-產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告

工藝員起草/日期

設(shè)備員起草/日期

車間主任審核/口期

設(shè)備部經(jīng)理審核/日期

質(zhì)保部QA審核/日期

創(chuàng)造部總監(jiān)審核/日期

質(zhì)保部總監(jiān)審核/日期

總經(jīng)理批準(zhǔn)/日期

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-產(chǎn)品共續(xù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告「R-HC-6--26002-F-13彳自一版/F

目錄

1.評(píng)估儂....................................................................4

2評(píng)估目的.....................................................................4

3.評(píng)估依據(jù)....................................................................4

4.評(píng)估小組....................................................................4

5.產(chǎn)品信息....................................................................5

6.生產(chǎn)共用設(shè)備評(píng)估..........................................................8

7.共用設(shè)備生產(chǎn)清洗驗(yàn)證評(píng)估.................................................8

8.生產(chǎn)共線潛在風(fēng)險(xiǎn)分析....................................................13

9.評(píng)估總結(jié)論...............................................................18

2/30

3/30

1.評(píng)估概述

1.1—現(xiàn)有A、B、C3個(gè)生產(chǎn)品種。

1.2評(píng)估共分三個(gè)部份：

1.2.1生產(chǎn)用設(shè)備評(píng)估：對(duì)生產(chǎn)共用設(shè)備進(jìn)行評(píng)估，確定共用設(shè)備能夠滿足該品種

生產(chǎn)要求。

1.2.2設(shè)備清洗評(píng)估：對(duì)各產(chǎn)品間生產(chǎn)共用設(shè)備的清洗進(jìn)行評(píng)估，確定清洗后的設(shè)

備能滿足各品種生產(chǎn)要求，不會(huì)產(chǎn)生交叉污染。

1.2.3生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)生產(chǎn)過程中潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析評(píng)估，確定通過

相關(guān)控制措施能將風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

2.評(píng)估目的

通過對(duì)A、R、C3個(gè)生產(chǎn)品種共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，證明A、R、C3個(gè)產(chǎn)品相互之間產(chǎn)生影

響；同時(shí)對(duì)生產(chǎn)過程中潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析評(píng)估，通過相關(guān)控制措施將風(fēng)險(xiǎn)降

至最低。

3.評(píng)估依據(jù)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

ICHQ9風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理

EUGMP附錄20質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理要求

本公司標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

4.評(píng)估小組

4.1評(píng)估領(lǐng)導(dǎo)小組

小組成

職責(zé)人員

員

組長(zhǎng)評(píng)估報(bào)告的批準(zhǔn)總經(jīng)理

組員評(píng)估報(bào)告的審核創(chuàng)造部總監(jiān)、質(zhì)保部總監(jiān)、車間主任、

4/30

設(shè)備部經(jīng)理

4.2評(píng)估實(shí)施小組

小組成

職責(zé)人員

員

組長(zhǎng)評(píng)估報(bào)告的審核車間主任、質(zhì)保部QA

組員評(píng)估報(bào)告的起草、實(shí)施車間管理人員、QA

5.產(chǎn)品信息

5.1產(chǎn)品概述

5.1.1品名：A

5.L2化學(xué)名:雙環(huán)［4.2.0］辛-2-烯-2-竣酸

5.1.3份子式：5.1.4結(jié)構(gòu)式：

5.1.5份子量：5.1.6性狀：應(yīng)為微黃色至黃色結(jié)晶性粉末；有微臭。應(yīng)在O.lmol/L

磷酸鹽緩沖液中略溶，在水、乙醇、乙醴中不溶。比旋度應(yīng)為-58°~-66°。

5.1.7酸度：pH值應(yīng)為2.5~4.5。

5.1.8作用及用途：口服頭抱類抗生素。

5.2.1品名：C

5.2.2化學(xué)名：（

5.2.4結(jié)構(gòu)式：

5.2.5份子量：557.61

5.2.6性狀：應(yīng)為類白色至淡黃色結(jié)晶型粉末；無(wú)臭；味苦

5.2.7作用及用途：

5/30

5.3.1品名：B(Cefcapenepivoxilhydrochloride)

