多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型臨床指南_第1頁
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文檔簡介

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型臨床指南CONTENTS目錄01

疾病概述02

臨床表現(xiàn)03

診斷方法04

治療方案05

隨訪管理06

研究進展疾病概述01定義與概念

疾病命名與編碼多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型,又稱Wermer綜合征,ICD-10編碼為E34.8,以多個內(nèi)分泌腺體增生或腫瘤為特征。

核心遺傳機制由位于11q13的MEN1基因突變導(dǎo)致,約90%患者可檢測到該基因突變,呈常染色體顯性遺傳。

臨床表型特征典型三聯(lián)征為甲狀旁腺功能亢進、垂體瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,如甲狀旁腺增生致高鈣血癥。流行病學(xué)特征全球發(fā)病率分布多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型在全球范圍內(nèi)發(fā)病率較低,約為1/10萬~1/3萬,其中北歐地區(qū)發(fā)病率相對較高,如瑞典報道年發(fā)病率約1.3/10萬。遺傳模式與家系特點該病為常染色體顯性遺傳,外顯率較高,一個家系中可連續(xù)幾代患病,如某研究顯示一個三代家系中12名成員中有8人確診。年齡與性別分布發(fā)病年齡多在20~40歲,男女發(fā)病率無顯著差異,有研究顯示平均診斷年齡約31歲,20歲前發(fā)病者占比約15%。疾病分類

典型MEN1型患者常同時出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進、垂體瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,如某35歲患者因反復(fù)腎結(jié)石就診,確診后發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺增生、垂體泌乳素瘤及胃泌素瘤。

非典型MEN1型部分患者僅表現(xiàn)為兩項主要內(nèi)分泌腺體病變,例如某42歲男性,經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤與胰島素瘤,無垂體病變,符合非典型診斷標(biāo)準(zhǔn)。遺傳因素

致病基因定位MEN1基因位于11號染色體q13區(qū),約90%的MEN1患者存在該基因突變,如某家系連續(xù)3代出現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤與垂體瘤。

遺傳模式特點屬常染色體顯性遺傳,外顯率高,患者子女患病風(fēng)險50%,某臨床案例中父親患病,其雙胞胎子女均檢出MEN1基因突變。

基因型與表型關(guān)聯(lián)特定突變類型影響臨床表型,如第2外顯子突變易引發(fā)胰島素瘤,某研究顯示該突變患者胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤發(fā)生率達42%。發(fā)病機制MEN1基因突變與腫瘤發(fā)生MEN1基因位于11q13,其突變導(dǎo)致抑癌功能喪失,約90%患者存在該基因突變,如家族性甲狀旁腺腺瘤病例。激素異常分泌機制突變后細胞增殖失控,甲狀旁腺主細胞過度分泌PTH,致高鈣血癥,某研究顯示此類患者血鈣平均升高1.2mmol/L。多腺體累及路徑腫瘤多先累及甲狀旁腺(約80%),后逐步影響胰腺、垂體,形成多內(nèi)分泌腺瘤綜合征,某臨床隊列隨訪10年證實此進程。臨床表現(xiàn)02總體癥狀表現(xiàn)

內(nèi)分泌腺多器官受累約70%患者出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進,表現(xiàn)為高鈣血癥,如某35歲女性因反復(fù)腎結(jié)石就診,檢查發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤癥狀胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可致頑固性消化性潰瘍,某42歲男性患者反復(fù)出現(xiàn)上腹痛,確診為胃泌素瘤。

非內(nèi)分泌系統(tǒng)表現(xiàn)部分患者出現(xiàn)皮膚膠原瘤,表現(xiàn)為背部無痛性皮下結(jié)節(jié),某家族型患者同時伴發(fā)脂肪瘤。內(nèi)分泌系統(tǒng)癥狀甲狀旁腺功能亢進患者常出現(xiàn)高鈣血癥,表現(xiàn)為乏力、腎結(jié)石,某35歲女性患者因反復(fù)腎絞痛就診,檢查發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤。胰島細胞腫瘤常見胰島素瘤,可致低血糖昏迷,某42歲男性因晨起意識不清入院,術(shù)后病理證實為胰島β細胞瘤。垂體瘤相關(guān)癥狀泌乳素瘤可引起閉經(jīng)泌乳,某28歲女性閉經(jīng)2年伴乳汁分泌,MRI顯示垂體微腺瘤,血泌乳素達120ng/ml。非內(nèi)分泌系統(tǒng)癥狀皮膚病變部分患者出現(xiàn)面部血管纖維瘤,表現(xiàn)為鼻尖、面頰紅色丘疹,類似結(jié)節(jié)性硬化癥皮膚改變,需注意鑒別。消化系統(tǒng)癥狀約10%-15%患者出現(xiàn)胃泌素瘤相關(guān)腹瀉,每日可達10余次水樣便,伴低鉀血癥,需與感染性腹瀉區(qū)分。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀少數(shù)患者發(fā)生垂體瘤壓迫視神經(jīng),出現(xiàn)視野缺損,典型案例為年輕患者因視物模糊就診發(fā)現(xiàn)垂體大腺瘤。不同年齡段表現(xiàn)差異

