醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)病例分析及試題訓(xùn)練一、典型病例分析（一）鐮狀細(xì)胞貧血：?jiǎn)位螂[性遺傳的血紅蛋白病臨床資料：患兒，男，5歲，因“反復(fù)乏力、黃疸伴骨骼疼痛3年”就診。自幼面色蒼白，活動(dòng)后氣促，曾多次因“肺炎”住院。查體：皮膚黏膜蒼白，鞏膜輕度黃染，肝脾腫大（肝肋下3cm，脾肋下5cm），四肢長(zhǎng)骨有壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示Hb65g/L，MCV82fL，網(wǎng)織紅細(xì)胞12%；外周血涂片可見(jiàn)鐮狀紅細(xì)胞；血紅蛋白電泳示HbS占90%，HbF占8%，HbA<2%。遺傳學(xué)檢測(cè)：采集外周血提取基因組DNA，針對(duì)HBB基因（11號(hào)染色體）設(shè)計(jì)引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，Sanger測(cè)序顯示HBB基因第6位密碼子發(fā)生GAG→GTG突變（谷氨酸→纈氨酸），為純合突變（HbSS型）。診斷依據(jù)：①慢性溶血性貧血表現(xiàn)（蒼白、黃疸、肝脾大）；②外周血鐮狀紅細(xì)胞；③血紅蛋白電泳HbS占比高；④基因檢測(cè)證實(shí)HBB基因純合突變。遺傳學(xué)機(jī)制：HBB基因編碼β-珠蛋白鏈，突變導(dǎo)致β-珠蛋白鏈第6位氨基酸改變，使血紅蛋白（HbS）在低氧環(huán)境下發(fā)生聚合，紅細(xì)胞變形為鐮狀。鐮狀紅細(xì)胞易破裂（溶血性貧血），并可阻塞微循環(huán)（骨骼疼痛、組織缺血）。遺傳方式為常染色體隱性遺傳，父母多為雜合子（HbAS，無(wú)明顯癥狀），子女有25%概率為純合子（發(fā)?。?0%概率為雜合子（攜帶者）、25%概率正常。治療與遺傳咨詢(xún)：①對(duì)癥治療：輸血改善貧血，鎮(zhèn)痛處理骨骼疼痛，抗生素預(yù)防感染；②病因治療：羥基脲誘導(dǎo)HbF合成，減少HbS聚合；③遺傳咨詢(xún)：父母再次生育時(shí)，胎兒需行產(chǎn)前基因診斷（絨毛或羊水穿刺），攜帶者篩查可用于婚前/孕前指導(dǎo)。（二）唐氏綜合征：染色體數(shù)目異常的常見(jiàn)遺傳病臨床資料：新生兒，女，出生后因“特殊面容、肌張力低下”轉(zhuǎn)入遺傳科。查體：眼距寬，眼裂小，鼻梁低平，張口伸舌，雙手通貫掌，雙側(cè)第5指只有一條指褶紋，肌張力明顯低下。心臟超聲示房間隔缺損。遺傳學(xué)檢測(cè)：采集外周血行染色體核型分析，結(jié)果為47,XX,+21（標(biāo)準(zhǔn)型21三體）。進(jìn)一步行熒光原位雜交（FISH）驗(yàn)證，21號(hào)染色體特異性探針顯示3個(gè)信號(hào)。診斷依據(jù)：①典型特殊面容及體征（通貫掌、肌張力低）；②心臟畸形；③染色體核型分析證實(shí)21三體。遺傳學(xué)機(jī)制：生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)，21號(hào)染色體不分離（多為母源，與母親年齡正相關(guān)），導(dǎo)致配子含2條21號(hào)染色體，受精后胚胎為3條21號(hào)染色體（三體）。額外的21號(hào)染色體使基因劑量失衡，引發(fā)智力障礙、器官畸形等表型。易位型唐氏綜合征（如14/21羅伯遜易位）則由染色體結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與易位類(lèi)型相關(guān)。治療與遺傳咨詢(xún)：①綜合干預(yù)：康復(fù)訓(xùn)練改善運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知能力，心臟手術(shù)糾正畸形；②遺傳咨詢(xún)：母親年齡≥35歲、既往生育唐氏兒、家族中有染色體平衡易位者，再次妊娠需行產(chǎn)前診斷（絨毛、羊水或無(wú)創(chuàng)DNA篩查后進(jìn)一步核型分析）；③產(chǎn)前篩查：孕中期血清學(xué)篩查（AFP、β-HCG、uE3）或無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)（針對(duì)21、18、13三體）可早期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。