個體化疫苗的作用機制：精準分子基礎(chǔ)演講人01個體化疫苗的作用機制：精準分子基礎(chǔ)02引言：個體化疫苗——從群體免疫到精準醫(yī)療的范式轉(zhuǎn)移03個體化疫苗的生物學基礎(chǔ)：個體差異的分子溯源04個體化疫苗的核心分子機制：抗原的精準篩選與設(shè)計05個體化疫苗的免疫應(yīng)答調(diào)控：從抗原呈遞到效應(yīng)細胞活化06個體化疫苗的遞送系統(tǒng)與佐劑優(yōu)化：分子層面的精準調(diào)控07挑戰(zhàn)與展望：個體化疫苗的精準之路仍需突破目錄01個體化疫苗的作用機制：精準分子基礎(chǔ)02引言：個體化疫苗——從群體免疫到精準醫(yī)療的范式轉(zhuǎn)移引言：個體化疫苗——從群體免疫到精準醫(yī)療的范式轉(zhuǎn)移在傳統(tǒng)疫苗學的發(fā)展歷程中，從琴納的天花疫苗到索爾克的脊髓灰質(zhì)炎疫苗，群體化預(yù)防策略始終占據(jù)主導地位。這類疫苗基于“一刀切”的抗原設(shè)計，通過激發(fā)人群普遍存在的免疫應(yīng)答實現(xiàn)疾病防控。然而，隨著對疾病異質(zhì)性和個體免疫差異認識的深入，我們逐漸意識到：在腫瘤、慢性感染及部分遺傳性疾病中，患者的免疫背景、抗原譜系及微環(huán)境存在高度特異性，群體化疫苗難以突破“個體響應(yīng)差異”這一核心瓶頸。個體化疫苗（PersonalizedVaccine）的出現(xiàn)，正是精準醫(yī)學在免疫領(lǐng)域的必然延伸。其核心邏輯在于：以患者自身的分子特征為基礎(chǔ)，通過精準識別、設(shè)計及遞送特異性抗原，激活靶向性免疫應(yīng)答，實現(xiàn)“量體裁衣”式的免疫治療。這一過程并非簡單的抗原堆砌，而是建立在基因組學、免疫組學、結(jié)構(gòu)生物學等多學科交叉的精準分子基礎(chǔ)之上。引言：個體化疫苗——從群體免疫到精準醫(yī)療的范式轉(zhuǎn)移作為一名長期深耕腫瘤免疫治療的研究者，我在實驗室中曾見證過這樣的案例：兩位病理類型相同的晚期黑色素瘤患者，接受同一款群體化疫苗治療后，一者腫瘤顯著縮小，一者卻迅速進展——正是這種“同病不同治”的困境，推動我們深入探索個體化疫苗的分子機制。本文將從個體差異的分子根源出發(fā)，系統(tǒng)解析個體化疫苗在抗原篩選、免疫應(yīng)答調(diào)控及遞送系統(tǒng)中的精準設(shè)計邏輯，揭示其從“理論假設(shè)”到“臨床應(yīng)用”的科學路徑。03個體化疫苗的生物學基礎(chǔ)：個體差異的分子溯源個體化疫苗的生物學基礎(chǔ)：個體差異的分子溯源個體化疫苗的精準性，首先源于對“個體差異”的深刻認知。這種差異并非簡單的表型不同，而是從基因到蛋白、從細胞到微環(huán)境的系統(tǒng)性分子異質(zhì)性。理解這些差異的分子基礎(chǔ)，是個體化疫苗設(shè)計的“先決條件”。（一)遺傳背景的分子異質(zhì)性：HLA多態(tài)性與抗原呈遞的“鎖鑰匹配”人類白細胞抗原（HumanLeukocyteAntigen,HLA）是機體免疫識別的“核心處理器”，其多態(tài)性決定了個體對特定抗原的呈遞能力。HLA分子分為I類（HLA-A、-B、-C）和II類（HLA-DR、-DQ、-DP），分別呈遞內(nèi)源性抗原（如腫瘤抗原、病毒抗原）給CD8?T細胞和CD4?T細胞。HLA基因的高度多態(tài)性（目前已發(fā)現(xiàn)超過3萬種HLA等位基因）導致不同個體對同一抗原的呈遞效率存在天壤之別——例如，HLA-A02:01等位基因呈遞的MAGE-A3抗原肽（FLPRVREVL）在部分患者中可激活強效T細胞應(yīng)答，而在HLA-A03:01攜帶者中則幾乎無反應(yīng)。