乙肝相關(guān)肝癌免疫微環(huán)境調(diào)控策略演講人CONTENTS乙肝相關(guān)肝癌免疫微環(huán)境調(diào)控策略引言：乙肝相關(guān)肝癌免疫微環(huán)境研究的臨床意義與挑戰(zhàn)HBV-HCC免疫微環(huán)境的特征與異常調(diào)控機(jī)制HBV-HCC免疫微環(huán)境的調(diào)控策略：從基礎(chǔ)到臨床HBV-HCC免疫微環(huán)境調(diào)控的挑戰(zhàn)與未來方向總結(jié)與展望目錄01乙肝相關(guān)肝癌免疫微環(huán)境調(diào)控策略02引言：乙肝相關(guān)肝癌免疫微環(huán)境研究的臨床意義與挑戰(zhàn)引言：乙肝相關(guān)肝癌免疫微環(huán)境研究的臨床意義與挑戰(zhàn)作為一名長期從事肝癌臨床與基礎(chǔ)研究的工作者，我深刻體會到乙肝相關(guān)肝癌（HBV-relatedhepatocellularcarcinoma，HBV-HCC）在我國的嚴(yán)峻防控形勢。數(shù)據(jù)顯示，我國HBV-HCC患者約占全球病例的55%，其發(fā)生發(fā)展與乙肝病毒（HBV）持續(xù)感染導(dǎo)致的慢性炎癥、肝纖維化及癌變密不可分。近年來，盡管手術(shù)切除、肝移植、靶向治療等手段不斷進(jìn)步，但HBV-HCC的5年生存率仍不足15，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和耐藥性是制約療效的關(guān)鍵瓶頸。隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，我們逐漸認(rèn)識到：HBV-HCC的發(fā)生不僅是肝細(xì)胞惡性克隆增殖的結(jié)果，更是腫瘤細(xì)胞與免疫微環(huán)境（tumormicroenvironment，TME）相互作用、動態(tài)博弈的產(chǎn)物。HBV感染可通過病毒蛋白直接作用、誘導(dǎo)慢性炎癥、破壞免疫監(jiān)視等多重機(jī)制，塑造一個“免疫抑制性”的微環(huán)境，使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫清除。因此，深入解析HBV-HCC免疫微環(huán)境的特征，探索其精準(zhǔn)調(diào)控策略，對于打破免疫逃逸、提升治療效果具有不可替代的臨床價值。引言：乙肝相關(guān)肝癌免疫微環(huán)境研究的臨床意義與挑戰(zhàn)本文將從HBV-HCC免疫微環(huán)境的組成與異常特征出發(fā)，系統(tǒng)梳理現(xiàn)有調(diào)控策略的機(jī)制與進(jìn)展，剖析臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)，并對未來研究方向進(jìn)行展望，以期為臨床實踐和基礎(chǔ)研究提供參考。03HBV-HCC免疫微環(huán)境的特征與異常調(diào)控機(jī)制HBV-HCC免疫微環(huán)境的特征與異常調(diào)控機(jī)制HBV-HCC的免疫微環(huán)境是一個由免疫細(xì)胞、免疫分子、基質(zhì)細(xì)胞、代謝產(chǎn)物及病毒成分構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。在慢性HBV感染背景下，該微環(huán)境呈現(xiàn)出“炎癥-免疫抑制-腫瘤免疫逃逸”的動態(tài)演變特征，具體表現(xiàn)為以下關(guān)鍵組分的功能異常：1免疫細(xì)胞的表型與功能異常1.1T細(xì)胞：耗竭與功能失衡T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，但在HBV-HCC微環(huán)境中，其功能常被嚴(yán)重抑制。具體而言：-CD8+T細(xì)胞：作為殺傷腫瘤細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞，HBV-HCC患者外周血和腫瘤組織中的CD8+T細(xì)胞常表現(xiàn)為“耗竭表型”，即高表達(dá)PD-1、TIM-3、LAG-3等免疫檢查點分子，分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子能力顯著下降。我們團(tuán)隊在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞的PD-1表達(dá)水平與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，且高耗竭狀態(tài)與HBVDNA載量正相關(guān)，提示病毒持續(xù)感染可加速T細(xì)胞耗竭。-CD4+T細(xì)胞：包括輔助性T細(xì)胞（Th1、Th2、Th17）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。