（三）遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征：?jiǎn)位蝻@性遺傳的腫瘤易感性疾病臨床資料：患者，女，42歲，因“卵巢癌術(shù)后2年，發(fā)現(xiàn)乳腺結(jié)節(jié)”就診。家族史：母親45歲患乳腺癌，姐姐38歲患卵巢癌。乳腺超聲示左乳實(shí)性結(jié)節(jié)（BI-RADS4C類(lèi)），病理活檢為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。遺傳學(xué)檢測(cè)：送檢外周血DNA行BRCA1/2基因二代測(cè)序（NGS），發(fā)現(xiàn)BRCA1基因第18外顯子存在c.5266dupC雜合突變（移碼突變），該突變已被報(bào)道為致病性突變。診斷依據(jù)：①早發(fā)性乳腺癌（<50歲）+卵巢癌個(gè)人史；②家族中多人患乳腺癌/卵巢癌（符合“癌家族”特征）；③BRCA1基因致病性突變。遺傳學(xué)機(jī)制：BRCA1/2基因編碼的蛋白參與DNA損傷修復(fù)（同源重組修復(fù)），突變導(dǎo)致修復(fù)功能缺陷，基因組不穩(wěn)定性增加，細(xì)胞癌變風(fēng)險(xiǎn)升高。遺傳方式為常染色體顯性遺傳，突變攜帶者終身患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)約60%~85%，卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)約15%~45%（BRCA1）或10%~20%（BRCA2）。治療與遺傳咨詢(xún)：①腫瘤治療：乳腺癌行手術(shù)+放化療，卵巢癌術(shù)后維持治療；②風(fēng)險(xiǎn)降低策略：BRCA1/2突變攜帶者可考慮預(yù)防性乳腺切除（降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)）、預(yù)防性卵巢輸卵管切除（降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)）；③遺傳咨詢(xún)：家族成員（尤其是一級(jí)親屬）需行BRCA1/2基因檢測(cè)，突變攜帶者需定期篩查（乳腺鉬靶、MRI，卵巢超聲+CA125），生育時(shí)可選擇胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（PGT）避免突變傳遞。二、試題訓(xùn)練：從基礎(chǔ)到臨床的能力提升（一）選擇題（每題1分，共5分）1.鐮狀細(xì)胞貧血的遺傳方式及突變類(lèi)型為：A.常染色體顯性，錯(cuò)義突變B.常染色體隱性，錯(cuò)義突變C.常染色體顯性，移碼突變D.常染色體隱性，移碼突變答案：B解析：鐮狀細(xì)胞貧血由HBB基因純合突變（父母為雜合子，常染色體隱性遺傳），突變類(lèi)型為錯(cuò)義突變（GAG→GTG，谷氨酸→纈氨酸），故選B。移碼突變常見(jiàn)于插入/缺失導(dǎo)致閱讀框改變，如BRCA1的c.5266dupC。2.唐氏綜合征標(biāo)準(zhǔn)型的染色體核型是：A.46,XY,-14,+t(14;21)B.47,XX,+21C.46,XX/47,XX,+21D.45,XY,-21答案：B解析：標(biāo)準(zhǔn)型唐氏綜合征為21號(hào)染色體三體，核型為47,XX(XY),+21（B）。A為羅伯遜易位型（14/21易位），C為嵌合型，D為21單體（致死性）。3.BRCA1基因突變與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，錯(cuò)誤的是：A.增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)B.增加卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)C.突變攜帶者需終身篩查D.遺傳方式為X連鎖顯性答案：D解析：BRCA1/2突變遺傳方式為常染色體顯性（D錯(cuò)誤），而非X連鎖。突變顯著增加乳腺、卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)，攜帶者需終身篩查。