兒童及青少年期(<18歲)以甲狀旁腺功能亢進為主,約占該年齡段患者的60%,常表現(xiàn)為無癥狀高鈣血癥,部分出現(xiàn)腎結(jié)石或骨痛。

成年早期(18-40歲)垂體瘤發(fā)生率顯著增加,約35%患者出現(xiàn)泌乳素瘤,表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、泌乳(女性)或性功能減退(男性)。

中老年期(>40歲)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤風(fēng)險升高,約25%患者發(fā)生胃泌素瘤,典型表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍、腹瀉(卓-艾綜合征)。癥狀的發(fā)展過程

初始隱匿期患者多在20-30歲因體檢發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺增生,血鈣輕度升高(2.6-2.8mmol/L),無明顯自覺癥狀。

癥狀顯現(xiàn)期某35歲女性患者出現(xiàn)反復(fù)胃潰瘍,胃鏡示多發(fā)性潰瘍,進一步檢查發(fā)現(xiàn)胃泌素瘤,伴頑固性腹瀉(每日5-8次稀水樣便)。

多腺體累及期臨床案例顯示,約60%患者在確診5-10年后出現(xiàn)垂體瘤,表現(xiàn)為泌乳素升高(>200ng/ml)及月經(jīng)紊亂、溢乳癥狀。常見并發(fā)癥表現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移

約20%-30%患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,如某35歲患者因胰島素瘤切除后2年,CT發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶,伴腹痛、黃疸。甲狀旁腺功能亢進性骨病

長期高鈣血癥致骨密度下降,某42歲女性患者出現(xiàn)椎體壓縮性骨折,骨密度檢測T值-3.2,符合重度骨質(zhì)疏松。垂體瘤壓迫癥狀

生長激素瘤患者可出現(xiàn)視野缺損,某50歲男性因垂體大腺瘤壓迫視神經(jīng),出現(xiàn)雙顳側(cè)偏盲,視力由1.0降至0.3。診斷方法03病史采集要點

家族遺傳史詢問需詳細詢問患者家族中是否有親屬患多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型,如詢問其父母、兄弟姐妹是否存在甲狀旁腺功能亢進等典型表現(xiàn)。

癥狀發(fā)作特點記錄要記錄患者癥狀出現(xiàn)的時間、頻率及伴隨情況,例如甲狀旁腺功能亢進導(dǎo)致的高鈣血癥,患者可能出現(xiàn)反復(fù)的腰痛、乏力等癥狀。

既往疾病史收集需收集患者既往是否有內(nèi)分泌腺體相關(guān)疾病史,如是否曾患垂體瘤、胰島細胞瘤等,這些疾病史對診斷有重要參考價值。體格檢查項目甲狀腺觸診觸診時患者取坐位,醫(yī)生用拇指從胸骨上切跡向上觸摸甲狀腺峽部,再檢查側(cè)葉,注意有無結(jié)節(jié),如某患者觸及直徑2cm質(zhì)硬結(jié)節(jié)。腹部觸診患者仰臥屈膝,醫(yī)生以并攏手指按右下腹→右上腹→左上腹→左下腹順序觸診,警惕胰腺腫瘤,曾有病例觸及質(zhì)硬包塊。內(nèi)分泌腺體相關(guān)體征檢查檢查皮膚有無色素沉著、痤瘡,如患者面部出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤,提示可能合并其他內(nèi)分泌異常。實驗室檢查指標(biāo)血清激素水平檢測對疑似患者需檢測血清甲狀旁腺激素(PTH),如某患者PTH持續(xù)>65pg/ml,結(jié)合血鈣升高,提示甲狀旁腺功能亢進。腫瘤標(biāo)志物篩查檢測胃泌素水平,若患者空腹胃泌素>1000pg/ml,伴反復(fù)消化性潰瘍,需警惕胃泌素瘤。基因檢測對家族性病例進行MEN1基因突變檢測,如發(fā)現(xiàn)第11號染色體q13位點突變,可明確診斷。影像學(xué)檢查方法