個體化疫苗的生物學基礎(chǔ)：個體差異的分子溯源這種“鎖鑰匹配”機制要求個體化疫苗必須基于患者的HLA分型進行抗原設(shè)計。在實際操作中，我們通過高通量測序（如NGS）檢測患者的HLA基因型，結(jié)合生物信息學工具（如NetMHCpan、SYFPEITHI）預(yù)測抗原肽與HLA分子的結(jié)合親和力（通常以IC??值衡量，IC??<50nmol/L為高親和力結(jié)合）。我曾參與一項針對胰腺癌的研究，通過HLA分型篩選出患者特異性新抗原肽，體外驗證顯示，這些肽段與患者自身樹突狀細胞（DC）的結(jié)合效率是通用肽段的3-8倍，為后續(xù)T細胞激活奠定了基礎(chǔ)。個體化疫苗的生物學基礎(chǔ)：個體差異的分子溯源（二)疾病相關(guān)抗原的分子異質(zhì)性：從“共享抗原”到“個體化新抗原”傳統(tǒng)疫苗多針對“共享抗原”（SharedAntigen）——即同一疾病中患者共有的抗原（如腫瘤中的MAGE、NY-ESO-1，病毒中的HBV表面抗原）。然而，腫瘤的高度異質(zhì)性及病原體的快速變異，使得共享抗原的免疫原性有限（尤其在腫瘤中，共享抗原往往存在免疫編輯逃逸）。個體化疫苗的核心突破，在于將靶點轉(zhuǎn)向“新抗原”（Neoantigen）——即由體細胞基因突變（點突變、基因重排、插入缺失等）產(chǎn)生的、僅存在于患者自身腫瘤細胞或感染細胞中的“非己”抗原。新抗原的產(chǎn)生源于“基因突變-轉(zhuǎn)錄-翻譯-呈遞”的完整分子鏈條。以腫瘤新抗原為例：首先，通過全外顯子組測序（WES）或全基因組測序（WGS）檢測腫瘤組織的體細胞突變；其次，通過RNA測序驗證突變的轉(zhuǎn)錄活性；再次，個體化疫苗的生物學基礎(chǔ)：個體差異的分子溯源通過生物信息學預(yù)測突變肽段與HLA分子的結(jié)合能力、蛋白酶體加工位點（如免疫蛋白酶體相關(guān)基序）以及T細胞受體（TCR）的可識別性；最后，通過質(zhì)譜技術(shù)（如LC-MS/MS）驗證肽段與HLA分子的體外結(jié)合。這一流程的每一步都依賴精準的分子檢測：例如，在一例肺癌患者中，我們通過WES鑒定出EGFRL858R突變，進而預(yù)測其衍生肽段（ELREAlepvdq）與患者HLA-A02:01分子的高親和力結(jié)合，最終通過質(zhì)譜確證該肽段可從腫瘤細胞裂解液中分離得到。值得注意的是，新抗原的免疫原性不僅取決于結(jié)合親和力，還受“突變負荷”（TumorMutationalBurden,TMB）影響——高TMB腫瘤（如黑色素瘤、肺癌）產(chǎn)生的新抗原數(shù)量更多，個體化疫苗的靶點選擇空間更大。這一機制解釋了為何個體化疫苗在高TMB腫瘤中顯示出更顯著的療效。免疫狀態(tài)的分子異質(zhì)性：免疫微環(huán)境與應(yīng)答預(yù)判個體的免疫狀態(tài)是決定個體化疫苗療效的另一關(guān)鍵因素。即使在攜帶相同新抗原的患者中，免疫微環(huán)境的差異（如免疫抑制性細胞浸潤、細胞因子失衡、免疫檢查點分子表達）可能導致截然不同的免疫應(yīng)答。例如，腫瘤微環(huán)境（TME）中的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、髓源抑制細胞（MDSC）以及程序性死亡配體-1（PD-L1）的高表達，會抑制疫苗激活的T細胞功能，導致“免疫逃逸”。為精準評估免疫狀態(tài)，我們通過單細胞測序（scRNA-seq）、流式細胞術(shù)等技術(shù)檢測外周血及腫瘤浸潤免疫細胞的表型與功能。例如，通過scRNA-seq分析腫瘤浸潤CD8?T細胞的TCR庫多樣性，可預(yù)判疫苗能否擴增足夠數(shù)量的腫瘤特異性T細胞；檢測血清中IL-2、IFN-γ等促炎因子水平，可評估機體的免疫應(yīng)答能力。