5.3.2化學(xué)名：7p-［(Z)-2-(2-氨基-1,3-/嗖-4-基)戊-2-烯酰胺基］-3-(氨基甲

酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基為酰氧甲

基酯鹽酸鹽

5.3.3份子式：CHN0SHC1.H0

23295822

5.3.4結(jié)構(gòu)式：

?HC1?H0

2

5.3.5份子量：622.11

5.3.6性狀：白色或者淡黃色結(jié)晶性粉末。有微微的特殊氣味，極易溶于二甲基甲

酷

胺和甲醇，略溶于乙醇，微溶于水。

5.3.7作用及用途：抗生素類藥。

5.4生產(chǎn)共用設(shè)備一覽表

序設(shè)備編

名稱型號(hào)生產(chǎn)品種崗位備注

號(hào)號(hào)

搪玻璃反B7位縮合化工

11000LRE-01

應(yīng)釜A取代區(qū)

搪玻璃反A脫保護(hù)

化工

22000LRE-04

應(yīng)釜C縮合區(qū)

搪玻璃反

化工

32000LRE-05A取代、水解

應(yīng)釜區(qū)

搪玻璃反

化工

42000LRE-06A環(huán)合、保護(hù)

應(yīng)釜區(qū)

RE-07氯代化工

5搪玻璃反2000LA

6/30

區(qū)

應(yīng)釜C縮合

搪玻璃反A精制

化工

6300LRE-09

區(qū)

應(yīng)釜C精制

搪玻璃反

7位縮合、4位縮合、化工

7500LRE-14B

區(qū)

應(yīng)釜脫保護(hù)

搪玻璃反A氯代

化工

82000LRE-15

區(qū)

應(yīng)釜C取代

搪玻璃反A縮合T

化工

92000LRE-16

區(qū)

應(yīng)釜C純化

B

搪玻璃反碘代、4位縮合

化工

102000LRE-17A縮合-2

應(yīng)釜區(qū)

C純化

精制析晶A精制

潔凈

11WOOLRE-18

精制區(qū)

釜C

搪玻璃反

化工

12200LRE-19C保護(hù)、碘代工序

應(yīng)釜區(qū)

搪玻璃反

水解、4位縮合、脫保化工

13500LRE-20B

應(yīng)釜護(hù)區(qū)

搪玻璃反

碘代、4位縮合、脫?；?/p>

14200LRE-21B

應(yīng)釜護(hù)區(qū)

熱風(fēng)干燥C縮合、純化

化工

15CT-C-0DE-01

箱B7位縮合區(qū)

7/30

真空干燥

化工

16FZG-15DE-05A縮合T、脫保護(hù)

箱區(qū)

精制

真空干燥B

潔凈

17FZG-非DE-06C精制

箱區(qū)

A精制

真空干燥B水解、4位縮合、成鹽

化工

18FZG-15DE-08

箱A縮合-2區(qū)

7位縮合、4位縮合、

B

成鹽化工

19離心機(jī)PSB800CT-01

縮合T、縮合-2、脫區(qū)

A

保護(hù)

化工

20離心機(jī)PSB1000CT-03A環(huán)合、保護(hù)、水解

區(qū)

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)B脫保護(hù)

R2002K-1化工

21EV-02

碘代區(qū)

器(E)C

6.生產(chǎn)共用設(shè)備評(píng)估

6.1評(píng)估原因

—現(xiàn)有A、B、C3個(gè)生產(chǎn)品種存在設(shè)備共用，因此，需要對(duì)生產(chǎn)共用設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)，

以確定設(shè)備能滿足A、B、C3個(gè)生產(chǎn)品種生產(chǎn)要求，各設(shè)備性能評(píng)估詳見下列設(shè)備驗(yàn)

證信息表中驗(yàn)證文件。

6.2設(shè)備驗(yàn)證信息表

序設(shè)備

設(shè)備名稱驗(yàn)證文件名稱驗(yàn)證文件編號(hào)

號(hào)編號(hào)

1000L搪玻璃反應(yīng)釜系統(tǒng)再驗(yàn)

搪玻璃反

1RE-01VR-HC-6--24000-F-1303

應(yīng)釜證報(bào)告

2搪玻璃反RE-042000L搪玻璃反應(yīng)釜系統(tǒng)再驗(yàn)VR-HC-6--24023-F-1102

8/30

應(yīng)釜證報(bào)告

搪玻璃反搪玻璃反應(yīng)釜設(shè)備再驗(yàn)證報(bào)