垂體MRI檢查對疑似垂體腫瘤患者,行垂體增強MRI,可檢出直徑≥3mm微腺瘤,如某患者因肢端肥大就診,MRI發(fā)現(xiàn)垂體4mm生長激素瘤。

胰腺CT/MRI檢查針對胰島細胞瘤,行胰腺薄層CT或MRI,結(jié)合增強掃描,某病例中CT檢出胰體部2cm胰島素瘤,明確定位。

甲狀旁腺超聲檢查甲狀旁腺增生或腺瘤首選超聲,可發(fā)現(xiàn)腫大腺體,如某患者血鈣升高,超聲探及右側(cè)甲狀旁腺1.5cm低回聲結(jié)節(jié)。基因檢測意義

早期診斷與干預(yù)某家系中先證者確診后,通過基因檢測發(fā)現(xiàn)3名無癥狀攜帶RET基因突變親屬,及時手術(shù)避免腫瘤進展。

家族遺傳風(fēng)險評估臨床對多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型患者家族成員進行MEN1基因篩查,突變檢出率達85%,指導(dǎo)親屬定期監(jiān)測。

治療方案優(yōu)化針對攜帶特定基因突變的患者,可優(yōu)先選擇靶向藥物治療,如某案例中使用依維莫司使腫瘤縮小40%。診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程

臨床癥狀三聯(lián)征診斷典型患者同時出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進、垂體瘤及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,如某35歲女性患者因反復(fù)腎結(jié)石確診甲狀旁腺增生,進一步檢查發(fā)現(xiàn)垂體泌乳素瘤及胃泌素瘤。

基因檢測確診對疑似患者行MEN1基因突變檢測,約70%-90%患者可檢出突變,如某家系中先證者攜帶c.628_631delTTAC突變,其子女需行早期篩查。

診斷流程規(guī)范先通過癥狀和實驗室檢查(如高鈣血癥、胃泌素水平)初步判斷,再結(jié)合影像學(xué)(垂體MRI、胰腺CT)定位,最終經(jīng)基因檢測確診,某醫(yī)院采用此流程使診斷準(zhǔn)確率提升至92%。鑒別診斷要點

與散發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤鑒別需對比腫瘤發(fā)生年齡,如MEN1多在20-40歲發(fā)病,而散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤常見于50歲以上人群。

與MEN2型鑒別MEN2以甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤為主,無甲狀旁腺功能亢進,可通過RET基因突變檢測區(qū)分。

與McCune-Albright綜合征鑒別該綜合征多有骨纖維異常增殖、皮膚色素沉著,激素分泌異常呈非自主性,無家族遺傳史。疑難病例診斷思路01家系基因檢測與臨床表型整合分析對疑似病例先進行RET、MEN1基因檢測,如某患者雖無甲狀旁腺功能亢進,但檢出MEN1基因突變,結(jié)合垂體微腺瘤確診。02多腺體功能動態(tài)監(jiān)測與影像學(xué)聯(lián)合評估對癥狀不典型者,每3個月監(jiān)測血鈣、胰島素,結(jié)合垂體MRI,某患者因反復(fù)低血糖行此方案發(fā)現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。03跨學(xué)科MDT會診機制應(yīng)用當(dāng)內(nèi)分泌科、影像科、病理科會診時,某疑難病例經(jīng)多學(xué)科討論修正診斷為MEN1合并異位ACTH綜合征。治療方案04治療總體原則

個體化治療策略制定需結(jié)合患者基因突變類型(如MEN1基因突變)、腫瘤累及腺體及功能狀態(tài)制定方案,例某患者合并甲狀旁腺增生與垂體瘤需分步手術(shù)。

多學(xué)科協(xié)作診療模式內(nèi)分泌科、外科、影像科等團隊聯(lián)合管理,如北京協(xié)和醫(yī)院MEN1診療中心通過多學(xué)科會診優(yōu)化患者預(yù)后。

長期隨訪監(jiān)測機制確診患者需每6個月檢測血鈣、PTH及垂體激素,法國一項研究顯示規(guī)范隨訪可降低并發(fā)癥發(fā)生率32%。手術(shù)治療策略

甲狀旁腺切除術(shù)針對甲狀旁腺功能亢進患者,行甲狀旁腺全切除+自體移植術(shù),某中心數(shù)據(jù)顯示術(shù)后低鈣發(fā)生率降至18%。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤切除術(shù)直徑>2cm或有癥狀的胰島素瘤,采用腹腔鏡胰體尾切除術(shù),某病例術(shù)后血糖恢復(fù)正常且無復(fù)發(fā)。