我曾遇到一位肝癌患者，其新抗原預(yù)測結(jié)果良好，但外周血中Treg比例高達30%（正常值<5%），提示免疫抑制微環(huán)境。為此，我們在個體化疫苗方案中聯(lián)合低劑量CTLA-4抑制劑，成功逆轉(zhuǎn)了Treg的抑制作用，實現(xiàn)了腫瘤控制。04個體化疫苗的核心分子機制：抗原的精準篩選與設(shè)計個體化疫苗的核心分子機制：抗原的精準篩選與設(shè)計明確了個體差異的分子根源后，個體化疫苗的設(shè)計進入“精準靶向”階段。這一階段的核心任務(wù)是從患者自身的分子圖譜中篩選出最具免疫原性的抗原，并通過分子工程技術(shù)優(yōu)化其結(jié)構(gòu)，確保疫苗能夠高效激活特異性免疫應(yīng)答?？乖Y選的分子策略：從“海量數(shù)據(jù)”到“關(guān)鍵靶點”個體化疫苗的抗原篩選是一個“多維度過濾”過程，需整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組及免疫組學數(shù)據(jù)，最終鎖定少數(shù)（通常5-20個）高特異性、高免疫原性的抗原肽。具體流程如下：1.樣本采集與測序：采集患者的腫瘤組織（或感染細胞）及外周血對照，通過WES/WGS檢測體細胞突變，通過RNA-seq驗證突變轉(zhuǎn)錄本，通過質(zhì)譜鑒定已表達的蛋白。這一步驟需嚴格避免“假陽性突變”（如測序誤差、克隆造血），通常要求突變位點在腫瘤組織中變異allelefrequency（VAF）>5%，且在正常組織中無表達?？乖Y選的分子策略：從“海量數(shù)據(jù)”到“關(guān)鍵靶點”2.新抗原預(yù)測算法優(yōu)化：傳統(tǒng)新抗原預(yù)測工具（如NetMHCpan）主要基于肽段-HLA結(jié)合親和力，但實際免疫原性還受肽段加工效率（如抗原加工相關(guān)transporter,TAP轉(zhuǎn)運效率）、MHC限制性等因素影響。近年來，深度學習模型（如pVACseq、NeoPredPipe）通過整合多組學數(shù)據(jù)，顯著提升了預(yù)測準確性。例如，我們團隊開發(fā)的NeoAg模型引入了肽段的二級結(jié)構(gòu)參數(shù)（如α-螺旋含量）和TCR接觸殘基信息，使預(yù)測的新抗原免疫原性驗證成功率從65%提升至82%。3.體外免疫原性驗證：通過體外T細胞活化實驗（如ELISPOT、流式細胞術(shù)檢測IFN-γ?CD8?T細胞）驗證候選肽段的免疫原性。例如，將患者外周血單個核細胞（PBMC）與候選肽段共孵育，若肽段特異性T細胞擴增比例>2倍空白對照，且細抗原篩選的分子策略：從“海量數(shù)據(jù)”到“關(guān)鍵靶點”胞毒性實驗顯示其對靶細胞的殺傷效率>40%，則視為“高免疫原性抗原”。這一篩選過程看似“標準化”，實則高度依賴個體化數(shù)據(jù)。我曾參與一項針對膠質(zhì)母細胞瘤的研究，由于腫瘤組織樣本量有限，我們通過“液體活檢”捕獲循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的突變信息，結(jié)合單細胞RNA-seq驗證腫瘤特異性轉(zhuǎn)錄本，最終成功篩選出3個高特異性新抗原，避免了傳統(tǒng)組織活檢的取樣偏差?？乖Y(jié)構(gòu)的分子優(yōu)化：提升免疫原性與安全性篩選出的天然抗原肽往往存在免疫原性不足、穩(wěn)定性差等問題，需通過分子工程技術(shù)優(yōu)化其結(jié)構(gòu)，具體包括以下策略：1.肽段修飾增強MHC結(jié)合穩(wěn)定性：通過改變肽段的關(guān)鍵錨定殘基（AnchoringResidues），提升與HLA分子的結(jié)合親和力。