4.產(chǎn)前診斷染色體病的金標(biāo)準(zhǔn)是：A.無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)B.血清學(xué)篩查C.染色體核型分析D.超聲檢查答案：C解析：染色體核型分析可直接觀察染色體數(shù)目/結(jié)構(gòu)，是染色體病產(chǎn)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)（C）。無(wú)創(chuàng)DNA為篩查手段，血清學(xué)篩查是唐篩，超聲為結(jié)構(gòu)畸形篩查。5.常染色體隱性遺傳病的特點(diǎn)，正確的是：A.患者雙親多為患者B.男女發(fā)病概率不等C.近親結(jié)婚發(fā)病率升高D.代代相傳答案：C解析：常染色體隱性遺傳中，患者雙親多為攜帶者（A錯(cuò)），男女發(fā)病概率相等（B錯(cuò)），近親結(jié)婚因攜帶者相遇概率高，發(fā)病率升高（C對(duì)），常為隔代遺傳（D錯(cuò)，代代相傳常見(jiàn)于顯性遺傳）。（二）病例分析題（共15分）病例：患兒，男，1歲，因“生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作”就診。查體：小頭畸形，眼瞼下垂，特殊面容（眼距寬、鼻梁低、耳位低）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血氨升高，乳酸升高。家族史：父母非近親結(jié)婚，無(wú)類(lèi)似疾病史。1.該患兒最可能的遺傳方式及疾病類(lèi)型？（3分）答：常染色體隱性遺傳（或X連鎖隱性，需結(jié)合后續(xù)檢測(cè)），先天性代謝?。ㄈ缒蛩匮h(huán)障礙、線粒體?。┗蛉旧w病。依據(jù)：①生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、癲癇、特殊面容提示遺傳綜合征；②血氨、乳酸升高提示代謝紊亂；③父母無(wú)病史，提示隱性遺傳（或新發(fā)突變）。2.需進(jìn)一步完善哪些遺傳學(xué)檢測(cè)？（4分）答：①染色體核型分析（排查染色體病，如18三體、13三體等）；②代謝組學(xué)檢測(cè)（血/尿串聯(lián)質(zhì)譜，分析氨基酸、有機(jī)酸等代謝物）；③基因檢測(cè)：先證者行全外顯子測(cè)序（WES），排查單基因代謝病（如鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、丙酮酸脫氫酶缺乏癥）；若懷疑線粒體病，可行mtDNA測(cè)序。3.若基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)OTC基因（鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶）存在X連鎖隱性突變，遺傳咨詢(xún)要點(diǎn)？（8分）答：①遺傳方式：X連鎖隱性遺傳，男性患者（半合子）發(fā)病，女性攜帶者多無(wú)癥狀（或輕度）；②再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：母親為攜帶者（X^AX^a），父親正常（X^AY），再次生育兒子有50%概率患?。╔^aY），女兒有50%概率為攜帶者（X^AX^a）；③產(chǎn)前診斷：再次妊娠時(shí)，孕10-13周絨毛或孕16-22周羊水穿刺，行OTC基因檢測(cè)，選擇無(wú)突變的胚胎；④治療與管理：患兒需低蛋白飲食、補(bǔ)充精氨酸，急性高氨血癥時(shí)予苯甲酸鈉/苯乙酸鈉降氨；攜帶者女性需定期監(jiān)測(cè)血氨、肝功能，避免高蛋白飲食及誘因（感染、饑餓）。三、總結(jié)與實(shí)踐建議醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)病例分析需結(jié)合臨床表型-實(shí)驗(yàn)室檢查-遺傳檢測(cè)的“三角驗(yàn)證”，從宏觀（染色體）到微觀（基因）逐步定位病因。試題訓(xùn)練應(yīng)注重知識(shí)點(diǎn)的臨床轉(zhuǎn)化，如遺傳方式對(duì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響、檢測(cè)