢查首選方法是：A.直接接種B.薄膜過(guò)濾C.最可能數(shù)D.微量量熱答案：B36.關(guān)于ICHQ5E“生物制品變更指導(dǎo)原則”，下列哪一變更需提交“可比性方案”？A.更換關(guān)鍵原料供應(yīng)商B.擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模10倍C.改變制劑防腐劑濃度D.延長(zhǎng)有效期6個(gè)月答案：B37.下列哪一驗(yàn)證項(xiàng)目不屬于“持續(xù)工藝確認(rèn)”（CPV）？A.年度產(chǎn)品回顧B.實(shí)時(shí)放行參數(shù)趨勢(shì)C.每批中間體收率D.工藝設(shè)計(jì)階段DoE答案：D38.對(duì)于病毒清除驗(yàn)證，下列哪一模型病毒屬于“非特異性”？A.MuLVB.Reo3C.SV40D.MVM答案：B39.根據(jù)FDA2022年指南，CART細(xì)胞產(chǎn)品放行檢測(cè)中，需采用哪種方法檢測(cè)RCL？A.qPCRB.細(xì)胞病變+PCRC.電鏡D.ELISA答案：B40.關(guān)于生物制品“冷鏈運(yùn)輸”，下列哪一溫度記錄被視為“超溫”？A.65℃持續(xù)2hB.15℃持續(xù)30minC.2℃持續(xù)8hD.8℃持續(xù)30min答案：B41.下列哪一變更需啟動(dòng)“重大變更”3類補(bǔ)充申請(qǐng)？A.改變制劑規(guī)格B.增加新適應(yīng)癥C.改變效價(jià)檢測(cè)方法D.更換二級(jí)包裝材質(zhì)答案：A42.關(guān)于“宿主細(xì)胞蛋白（HCP）”檢測(cè)，下列哪一方法靈敏度最高？A.ELISAB.WesternblotC.2DDIGED.LCMS/RM答案：D43.根據(jù)EMA指南，生物類似藥外推適應(yīng)癥時(shí)，PK比對(duì)試驗(yàn)需達(dá)到哪種等效界值？A.80125%B.90111%C.95118%D.85115%答案：A44.下列哪一文件首次提出“先進(jìn)治療藥物產(chǎn)品”（ATMP）？A.Regulation(EC)No726/2004B.Directive2001/83/ECC.Regulation(EC)No1394/2007D.ICHQ6B答案：C2.論述題（共15分）45.請(qǐng)結(jié)合實(shí)例，論述“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）在單抗工藝開(kāi)發(fā)中的實(shí)施路徑，包括關(guān)鍵工具、里程碑及監(jiān)管遞交資料要求。（15分）答案要點(diǎn)：1.質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（QTPP）：以抗PD1單抗為例，設(shè)定純度≥98%、聚集體≤1%、ADCC活性80120%；2.關(guān)鍵質(zhì)量屬性識(shí)別：采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（FMEA），糖基化、電荷異構(gòu)體、聚集體為CQA；3.設(shè)計(jì)空間建立：通過(guò)DoE研究溫度、pH、補(bǔ)料策略對(duì)CQA影響，建立多元回歸模型，R2>0.9；4.控制策略：實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（糖基化在線Raman）、CPV計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制（SPC）；5.監(jiān)管資料：3.2.S.2.6工藝開(kāi)發(fā)報(bào)告，包括DoE原始數(shù)據(jù)、設(shè)計(jì)空間邊界、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣；同時(shí)提交可比性方案，證明臨床前到商業(yè)化規(guī)模變更的可比性。四、臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)1.案例分析題（共20分）【案例】某雙特異性抗體（CD3×BCMA）治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤，Ⅰ期劑量遞增試驗(yàn)采用3+3設(shè)計(jì)，劑量級(jí)：0.5、1.5、5、15、45、90μg/kg。DLT定義為≥G3CRS或≥G3神經(jīng)毒性。46.在5μg/kg組，第2例患者出現(xiàn)G3CRS伴G4血小板減少，請(qǐng)給出劑量調(diào)整建議及理由。（6分）答案：暫停升級(jí)，擴(kuò)展該劑量級(jí)至6例；若≥2例DLT，則回退至1.5μg/kg；理由：CD3靶向藥物CRS呈劑量相關(guān)性，需確保MTD準(zhǔn)確。47.請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一項(xiàng)生物標(biāo)志物策略，用于預(yù)測(cè)CRS發(fā)生，并說(shuō)明檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)及方法。（8分）答案：1.基線：IL6、IL10、IFNγ、GMCSF、Ang2/Ang1比值；2.給藥后6、24、72h連續(xù)采樣；3.采用Luminex多因子+單細(xì)胞RNAseq（scRNAseq）監(jiān)測(cè)單核細(xì)胞亞群；4.建立ROC模型，IL6>50pg/mL+CD14?CD16?比例>8%為高風(fēng)險(xiǎn)，AUC=0.89。48.若Ⅱ期推薦劑量確定為15μg/kg，請(qǐng)給出聯(lián)合方案（與抗CD38單抗）的劑量、順序及安全性監(jiān)測(cè)計(jì)劃。（6分）答案：劑量：雙抗15μg/kgd1、8、15，抗CD3816mg/kgd1、15，28天一周期；順序：先給予抗CD38，24h后再給雙抗，降低腫瘤負(fù)荷減少CRS；監(jiān)測(cè)：