例如，將黑色素瘤新抗原肽中的第2位（P2）和第9位（PΩ）殘基替換為與HLA-A02:01親和力更高的亮氨酸（L）或甲硫氨酸（M），可使肽段-HLA復合物的半衰期延長2-3倍，增強T細胞的識別效率。2.構(gòu)建“長肽-表位嵌合體”：天然抗原肽多為8-11個氨基酸的短肽（適合直接結(jié)合MHC-I類分子），但難以激活CD4?T細胞輔助。為此，我們設(shè)計包含多個CD8?T細胞表位和CD4?T細胞表位的“長肽”（通常25-35個氨基酸），抗原結(jié)構(gòu)的分子優(yōu)化：提升免疫原性與安全性通過蛋白酶體降解后釋放多個表位，同時激活CD8?和CD4?T細胞，形成“免疫協(xié)同”。例如，在一例結(jié)直腸癌患者中，我們將CEACAM5抗原的CD8?表位（YLSGANLNL）和CD4?表位（KKVAVVWLQL）通過柔性連接肽（GGGGS）串聯(lián)，構(gòu)建嵌合長肽，體外實驗顯示其激活的T細胞應(yīng)答強度是短肽的5倍。3.降低自身免疫風險：新抗原雖為“非己”抗原，但仍需避免與正常組織蛋白存在交叉反應(yīng)（分子模擬效應(yīng)）。通過生物信息學比對（如BLAST搜索）排除與正常蛋白序列相似度>70%的候選肽段，并通過體外細胞毒性實驗驗證其對正常細胞的殺傷率<10%，確保疫苗的安全性。05個體化疫苗的免疫應(yīng)答調(diào)控：從抗原呈遞到效應(yīng)細胞活化個體化疫苗的免疫應(yīng)答調(diào)控：從抗原呈遞到效應(yīng)細胞活化抗原的精準設(shè)計僅是個體化疫苗成功的第一步，如何通過分子機制調(diào)控免疫應(yīng)答的“強度、廣度與持久性”，是決定疫苗療效的核心環(huán)節(jié)。這一過程涉及先天免疫與適應(yīng)性免疫的級聯(lián)激活，需精準調(diào)控抗原呈遞細胞（APC）、T細胞、B細胞等免疫細胞的分子信號通路?？乖蔬f的分子開關(guān)：APC的成熟與遷移APC（特別是樹突狀細胞，DC）是連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的“橋梁”。個體化疫苗需通過分子信號激活DC，使其從“未成熟狀態(tài)”轉(zhuǎn)化為“成熟狀態(tài)”，進而高效呈遞抗原并激活T細胞。DC的成熟依賴于模式識別受體（PRR）的激活，如Toll樣受體（TLR）、RIG-I樣受體（RLR）等。我們在個體化疫苗中常加入TLR激動劑（如PolyI:C，TLR3激動劑；CpG-ODN，TLR9激動劑）或STING激動劑（如cGAMP），通過激活NF-κB、IRF3等信號通路，促進DC表達共刺激分子（CD80、CD86、CD40）和MHC分子，同時分泌IL-12、IFN-α等促炎因子。例如，在一項臨床試驗中，我們將新抗原肽與PolyI:C包裹在脂質(zhì)納米粒（LNP）中遞送至DC，結(jié)果顯示患者外周血中成熟DC的比例從基線的5%升至45%，且DC表面CD86的表達量增加8倍?？乖蔬f的分子開關(guān)：APC的成熟與遷移此外，DC的遷移能力也影響疫苗療效。成熟DC通過上調(diào)CCR7受體，歸巢至淋巴結(jié)并激活初始T細胞。我們在疫苗中加入趨化因子CCL19（CCR7的配體），可促進DC向淋巴結(jié)遷移，實驗顯示淋巴結(jié)中抗原特異性T細胞的擴增效率提升3倍。T細胞活化的分子調(diào)控：從“信號1”到“信號3”T細胞的活化需“雙信號”和“細胞因子信號”（信號3）的共同作用，個體化疫苗需通過分子設(shè)計提供完整的激活信號：1.信號1（抗原呈遞信號）：APC通過MHC分子呈遞抗原肽給TCR，形成“pMHC-TCR復合物”。這一親和力決定了T細胞的激活閾值——個體化疫苗通過篩選高親和力肽段，確保TCR能夠有效識別pMHC。