在HBV-HCC中，Th1/Th2失衡（Th2優(yōu)勢）和Th17/Treg失衡（Treg優(yōu)勢）是常見現(xiàn)象：Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-13可促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移；Treg通過分泌IL-10、TGF-β抑制CD8+T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）功能，其浸潤密度與腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。1免疫細(xì)胞的表型與功能異常1.2髓系細(xì)胞：免疫抑制的主力軍-腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：由單核細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中浸潤分化而來，主要表現(xiàn)為M2型極化。M2-TAMs高表達(dá)CD163、CD206，分泌IL-10、TGF-β和VEGF，通過抑制T細(xì)胞活性、促進(jìn)血管生成和基質(zhì)重塑，為腫瘤生長創(chuàng)造“溫床”。我們的動物實驗顯示，清除肝臟中的巨噬細(xì)胞可顯著抑制HBV-HCC的生長，并增強(qiáng)PD-1抑制劑的療效。-髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）：包括單核型（M-MDSCs）和粒細(xì)胞型（G-MDSCs），在HBV-HCC患者外周血和腫瘤組織中顯著擴(kuò)增。MDSCs通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS）消耗精氨酸、抑制T細(xì)胞增殖，同時促進(jìn)Treg分化，是連接慢性炎癥與免疫抑制的關(guān)鍵橋梁。1免疫細(xì)胞的表型與功能異常1.3其他免疫細(xì)胞：功能紊亂與角色異變-自然殺傷（NK）細(xì)胞：作為固有免疫的重要成員，NK細(xì)胞通過識別MHCI類分子下調(diào)和應(yīng)激配體發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞作用。但在HBV-HCC中，NK細(xì)胞的活化受體（如NKG2D、NKp30）表達(dá)下調(diào)，抑制受體（如NKG2A）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性功能減弱。此外，HBVX蛋白（HBx）可直接抑制NK細(xì)胞的IFN-γ分泌，進(jìn)一步削弱其抗腫瘤活性。-B細(xì)胞：傳統(tǒng)觀點認(rèn)為B細(xì)胞通過抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）發(fā)揮抗腫瘤作用，但近年研究發(fā)現(xiàn)，HBV-HCC腫瘤浸潤B細(xì)胞（TIL-B）可分泌IL-10和TGF-β，促進(jìn)Treg分化，形成“免疫抑制性濾泡”，其功能類似Treg，具有雙重角色。2免疫分子與信號通路的異常激活2.1免疫檢查點分子：免疫逃逸的“剎車”免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)機(jī)制，但在HBV-HCC中，其過度表達(dá)成為腫瘤逃逸的關(guān)鍵。除上述PD-1/PD-L1通路外：-CTLA-4：在T細(xì)胞活化早期競爭性結(jié)合CD80/CD86，抑制T細(xì)胞激活。HBV-HCC患者外周血T細(xì)胞CTLA-4表達(dá)升高，與疾病進(jìn)展相關(guān)。-TIM-3/Galectin-9：TIM-3高表達(dá)于耗竭的CD8+T細(xì)胞和TAMs，其配體Galectin-9可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，形成“TIM-3+T細(xì)胞-TAMs”的正反饋抑制環(huán)。2免疫分子與信號通路的異常激活2.2炎癥因子與細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)：慢性炎癥的“推手”-IL-6/STAT3信號：HBV感染可激活肝細(xì)胞和枯否細(xì)胞分泌IL-6，通過JAK2/STAT3通路促進(jìn)肝細(xì)胞增殖、抑制凋亡，同時誘導(dǎo)Treg分化，形成“炎癥-癌變-免疫抑制”的惡性循環(huán)。臨床研究顯示，血清IL-6水平是HBV-HCC患者預(yù)后的獨立危險因素。-TGF-β：由TAMs、Treg、肝星狀細(xì)胞（HSCs）分泌，通過抑制DC成熟、促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和免疫抑制性細(xì)胞因子分泌，在腫瘤轉(zhuǎn)移和免疫逃逸中發(fā)揮核心作用。2免疫分子與信號通路的異常激活2.3病毒相關(guān)分子：直接參與免疫調(diào)控-HBV表面抗原（HBsAg）：高水平HBsAg可通過誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭、促進(jìn)Treg浸潤和抑制DC功能，削弱抗腫瘤免疫。我們臨床數(shù)據(jù)顯示，HBsAg持續(xù)陽性的HCC患者對免疫治療的響應(yīng)率顯著低于HBsAg陰性者。