3RE-05VR-HC-6-—24003-F-1203

應(yīng)釜告（RE-05）1

搪玻璃反搪玻璃反應(yīng)釜設(shè)備再驗(yàn)證報(bào)

4RE-06VR-HC-6-—24004-F-1303

應(yīng)釜告（RE-06）1

搪玻璃反2000L搪玻璃反應(yīng)釜系統(tǒng)再驗(yàn)

5RE-07VR-HC-6--24024-F-1102

應(yīng)釜證報(bào)告

搪玻璃反搪玻璃反應(yīng)釜設(shè)備再驗(yàn)證報(bào)

6RE-09VR-HC-6-—24013-F-1303

應(yīng)釜告（RE-09）1

搪玻璃反

7RE-14反應(yīng)釜驗(yàn)證報(bào)告VR-6--20045-E-1001

應(yīng)釜

搪玻璃反2000L搪玻璃反應(yīng)釜系統(tǒng)再驗(yàn)

8RE-15VR-HC-6--24027-F-1102

應(yīng)釜證報(bào)告

搪玻璃反2000L搪玻璃反應(yīng)釜系統(tǒng)再驗(yàn)

9RE-16VR-HC-6--24028-F-1102

應(yīng)釜證報(bào)告

搪玻璃反2000L搪玻璃反應(yīng)釜系統(tǒng)再驗(yàn)

10RE-17VR-IIC-6-—24029-F-1102

應(yīng)釜證報(bào)告

精制析晶精制析晶釜設(shè)備再驗(yàn)證報(bào)告

11RE-18VR-HC-6--24014-F-1303

釜（RE-18）1

搪玻璃反

12RE-19反應(yīng)釜驗(yàn)證報(bào)告VR-6--20035-E-0901

應(yīng)釜

13搪玻璃反RE-20反應(yīng)釜驗(yàn)證報(bào)告VR-6--20046-E-1001

9/30

應(yīng)釜

搪玻璃反

14RE-21反應(yīng)釜驗(yàn)證報(bào)告VR-6--20047-E-1001

應(yīng)釜

熱風(fēng)干燥

15DE-01熱風(fēng)循環(huán)干燥箱再驗(yàn)證報(bào)告VR-HC-6--24031-F-1102

箱

真空干燥真空干燥箱再驗(yàn)證報(bào)告

VR-HC-6-—24012-F-1303

16DE-051

箱(DE-05)

低溫真空干燥箱系統(tǒng)再驗(yàn)證

真空干燥

17DE-06報(bào)告VR-HC-6--24017-F-1203

箱

(DE-06)

真空干燥FZG-15真空干燥箱再驗(yàn)證報(bào)

18DE-08VR-HC-6--24001-F-1202

箱告(DE-08)

平板式離心機(jī)設(shè)備再驗(yàn)證報(bào)

19離心機(jī)CT-01VR-HC-6--24008-F-1304

[(CT-01)1

LB1000平板密閉離心機(jī)設(shè)備

20離心機(jī)CT-03VR-IIC-6-—24026-F-1202

再驗(yàn)證報(bào)告(CT-03)

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)

21EV-0220L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再驗(yàn)證報(bào)告VR-HC-6-—24032-F-1102

器

6.2上述設(shè)備均進(jìn)行了設(shè)備驗(yàn)證，設(shè)備性能能夠達(dá)到產(chǎn)品生產(chǎn)過程中工藝要求的設(shè)

備參數(shù)范圍。

6.3結(jié)論:

10/30

結(jié)論人/日期:審核人/日期:

7.共用設(shè)備生產(chǎn)清洗驗(yàn)證評(píng)估

7.1評(píng)估原因

同一設(shè)備生產(chǎn)的同產(chǎn)品不同中間體以及不同產(chǎn)品都需做清洗驗(yàn)證，需要對(duì)生產(chǎn)結(jié)束

后設(shè)備的清洗效果進(jìn)行評(píng)估，確保不會(huì)產(chǎn)生交叉污染。

7.2車間生產(chǎn)品種及其批量等信息

7.2.1A產(chǎn)品批量信息

序最小批量含碳在清洗溶劑中的

產(chǎn)品名稱份子量清潔溶劑

號(hào)（kg）數(shù)溶解性

2%氫氧化鈉

1A中間體①354.0159.146易溶

溶液

2%氫氧化鈉

2A中間體②383.2193.586易溶

溶液

2%氫氧化鈉

3A中間體③150.0215.237易溶

溶液

2%氫氧化鈉

4A中間體④362.4699.8645易溶

溶液

5A中間體⑤313.2671.80432%氫氧化鈉易溶

11/30

溶液

2%氫氧化鈉

6A中間體⑥128.4880.0452易溶

溶液

2%氫氧化鈉

7A中粗品63.2395.4214易溶

溶液

2%氫氧化鈉

8A成品58.0395.4214易溶

溶液

7.2.2C產(chǎn)品批量信息

序最小批量含碳在清洗溶劑中的

產(chǎn)品名稱份子量清潔溶劑

號(hào)(kg)數(shù)溶解性

2%氫氧化鈉

1C中間體①11.73318.0512易溶

溶液

2%氫氧化鈉

2C中間體②8.4427.4615易溶

溶液

2%氫氧化鈉

3C中間體③6.0258.066易溶

溶液

2%氫氧化鈉

4C中間體④10.3557.6121易溶

溶液

2%氫氧化鈉

5C粗品7.15557.6121易溶

溶液

6C成品6.5557.61212%氫氧化鈉易溶

12/30

溶液

7.2.3B產(chǎn)品批量信息

序最小批量含碳在清洗溶劑中的

產(chǎn)品名稱份子量清潔溶劑

號(hào)(kg)數(shù)溶解性

B碘代甲基特戊2%氫氧化鈉

113.5242.066易溶

酸酯溶液

2%氫氧化鈉

2B羥酸9.75230.18易溶

溶液

2%氫氧化鈉

3B7-位物20.3553.522易溶

溶液

2%氫氧化鈉

4B4-位物8.1667.628易溶

溶液

2%氫氧化鈉

5B游離堿4.5567.523易溶

溶液

2%氫氧化鈉

6B粗品4.5622.1123易溶

溶液

2%氫氧化鈉

7B成品4.05622.1123易溶

溶液

7.3設(shè)備清洗評(píng)估

參照驗(yàn)證指南，清洗水的TOC為10X106時(shí)，可以確認(rèn)設(shè)備清洗干凈，故通過計(jì)算

各產(chǎn)品允許的殘留限度，并及清洗水的T0C值進(jìn)行比較，確定木次驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)。

13/30

7.3.1活性殘留評(píng)估：

a.活性殘留限度L：10ppm

1

b.活性殘留限度L

2

C.據(jù)驗(yàn)證指南“原料藥中的單個(gè)未知雜質(zhì)的含量限度應(yīng)不大于0.1%",故設(shè)備中

總殘留物限度;最小批產(chǎn)量X0.1%。

d.活性殘留允許限度計(jì)算公式：

L二(最小批產(chǎn)量X0.1%X碳原子量X含碳數(shù))/(份子量X清洗溶劑量)

2

C.根據(jù)以上各項(xiàng)的評(píng)估結(jié)果，取最小值作為清洗驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)。

7.3.2評(píng)估結(jié)果：活性殘留計(jì)算結(jié)果L及L(10ppm)的比較

21

待清洗產(chǎn)品TOC合

清洗格

下批產(chǎn)品TOC限值

設(shè)備劑標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品名稱最小批量L2(ppm即

編號(hào)含C數(shù)份子量體積(ppm

SBS(mg)mg/L)

(L)即

mg/L)