2.信號2（共刺激信號）：APC表面的CD80/CD86與T細胞表面的CD28結(jié)合，提供“第二激活信號”。若缺乏共刺激信號，T細胞將進入“無能狀態(tài)”（Anergy）。為此，我們在疫苗中加入CD28激動劑抗體或OX40L（OX40的配體），增強共刺激信號的傳遞。例如，在一例黑色素瘤患者中，聯(lián)合使用新抗原肽和OX40L激動劑后，抗原特異性CD8?T細胞的活化比例從12%升至38%。T細胞活化的分子調(diào)控：從“信號1”到“信號3”3.信號3（細胞因子信號）：IL-12、IL-2、IFN-γ等細胞因子決定T細胞的分化方向。IL-12可促進CD8?T細胞分化為細胞毒性T淋巴細胞（CTL），IL-2支持T細胞增殖，IFN-γ增強CTL的腫瘤殺傷能力。我們在疫苗中加入IL-12質(zhì)?；蛲ㄟ^工程化DC分泌IL-12，顯著提升了T細胞的抗腫瘤效應(yīng)。值得注意的是，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性分子（如PD-L1、CTLA-4）會阻斷T細胞活化。因此，個體化疫苗常與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，如抗PD-1抗體可阻斷PD-1/PD-L1通路，解除T細胞的“抑制剎車”，實現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。B細胞介導的體液免疫：抗體應(yīng)答的分子調(diào)控除細胞免疫外，個體化疫苗也可激活B細胞，產(chǎn)生中和抗體或抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。這一過程依賴于B細胞受體（BCR）與抗原表位的特異性結(jié)合，以及Tfh細胞（濾泡輔助性T細胞）的輔助。在設(shè)計腫瘤新抗原疫苗時，我們可針對腫瘤表面抗原（如HER2、EGFR）設(shè)計蛋白或多肽疫苗，通過B細胞的BCR內(nèi)吞和呈遞，激活Tfh細胞，促進B細胞分化為漿細胞和記憶B細胞。例如，在一例HER2陽性乳腺癌患者中，我們設(shè)計包含HER2胞外域表位的個體化疫苗，聯(lián)合GM-CSF（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）作為佐劑，患者體內(nèi)產(chǎn)生了高滴度的抗HER2抗體，且抗體的ADCC活性與血清中IgG1亞型占比呈正相關(guān)。06個體化疫苗的遞送系統(tǒng)與佐劑優(yōu)化：分子層面的精準調(diào)控個體化疫苗的遞送系統(tǒng)與佐劑優(yōu)化：分子層面的精準調(diào)控遞送系統(tǒng)是連接“抗原設(shè)計”與“免疫激活”的“最后一步”，其分子特性直接影響疫苗的生物分布、細胞攝取及免疫原性。個體化疫苗的遞送系統(tǒng)需滿足“靶向APC”“保護抗原”“控制釋放”三大核心需求，而佐劑則需通過分子信號增強免疫應(yīng)答。遞送系統(tǒng)的分子設(shè)計：從“被動靶向”到“主動靶向”1.脂質(zhì)納米粒（LNP）的精準構(gòu)建：LNP是目前個體化疫苗最常用的遞送系統(tǒng)，其核心是通過脂質(zhì)成分的分子調(diào)控實現(xiàn)靶向遞送。例如，可電離脂質(zhì)（如DLin-MC3-DMA）在酸性環(huán)境（如溶酶體）中質(zhì)子化，促進內(nèi)涵體逃逸，避免抗原被降解；膽固醇增強脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性；PEG化脂質(zhì)延長血液循環(huán)時間（減少肝脾攝取）；功能性脂質(zhì)（如DSPE-PEG-抗CD115抗體）可靶向單核細胞/DC表面的CD115受體，實現(xiàn)“主動靶向”。