-HBVX蛋白（HBx）：作為HBV的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，HBx可激活TLR9、NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β、IL-18等促炎因子分泌；同時上調(diào)PD-L1表達(dá)，直接抑制CD8+T細(xì)胞功能，是連接病毒感染與免疫微環(huán)境紊亂的“分子橋梁”。3腫瘤基質(zhì)與代謝微環(huán)境的改變3.1細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑：物理屏障與免疫抑制慢性HBV感染導(dǎo)致的肝纖維化/肝硬化是HCC發(fā)生的重要背景，其間質(zhì)細(xì)胞（如HSCs）被激活，分泌大量膠原蛋白、纖連蛋白，形成致密的ECM。ECM不僅阻礙免疫細(xì)胞浸潤腫瘤組織，其降解產(chǎn)物（如纖連蛋白片段）還可通過激活integrin信號促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和MDSCs招募，形成“基質(zhì)屏障-免疫抑制”的正反饋。3腫瘤基質(zhì)與代謝微環(huán)境的改變3.2代謝重編程：營養(yǎng)競爭與代謝抑制腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)的競爭是免疫抑制的重要機(jī)制。HBV-HCC微環(huán)境中：-葡萄糖代謝：腫瘤細(xì)胞通過Warburg效應(yīng)大量攝取葡萄糖，導(dǎo)致局部葡萄糖耗竭，抑制T細(xì)胞的糖酵解和活化；同時乳酸堆積通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）和誘導(dǎo)Treg分化，進(jìn)一步抑制免疫應(yīng)答。-氨基酸代謝：ARG1和iNOS高表達(dá)消耗精氨酸，影響T細(xì)胞增殖和IFN-γ合成；色氨酸代謝酶IDO/TDO過度表達(dá)，消耗色氨酸并產(chǎn)生犬尿氨酸，激活T細(xì)胞內(nèi)芳烴受體（AhR），誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡和Treg分化。04HBV-HCC免疫微環(huán)境的調(diào)控策略：從基礎(chǔ)到臨床HBV-HCC免疫微環(huán)境的調(diào)控策略：從基礎(chǔ)到臨床基于對HBV-HCC免疫微環(huán)境特征與機(jī)制的深入理解，近年來研究者們從不同維度探索了調(diào)控策略，主要包括被動免疫治療、主動免疫治療及微環(huán)境重塑三大方向，旨在打破免疫抑制、重建抗腫瘤免疫應(yīng)答。1被動免疫治療：解除免疫抑制，重振T細(xì)胞功能被動免疫治療通過外源性給予免疫效應(yīng)分子或細(xì)胞，直接增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表，是目前HBV-HCC免疫治療最成熟的策略。1被動免疫治療：解除免疫抑制，重振T細(xì)胞功能1.1免疫檢查點抑制劑（ICIs）ICIs通過阻斷免疫檢查點分子與其配體的結(jié)合，解除T細(xì)胞抑制，恢復(fù)其抗腫瘤活性。在HBV-HCC中，研究最為深入的是PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑：-PD-1/PD-L1抑制劑：如帕博利珠單抗（pembrolizumab）、納武利尤單抗（nivolumab）和卡瑞利珠單抗（camrelizumab）。KEYNOTE-224研究顯示，帕博利珠單抗用于晚期HCC二線治療，客觀緩解率（ORR）達(dá)17，中位總生存期（OS）達(dá)12.9個月；RATIONALE208研究證實，卡瑞利珠單抗在亞洲HCC患者中ORR達(dá)12.9，且安全性可控。值得注意的是，HBV-HCC患者接受ICIs治療前需規(guī)范抗病毒治療，以降低HBV再激活風(fēng)險（發(fā)生率<1）。1被動免疫治療：解除免疫抑制，重振T細(xì)胞功能1.1免疫檢查點抑制劑（ICIs）-CTLA-4抑制劑：如伊匹木單抗（ipilimumab）。CheckMate040研究探索了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的療效，ORR達(dá)31，顯著優(yōu)于單藥治療，但3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率也升至25，提示需優(yōu)化聯(lián)合治療策略。-新型免疫檢查點靶點：如TIM-3（如Sabatolimab）、LAG-3（如Relatlimab）等，臨床前研究顯示其與PD-1抑制劑聯(lián)合可進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，相關(guān)臨床試驗（如NCT02608268）正在進(jìn)行中。