A中間體①6159.14320.3

RE-0120.3X10650010

B7-位物22553.519.4

C中間體②15427.463.5

RE-048.4X1010003.5

A粗品14395.423.5

A中間體①6159.14131.7

RE-05291.2X106100010

A中間體⑤43671.8223.7

A中間體③45699.8658.5

RE-06150X106100010

A中間體④7215.23115.7

C中間體②15427.463.5

RE-078.4X10610003.5

A中間體②6193.58142.5

A14395.4218.4

RE-096.5X10615010

C21557.6119.5

RE-14B7一位物4.5X10622553.52508.68.6

14/30

B4一位物28667.69.1

B游離堿23567.58.8

C中間體④21557.614.6

RE-1510.3X10610003.8

A中間體②6193.583.8

C粗品21557.613.2

RE-167.15X10610003.0

A中間體⑥52880.045.0

C中間體⑤21557.613.2

B4-位物28667.603.6

RE-177.15X10610002.1

B碘酯6242.062.1

A中間體⑥52880.0491.0

A14395.425.5

RE-186.5X1065005.5

C21557.615.8

C中間體①12318.0527.2

RE-196.0X10.110010

C中間體③6258.0616.7

B羥酸8230.17.5

一位物

RE-20B44.5X1828667.62509.17.5

B游離堿23567.58.8

B碘代甲基特戊

6242.0613.4

酸酯

RE-21B4-位物4.5X10628667.610022.610

B游離堿23567.521.9

B7-位物22553.534.1

DE-018.4X10610010

C中間體②15427.4630.1

15/30

C粗品21557.6132.31

A中間體⑥52880.04448.1

DE-0563.2X10610010

A中間體⑦14395.42268.5

A14395.4234.4

DE-06C6.7X10621557.615036.610

B23622.1135.9

B羥酸8230.118.8

B4-位物28667.622.6

DE-08B粗品4.5X10623622.1110020.010

A中間體⑥125231.9

B7一位物22553.521.5/43.0

B4-位物28667.622.6/45.3

CT-01B粗品4.5X10c23622.1110020.0/40.010

A中間體⑥52880.0432.0/63.8

A中間體⑦14395.4219.1/38.2

A中間體③7215.23585.4

CT-03A中間體④150.0X10645699.861001157.310

A中間體⑤43671.801152.1

B游離堿23567.5218.9

EV-024.5X1061010

C中間體③6258.06125.5

上述數(shù)據(jù)已將各產(chǎn)品的TOC限值及合格標(biāo)準(zhǔn)列出，下表中將各產(chǎn)品在各自的共用設(shè)

備的清洗水檢查結(jié)果進(jìn)行分析:

TOC

TOC限合格

值標(biāo)準(zhǔn)

設(shè)備檢測(cè)結(jié)果是否符數(shù)據(jù)來(lái)源設(shè)備清洗驗(yàn)

產(chǎn)品名稱L2(ppm(ppm

編號(hào)(mg/L)合標(biāo)準(zhǔn)證報(bào)告的文件編號(hào)

即即

mg/L)mg/L

)

A中間體2.035/2.04■是口VR-HC-6--25003-F-

RE-01320.310

①9/2.050否12031

16/30

2.369/2.36

■是口

B7-位物19.4VR-6--20220-E-1001

2/3.074否

C中間體

2.134/1.92■是口

3.5VR-6-—20220-E-0901

6/1.524否

RE-04②3.5

1.715/1.74□VR-HC-6—-25014-F-1

A粗品3.5

1/1.730否203

A中間體2.042/2.05■是口

131.7

①3/2.040否VR-HC-6—-25000-F-

RE-0510

A中間體2.070/2.08■是口1205

223.7

⑤3/2.083否

A中間體1.761/1.76■是口

58.5

③3/1.761否VR-HC-6—-25018-F-1

RE-0610

A中間體2.348/2.15■是口202

115.7

④0/2.404否

C中間體2.398/1.85■是口

3.5VR-6--20221-E-0901

②0/1.775否

RE-073.5

A中間體2.084/2.01■是口VR-HC-6—-25001-F

142.51

②9/2.064否1204

2.153/2.39■是口VR-HC-6--25008-F-l

A18.4

4/2.360否205

RE-0910

2.581/1.85■是口VR-6-20053-E-090

C19.52

6/2.294否3

2.436/3.30■是口

B7-位物8.6

8/3.370否

2.504/2.67■是口

RE-14B4-位物9.18.6VR-6--20221-E-1001

8/3.461否

3.650/4.14■是口

B游離堿8.8

1/2.660否

1.860/1.58■是口

C中間體④4.6VR-6-—20224-E-0901

6/1.523否

RE-15A中間體3.8

2.334/2.32■是口V