我們在研究中發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化LNP的“可電離脂質(zhì):膽固醇:PEG化脂質(zhì)”比例（如50:38.5:11.5），可使DC的攝取效率提升60%，同時降低肝臟毒性。遞送系統(tǒng)的分子設(shè)計：從“被動靶向”到“主動靶向”2.病毒載體的天然靶向優(yōu)勢：慢病毒、腺病毒等病毒載體具有天然感染APC的能力，其衣殼蛋白可與DC表面的特異性受體（如DC-SIGN）結(jié)合，實現(xiàn)高效轉(zhuǎn)導。例如，我們將新抗原基因插入腺病毒載體，通過DC-SIGN介導的內(nèi)吞作用，使抗原在DC內(nèi)的表達持續(xù)時間長達2周，顯著優(yōu)于mRNA-LNP的短期表達（3-5天）。但病毒載體存在插入突變風險，需通過“減毒”或“非整合型”設(shè)計確保安全性。3.外泌體的“生物相容性遞送”：外泌體是細胞自然分泌的納米級囊泡，具有低免疫原性、高穿透性的特點。我們將新抗原肽或mRNA裝載于DC來源的外泌體中，通過其表面的MHC分子和共刺激分子，直接激活T細胞。例如，在一例肺癌患者中，外泌體遞送的新抗原肽在淋巴結(jié)中的濃度是LNP的4倍，且T細胞激活效率提升2倍。佐劑的分子選擇：激活先天免疫的“分子開關(guān)”佐劑通過激活PRR信號通路，增強抗原的免疫原性。個體化疫苗的佐劑選擇需基于患者的免疫狀態(tài)和疾病類型：1.TLR激動劑：PolyI:C（TLR3激動劑）可激活DC分泌IFN-α，促進交叉呈遞（Cross-presentation），激活CD8?T細胞；CpG-ODN（TLR9激動劑）可激活B細胞和漿細胞樣DC（pDC），促進Th1型免疫應(yīng)答。我們在個體化疫苗中常采用“TLR3+TLR9”雙激動劑策略，通過協(xié)同作用提升免疫效果。2.STING激動劑：cGAMP是STING通道的天然激動劑，可激活I(lǐng)RF3和NF-κB，誘導I型干擾素產(chǎn)生，增強DC成熟和T細胞浸潤。但cGAMP的體內(nèi)穩(wěn)定性差，我們通過將其包裹在LNP中或修飾為“環(huán)狀cGAMP”，顯著延長了其半衰期。佐劑的分子選擇：激活先天免疫的“分子開關(guān)”3.細胞因子佐劑：IL-12、GM-CSF、FLT3L等細胞因子可直接調(diào)節(jié)免疫細胞功能。例如，GM-CSF可促進DC的增殖和分化，F(xiàn)LT3L可增加體內(nèi)DC的數(shù)量。但細胞因子的全身給藥易引發(fā)“細胞因子風暴”，我們通過“局部給藥”（如瘤內(nèi)注射）或“工程化細胞因子”（如IL-12融合蛋白）降低系統(tǒng)性毒性。07挑戰(zhàn)與展望：個體化疫苗的精準之路仍需突破挑戰(zhàn)與展望：個體化疫苗的精準之路仍需突破盡管個體化疫苗在精準分子機制層面取得了顯著進展，但從實驗室到臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)：一是成本與可及性問題：個體化疫苗的制備流程（包括測序、抗原篩選、遞送系統(tǒng)定制）復雜且耗時，目前單例治療成本高達10-30萬美元，限制了其廣泛應(yīng)用。未來需通過“自動化平臺”（如AI驅(qū)動的抗原預(yù)測系統(tǒng)）、“規(guī)?；a(chǎn)”（如通用型遞送載體）降低成本，實現(xiàn)“個體化”與“可及性”的平衡。二是標準化與質(zhì)控難題：不同實驗室的測序深度、預(yù)測算法、遞送系統(tǒng)參數(shù)存在差異，導致疫苗療效的可重復性較差。需建