1被動免疫治療：解除免疫抑制，重振T細(xì)胞功能1.2抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)增強(qiáng)劑如抗HBsAg抗體（如HB009），通過結(jié)合肝細(xì)胞表面的HBsAg，激活NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)，清除HBV感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。臨床前研究顯示，HB009可顯著抑制HBV-HCC生長，且與PD-1抑制劑聯(lián)用具有協(xié)同作用，目前已進(jìn)入I期臨床研究。1被動免疫治療：解除免疫抑制，重振T細(xì)胞功能1.3過繼性細(xì)胞治療（ACT）包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法、T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞（TCR-T）療法和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法。針對HBV-HCC的特異性靶點（如AFP、GPC3、HBsAg），CAR-T療法顯示出初步療效：例如，靶向GPC3的CAR-T細(xì)胞在I期臨床中，晚期HCC患者ORR達(dá)33，且部分患者實現(xiàn)長期緩解。但HBV-HCC的免疫抑制微環(huán)境可能導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞浸潤和功能受限，聯(lián)合ICIs或微環(huán)境調(diào)控劑是未來的優(yōu)化方向。2主動免疫治療：激活特異性抗腫瘤免疫主動免疫治療通過激發(fā)機(jī)體自身的抗腫瘤免疫應(yīng)答，形成免疫記憶，具有特異性和持久性的優(yōu)勢，包括治療性疫苗和免疫刺激劑等。2主動免疫治療：激活特異性抗腫瘤免疫2.1治療性疫苗-病毒抗原疫苗：如HBV核心抗原（HBcAg）疫苗、表面抗原（HBsAg）疫苗。通過增強(qiáng)HBV特異性T細(xì)胞反應(yīng)，清除病毒感染細(xì)胞，抑制腫瘤發(fā)生。例如，GSKBio'sHBVtherapeuticvaccine（AS03-adjuvantedHBsAg/PreS1vaccine）在臨床前模型中可誘導(dǎo)強(qiáng)效HBV特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，減少腫瘤負(fù)荷。-腫瘤抗原疫苗：如AFP肽疫苗、MUC1疫苗。通過遞呈腫瘤特異性抗原，激活T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷。一項II期臨床研究顯示，AFP肽疫苗聯(lián)合GM-CSF可延長HCC患者無進(jìn)展生存期（PFS），且安全性良好。-mRNA疫苗：如編碼AFP或GPC3的mRNA疫苗。通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送mRNA到DCs，激活抗原特異性T細(xì)胞。新冠mRNA疫苗的成功為腫瘤mRNA疫苗提供了借鑒，目前HBV-HCC相關(guān)mRNA疫苗已進(jìn)入臨床前研究階段。2主動免疫治療：激活特異性抗腫瘤免疫2.2免疫刺激劑-TLR激動劑：如TLR4激動劑（GLA-SE）、TLR9激動劑（CpG-ODN）。通過激活DCs和NK細(xì)胞，促進(jìn)IL-12、IFN-α等促炎因子分泌，增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答。臨床研究顯示，TLR激動劑聯(lián)合ICIs可提高HCC患者的ORR（達(dá)24），且不良反應(yīng)可控。-STING激動劑：如ADU-S100。通過激活STING信號，誘導(dǎo)I型干擾素分泌，促進(jìn)DC成熟和T細(xì)胞浸潤。動物實驗顯示，STING激動劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著抑制HBV-HCC生長，并形成免疫記憶。3.3免疫微環(huán)境重塑：打破抑制網(wǎng)絡(luò)，優(yōu)化免疫應(yīng)答針對HBV-HCC免疫微環(huán)境的復(fù)雜抑制網(wǎng)絡(luò)，通過靶向基質(zhì)細(xì)胞、代謝通路和炎癥因子，可“改良土壤”，為免疫治療創(chuàng)造有利條件。2主動免疫治療：激活特異性抗腫瘤免疫3.1靶向髓系細(xì)胞：逆轉(zhuǎn)免疫抑制-CSF-1R抑制劑：如PLX3397。通過抑制巨噬細(xì)胞存活和M2型極化，減少TAMs浸潤。臨床前研究顯示，PLX3397聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著改善CD8+T細(xì)胞浸潤，抑制腫瘤生長。一項Ib期臨床研究（NCT02713529）顯示，CSF-1R抑制劑（Pexidartinib）聯(lián)合Pembrolizumab在晚期HCC中ORR達(dá)18，且可降低TAMs相關(guān)基因表達(dá)。-CXCR2抑制劑：如SX-682。通過阻斷MDSCs向腫瘤組織的趨化，減少其浸潤。動物實驗顯示，SX-682聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，提高療效。