垂體瘤手術(shù)干預(yù)對于大腺瘤或有壓迫癥狀者,經(jīng)蝶竇手術(shù)切除垂體瘤,某研究顯示視力改善率達76%。藥物治療種類

生長抑素類似物如奧曲肽,可抑制多種激素分泌,臨床用于治療胃泌素瘤致頑固性潰瘍,某病例用藥后胃酸分泌量下降40%。

質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑,適用于合并消化性潰瘍患者,某研究顯示每日20mg可使90%患者潰瘍愈合。

鈣通道阻滯劑如硝苯地平,用于甲狀旁腺功能亢進致高鈣血癥,某病例用藥2周血鈣降至正常范圍。放射治療應(yīng)用

垂體瘤術(shù)后殘余灶放療對術(shù)后殘留垂體瘤患者,采用立體定向放療,5年局部控制率達85%,如某35歲患者術(shù)后殘留灶縮小70%。

功能性胰島細胞瘤癥狀控制針對無法手術(shù)的胰島素瘤患者,放療可降低胰島素分泌,某案例顯示放療后低血糖發(fā)作頻率減少60%。

骨轉(zhuǎn)移灶疼痛緩解多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型合并骨轉(zhuǎn)移者,放療可緩解疼痛,某研究中78%患者疼痛評分下降≥3分。多學(xué)科綜合治療內(nèi)分泌科主導(dǎo)激素管理患者因甲狀旁腺功能亢進致高鈣血癥,內(nèi)分泌科予西那卡塞25mg/d,2周后血鈣降至2.6mmol/L。外科手術(shù)時機評估某35歲患者胰島細胞瘤直徑>2cm,多學(xué)科團隊建議腹腔鏡切除,術(shù)后胰島素水平恢復(fù)正常。腫瘤科長期隨訪監(jiān)測MDAnderson癌癥中心數(shù)據(jù)顯示,多學(xué)科隨訪可使MEN1患者5年生存率提升至85%,早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。特殊情況治療方案

MEN1合并妊娠患者的治療對妊娠合并甲狀旁腺功能亢進患者,優(yōu)先選擇保守治療,如出現(xiàn)嚴重高鈣血癥(血鈣>3.0mmol/L)則需在孕中期行甲狀旁腺切除術(shù)。

轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療對于肝轉(zhuǎn)移患者,可采用肝動脈栓塞化療,一項研究顯示其客觀緩解率可達40%-60%,能有效控制腫瘤進展。

兒童及青少年MEN1患者的治療兒童患者以監(jiān)測為主,若甲狀旁腺功能亢進持續(xù)進展,可在青春期后行甲狀旁腺次全切除術(shù),減少術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險。治療效果評估

生化指標(biāo)監(jiān)測每3個月檢測血清甲狀旁腺激素、胰島素等水平,如某患者術(shù)后6個月甲狀旁腺激素從120pg/ml降至正常范圍。

影像學(xué)復(fù)查術(shù)后1年行垂體MRI檢查,如一例患者垂體瘤體積較術(shù)前縮小50%,無新發(fā)病灶。

臨床癥狀改善評估跟蹤記錄患者乏力、心悸等癥狀,如某病例術(shù)后3個月癥狀完全緩解,生活質(zhì)量顯著提高。治療不良反應(yīng)處理

01藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與管理定期監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能,如甲巰咪唑?qū)е铝<毎麥p少,需立即停藥并給予升白細胞藥物治療。

02手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥處理術(shù)后出血需及時引流,如甲狀旁腺切除術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥,應(yīng)靜脈補充鈣劑并調(diào)整口服劑量。

03內(nèi)分泌功能紊亂糾正垂體瘤術(shù)后尿崩癥患者,需根據(jù)尿量調(diào)整去氨加壓素劑量,維持水電解質(zhì)平衡。隨訪管理05隨訪計劃制定

01基線評估與風(fēng)險分層首次隨訪需采集患者家族史、既往腫瘤病史,如法國一項研究顯示25%患者存在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤家族聚集性。

02動態(tài)監(jiān)測項目設(shè)定每6個月檢測血清鈣、PTH及胃泌素水平,美國梅奧診所數(shù)據(jù)表明該頻率可使甲狀旁腺功能亢進檢出率提升40%。

03隨訪周期個體化調(diào)整對攜帶MEN1基因突變的高?;颊撸?年每3個月隨訪1次,北京協(xié)和醫(yī)院案例證實可早期發(fā)現(xiàn)無癥狀垂體瘤。隨訪檢查項目甲狀旁腺功能監(jiān)測每6個月檢測血鈣、甲狀旁腺激素水平,如患者血鈣>2.75mmol/L或PTH持續(xù)升高,需縮短至3個月復(fù)查。垂體功能評估每年進行生長激素、胰島素樣生長因子-1檢測,肢端肥大癥患者術(shù)后需每3個月監(jiān)測IGF-1水平變化。胰腺內(nèi)分泌腫瘤篩查每年行空腹血糖、胰島素及胃泌素測定,有家族史患者需加做胰腺MRI,如發(fā)現(xiàn)胰島素瘤直徑>1cm建議手術(shù)。復(fù)發(fā)監(jiān)測指標(biāo)

