第六章芳酸及其酯類藥物的分析AnalysisofAromaticcarboxylicacids&esters鄭楓cpu_analyst@126.comContents4Chemicalstructure&feature123IdentificationDetectionofspecificimpuritiesAssay一、基本結(jié)構(gòu)

均有苯環(huán)、羧(酯)基二、性質(zhì)1、性狀：多數(shù)是結(jié)晶性固體，少數(shù)為液體（水楊酸甲酯、苯甲酸芐酯）2、溶解性：游離芳酸類幾乎不溶于水，溶于有機溶劑芳酸堿金屬鹽易溶于水性質(zhì)與分類3、酸性：具有－COOH，顯弱酸性

pKa通常在3~6之間，可以與堿成鹽酸性強弱受取代基的影響而不同4、紫外吸收：具有苯環(huán)，有紫外吸收三、分類和主要理化性質(zhì)分類：根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為水楊酸類、苯甲酸類、其他芳酸類其中水楊酸類和苯甲酸類苯環(huán)與羧基直接相連2、水楊酸類藥物母核：水楊酸主要官能團：羧基、酚羥基、苯環(huán)2、水楊酸類藥物3)典型藥物水楊酸阿司匹林對氨基水楊酸salicylicacidaspirin,ASA

PAS-Na4)理化性質(zhì)：酚羥基：與Fe3+顯色（酸性條件）3、苯甲酸類藥物母核：苯甲酸主要官能團：羧基、苯環(huán)3)典型藥物甲芬那酸mefenamicacid丙磺舒probenecid苯甲酸benzoicacid

4）理化性質(zhì)：與Fe3+成鹽產(chǎn)生赭色沉淀（中性條件）赭色↓Fe3+

，中性

4.其他芳酸類：

氯貝丁酯clofibrate布洛芬ibuprofen總結(jié)1234均有苯環(huán)、羧酸或其酯水楊酸類和苯甲酸類結(jié)構(gòu)中的羧基直接與苯環(huán)相連除了酸性基團外，各自具有本身的官能團分子中苯環(huán)、羧酸和取代基的相互影響，使芳酸的酸性強度各有不同

苯甲酸pKa4.20水楊酸pKa2.98酸性較強羧酸鄰位-OH，使酸性增加；并有氫鍵，更增加了其極性三氯化鐵反應(yīng)：水楊酸類：中性或弱酸性；與Fe3+絡(luò)合；顯紫色阿司匹林、貝諾酯等需先水解苯甲酸：中性或堿性；與Fe3+成鹽；赭色沉淀丙磺舒：pH5.0－6.0；與Fe3+成鹽；米黃色沉淀鑒別紫堇色赭色↓米黃色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性溶液⊙重氮化偶合反應(yīng)具體方法見芳香胺類藥物的鑒別⊙氧化反應(yīng)甲芬那酸＋H2SO4深藍色△黃色并產(chǎn)生綠色熒光⊙水解反應(yīng)（阿司匹林）：先堿水解，再酸化得到水楊酸白色沉淀，醋酸臭。⊙分解產(chǎn)物的反應(yīng)阿司匹林的雜質(zhì)檢查AcetylSalicylicAcid副產(chǎn)物苯酚SAASA⊙Aspirin生產(chǎn)工藝苯酚副反應(yīng)醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯溶液澄清度：利用Na2CO3溶液中溶解度差異檢查酯類和苯酚副產(chǎn)物游離水楊酸：利用其在弱酸性溶液中與Fe3+絡(luò)合顯色，而阿司匹林無游離酚羥基不顯色。檢查項目注意：水楊酸有可能在制劑過程中水解產(chǎn)生，因此制劑仍需檢查水楊酸雜質(zhì)限量，且限量不同。主要雜質(zhì)：間氨基酚（原料、降解產(chǎn)物）對氨基水楊酸鈉的雜質(zhì)檢查間氨基酚檢查方法雙相滴定法（ChP2005）