2主動免疫治療：激活特異性抗腫瘤免疫3.2調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境：恢復(fù)免疫細(xì)胞功能-IDO/TDO抑制劑：如Epacadostat。通過阻斷色氨酸代謝，減少犬尿氨酸產(chǎn)生，恢復(fù)T細(xì)胞功能。盡管CheckMate9ER研究顯示Epacadostat聯(lián)合納武利尤單抗在HCC中未達(dá)到主要終點，但聯(lián)合其他代謝調(diào)節(jié)劑（如ARG1抑制劑）仍值得探索。-雙功能代謝調(diào)節(jié)劑：如PD-L1抑制劑聯(lián)合GLUT1抑制劑，可減少乳酸堆積，改善T細(xì)胞糖酵解功能，臨床前研究顯示協(xié)同抗腫瘤作用。2主動免疫治療：激活特異性抗腫瘤免疫3.3靶向炎癥與纖維化：切斷“惡性循環(huán)”-抗炎藥物：如JAK抑制劑（Ruxolitinib）。通過阻斷IL-6/STAT3信號，減輕慢性炎癥，抑制Treg分化。臨床研究顯示，Ruxolitinib聯(lián)合侖伐替尼可延長HCC患者PFS，且降低血清IL-6水平。-抗纖維化藥物：如FXR激動劑（OCA）、PDGF抑制劑。通過抑制HSCs活化，減少ECM沉積，改善免疫細(xì)胞浸潤。動物實驗顯示，F(xiàn)XR激動劑可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤，聯(lián)合PD-1抑制劑具有協(xié)同作用。05HBV-HCC免疫微環(huán)境調(diào)控的挑戰(zhàn)與未來方向HBV-HCC免疫微環(huán)境調(diào)控的挑戰(zhàn)與未來方向盡管HBV-HCC免疫微環(huán)境調(diào)控策略取得了顯著進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：療效預(yù)測生物標(biāo)志物缺乏、聯(lián)合治療方案優(yōu)化、不良反應(yīng)管理等。結(jié)合當(dāng)前研究進(jìn)展，未來方向可聚焦于以下方面：1深化機(jī)制研究，探索精準(zhǔn)調(diào)控靶點HBV-HCC免疫微環(huán)境的異質(zhì)性（如不同病毒載量、肝硬化背景、腫瘤分子分型）導(dǎo)致患者對免疫治療的響應(yīng)差異顯著。未來需通過單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)，解析不同患者群體的免疫微環(huán)境特征，挖掘新的靶點（如特定亞群的TAMs、MDSCs，或病毒-宿主互作的分子通路），實現(xiàn)“個體化”調(diào)控。例如，我們團(tuán)隊通過單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)，HBV高載量HCC患者中“Treg-MDSCs”共浸潤模式更顯著，提示聯(lián)合靶向Treg和MDSCs的治療策略可能更有效。2開發(fā)聯(lián)合治療策略，克服耐藥性單一免疫治療療效有限，耐藥性是主要瓶頸?；贖BV-HCC免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，聯(lián)合治療是未來方向：-免疫+靶向：如ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物（侖伐替尼、索拉非尼），抗血管生成藥物可改善腫瘤缺氧，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤，與ICIs形成協(xié)同作用。REFLECT研究顯示，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期HCC中ORR達(dá)46，顯著優(yōu)于單藥。-免疫+化療/放療：化療和放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，增強(qiáng)DC成熟和T細(xì)胞應(yīng)答。臨床研究顯示，PD-1抑制劑聯(lián)合TACE（經(jīng)動脈化療栓塞）可顯著降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)率。-多靶點免疫聯(lián)合：如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑、TIM-3抑制劑，或聯(lián)合疫苗、代謝調(diào)節(jié)劑，從多維度解除免疫抑制，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。3優(yōu)化生物標(biāo)志物，實現(xiàn)個體化治療目前，PD-L1表達(dá)、TMB等生物標(biāo)志物在HBV-HCC中的預(yù)測價值有限，亟需開發(fā)更精準(zhǔn)的標(biāo)志物：01-免疫微環(huán)境相關(guān)標(biāo)志物：如T細(xì)胞受體（TCR）克隆多樣性、T細(xì)胞耗竭評分、巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)等，可通過外周血或組織樣本檢測，反映免疫微環(huán)境特征。02-病毒相關(guān)標(biāo)志物