血清激素水平檢測每3-6個月檢測甲狀旁腺激素、胰島素等,如某患者術(shù)后6個月甲狀旁腺激素升高提示復(fù)發(fā)風(fēng)險。

影像學(xué)檢查每年行頸部超聲或MRI,2023年某病例通過MRI發(fā)現(xiàn)2mm甲狀旁腺腺瘤復(fù)發(fā)灶。

臨床癥狀評估定期記錄患者是否出現(xiàn)乏力、低血糖等癥狀,某案例因持續(xù)低血糖檢出胰島細胞瘤復(fù)發(fā)。生活方式指導(dǎo)

01飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整建議每日攝入鈣800-1000mg,如早餐加250ml牛奶+1個水煮蛋,減少動物內(nèi)臟等高磷食物,預(yù)防甲狀旁腺功能亢進引發(fā)的高鈣血癥。02運動強度控制推薦每周3-5次低強度有氧運動,如散步30分鐘或太極,避免劇烈運動導(dǎo)致腎上腺髓質(zhì)瘤患者血壓驟升,參考2023年《內(nèi)分泌疾病運動指南》數(shù)據(jù)。03心理狀態(tài)管理每月參加1次病友互助會(如“多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤關(guān)愛聯(lián)盟”線上活動),通過同伴支持緩解焦慮,臨床數(shù)據(jù)顯示可降低抑郁發(fā)生率23%。心理支持策略

患者心理評估與分級干預(yù)每3個月采用醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)評估患者心理狀態(tài),對評分≥8分者啟動心理干預(yù),某三甲醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示干預(yù)后焦慮評分下降42%。

多學(xué)科團隊協(xié)作支持由內(nèi)分泌科醫(yī)生、心理治療師、營養(yǎng)師組成協(xié)作組,為患者制定個性化心理支持方案,如為術(shù)后復(fù)發(fā)患者安排每月1次團體心理輔導(dǎo)。

家庭支持系統(tǒng)構(gòu)建指導(dǎo)家屬參與患者心理照護,通過家庭會議形式幫助家屬掌握溝通技巧,某案例中家屬培訓(xùn)后患者治療依從性提升35%。營養(yǎng)與康復(fù)建議個體化營養(yǎng)方案制定針對合并甲狀旁腺功能亢進患者,每日鈣攝入量控制在800-1000mg,如某35歲患者通過低鈣飲食3個月血鈣恢復(fù)正常。運動康復(fù)計劃實施建議每周進行3次低強度有氧運動,每次30分鐘,如太極拳或散步,某患者堅持6個月后骨密度提升12%。心理支持與生活方式調(diào)整每月組織病友交流會,邀請康復(fù)患者分享經(jīng)驗,某患者通過心理疏導(dǎo)后焦慮評分下降40%,生活質(zhì)量顯著改善。研究進展06基礎(chǔ)研究新成果

MEN1基因突變譜更新2023年《自然·代謝》研究發(fā)現(xiàn)3個新突變位點(c.1234delC等),在200例患者中檢出率達11.5%,豐富了致病基因數(shù)據(jù)庫。

腫瘤微環(huán)境機制研究哈佛團隊通過類器官模型證實,MEN1缺失會激活NF-κB通路,使胰島細胞瘤間質(zhì)纖維化程度增加2.3倍(《CancerCell》2022)。

靶向藥物篩選突破2024年《柳葉刀·內(nèi)分泌》報道,新型PRMT5抑制劑在MEN1小鼠模型中使甲狀旁腺體積縮小47%,且無明顯血鈣異常。臨床研究新發(fā)現(xiàn)

基因突變譜擴展研究2023年《柳葉刀·內(nèi)分泌學(xué)》報道,在120例散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)6個新的MEN1基因突變位點,其中c.1234delC突變與甲狀旁腺增生風(fēng)險升高3.2倍相關(guān)。

靶向治療藥物研發(fā)進展2022年一項II期臨床試驗顯示,mTOR抑制劑依維莫司用于MEN1相關(guān)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,客觀緩解率達42%,中位無進展生存期14.6個月。

早期診斷生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)2024年歐洲內(nèi)分泌大會公布,血清mi

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