樣品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成雜質(zhì)·HCl（轉(zhuǎn)溶入H2O相，甲基橙指示劑）。滴定液不得過0.30ml

HPLC法（USP29）

C18柱；流動相：NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)-CH3OH(含氫氧化四丁基銨1.9g)(425:425:150)254nm檢測內(nèi)標：磺胺氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)檢查1.主要雜質(zhì)：對氯酚（原料或降解產(chǎn)物）、揮發(fā)性雜質(zhì)(添加的反應(yīng)試劑)2.檢查法：GC法（ChP2005）

5％SE-30填充柱；柱溫160℃；N2為載氣；FID檢測;對氯酚（對照品法）：樣品堿化后氯仿提取，1g/ml；限量0.0025%揮發(fā)性雜質(zhì)（歸一化法）:10mg/ml調(diào)節(jié)靈敏度；限量0.5％羧基：酸堿滴定、非水滴定酯基：水解后剩余酸堿滴定苯環(huán)：紫外分光光度法、HPLC含量測定pKa3~6

的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa6~9

的藥物要用非水溶液滴定法Aspirin丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)，苯甲酸(Ch.P等)均采用本法⊙酸堿滴定法

Acid-basetitrationmethod阿司匹林直接滴定（ChP2005）乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過程易水解本法特點：簡單，不能排除水楊酸干擾注意點：若SA不合格，不宜采用本法中性乙醇：對指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴定誤差精密稱取阿司匹林0.3972g，用氫氧化鈉（0.1021mol/L）滴定,消耗反應(yīng)體積21.35ml。計算每1ml標準氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）的滴定度，以及阿司匹林的含量。（分子式C9H8O4

分子量180.2）水解后剩余滴定法(USP29)

Residualtitrationafterhydrolysis方法：取本品約1.5g，精密稱定，準確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當于45.04mg的C9H9O4兩步滴定法

Two-steptitration用于Aspirin片測定片劑中有穩(wěn)定劑水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc枸櫞酸Citricacid酒石酸Trataricacid為了避免這些酸類的干擾，采用兩步滴定法第二步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc阿司匹林片的含量測定(ChP2005)取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于阿司匹林0.3g)，置錐形瓶中，加中性乙醇(對酚酞指示劑顯中性)20ml，振搖使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至顯粉紅色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min，并時時振搖，迅速放冷至室溫，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正，每1mlNaOH液(0.1mol/L)/硫酸滴定液（0.05mol/L）相當于18.02mg的C9H8O4標示量（%）＝

T(V空-V供)fW平均/（W取×標示量）×100%標示量百分含量公式標示量（%）＝平均每片測定含量/標示量×100%

＝（W測定×

W平均）/（W取×標示量）×100%

＝

T(V空-V供)f×W平均/（W取×標示量）×100%例題取標示量為0.5g阿司匹林10片，稱得總重為5.7680g，研細后，精密稱取0.3576g，按藥典規(guī)定用兩步滴定剩余堿量法測定。消耗硫酸滴定液（0.05020mol/L）22.92ml，空白試驗消耗該硫酸滴定液39.84ml。（每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相當于18.02mg的阿司匹林）（1）寫出兩步滴定的反應(yīng)方程式（2）求阿司匹林片的標示量百分含量210.1×FNaOH×V1

0.05×FH2SO4×22.92ml（V供）210.1×FNaOH×40

0.05×FH2SO4×39.84ml（V空）FNaOH×（40-V1）=FH2SO4×（V空-V供）11W測定FNaOH×（40-V1）×

T

直接水解后兩步

滴定法剩余滴定法滴定法優(yōu)點操作簡便水楊酸干擾少

結(jié)果準確，避免了游離

SA以及片劑中穩(wěn)定劑的干擾缺點游離水楊酸不能完全操作較復(fù)雜不合格時結(jié)排除干擾果偏高⊙雙相滴定法

Titrimetryintwophases

Ch.P2005用于苯甲酸鈉的測定

苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點的正確判斷因此，利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H