2025CCS、CHFS指南：非射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭的藥物治療（更新版）非射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFpEF）是指左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%，同時(shí)存在心力衰竭癥狀、體征及心臟結(jié)構(gòu)或功能異常（如利鈉肽升高、左室舒張功能障礙）的臨床綜合征。近年來(lái)，隨著對(duì)其病理生理機(jī)制的深入理解及多項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的公布，2025年加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）與中國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)（CHFS）聯(lián)合更新的指南（以下簡(jiǎn)稱“更新版指南”）對(duì)HFpEF的藥物治療提出了更精準(zhǔn)的推薦，強(qiáng)調(diào)基于病理生理機(jī)制的個(gè)體化干預(yù)，旨在改善癥狀、降低住院率并延長(zhǎng)生存期。一、流行病學(xué)與病理生理特征的再認(rèn)識(shí)HFpEF約占所有心力衰竭患者的50%，且隨著人口老齡化，其發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)?；颊叨酁槔夏辏ā?5歲）、女性（占比約60%），常合并高血壓（80%-90%）、糖尿病（30%-40%）、肥胖（BMI≥30者約50%）、房顫（30%-40%）及慢性腎?。–KD，eGFR<60ml/min者約40%）。盡管LVEF保留，其預(yù)后與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）相似，5年死亡率高達(dá)40%-50%，主要死因?yàn)樾难苁录ㄈ缂毙孕牧λソ摺⑿穆墒С＃┘胺切难懿l(fā)癥（如腎功能惡化、感染）。病理生理機(jī)制的復(fù)雜性是HFpEF治療挑戰(zhàn)的核心。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為其以舒張功能障礙為主，但近年研究揭示多系統(tǒng)參與的“系統(tǒng)性疾病”特征：①心肌重構(gòu)：心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化（由TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等介導(dǎo)）導(dǎo)致心肌僵硬度增加，舒張期充盈受損；②內(nèi)皮功能障礙與微脈管系統(tǒng)異常：冠狀微血管功能障礙（CMD）引起心肌缺血，進(jìn)一步加重纖維化；③神經(jīng)激素系統(tǒng)激活：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）過(guò)度激活，導(dǎo)致水鈉潴留、血管收縮及心肌重構(gòu)；④代謝異常：胰島素抵抗、脂肪因子（如脂聯(lián)素、瘦素）失衡，促進(jìn)心肌脂毒性及炎癥反應(yīng)；⑤右心受累：左室充盈壓升高通過(guò)室間隔傳遞至右心，加之肺血管阻力增加，最終導(dǎo)致右心衰竭。這些機(jī)制相互交織，形成“惡性循環(huán)”，需多靶點(diǎn)干預(yù)。二、治療目標(biāo)與評(píng)估體系的優(yōu)化更新版指南明確HFpEF的治療目標(biāo)為：①緩解癥狀（如呼吸困難、乏力）及改善生活質(zhì)量（通過(guò)堪薩斯城心肌病問(wèn)卷[KCCQ]等工具評(píng)估）；②降低心力衰竭住院率及全因死亡率；③延緩疾病進(jìn)展，改善心臟結(jié)構(gòu)與功能（如減輕左房擴(kuò)大、改善舒張功能）。評(píng)估體系強(qiáng)調(diào)“多維度、動(dòng)態(tài)化”：1.臨床評(píng)估：通過(guò)NYHA心功能分級(jí)（II-III級(jí)最常見(jiàn)）、6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）量化運(yùn)動(dòng)耐量，記錄日常活動(dòng)受限程度及液體潴留體征（如頸靜脈怒張、下肢水腫）。2.生物標(biāo)志物：NT-proBNP或BNP是評(píng)估心衰嚴(yán)重程度及預(yù)后的核心指標(biāo)（NT-proBNP>300pg/ml或BNP>100pg/ml提示心衰可能），高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）升高反映心肌損傷，與不良預(yù)后相關(guān)。3.影像學(xué)：超聲心動(dòng)圖為基礎(chǔ)檢查，需重點(diǎn)評(píng)估LVEF（≥50%）、左室舒張功能（通過(guò)E/e’比值>13提示左室充盈壓升高）、左房容積指數(shù)（LAVI>34ml/m2提示左室壓力負(fù)荷長(zhǎng)期升高）及右心功能（三尖瓣反流速度、右室收縮壓）。心臟MRI（CMR）可通過(guò)T1mapping檢測(cè)心肌細(xì)胞外容積（ECV），評(píng)估彌漫性纖維化（ECV>28%提示預(yù)后不良），是目前評(píng)估心肌重構(gòu)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。4.合并癥管理：高血壓（目標(biāo)BP<130/80mmHg）、糖尿?。℉bA1c<7.0%）、肥胖（BMI控制在20-25kg/m2）、房顫（控制心室率<110次/分）及CKD（監(jiān)測(cè)eGFR及尿蛋白）的規(guī)范管理是HFpEF治療的基礎(chǔ)，需貫穿全程。三、核心藥物治療的循證推薦基于近年DELIVER、EMPULSE、TOPCAT等關(guān)鍵試驗(yàn)的證據(jù)，更新版指南將藥物治療分為“一線推薦”“條件推薦”及“探索性治療”，強(qiáng)調(diào)早期、聯(lián)合、滴定至目標(biāo)劑量的原則。（一）一線推薦：SGLT2抑制劑鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）是HFpEF治療的里程碑突破。DELIVER試驗(yàn)（達(dá)格列凈，n=6263）顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈（10mgqd）使主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡或心衰住院）風(fēng)險(xiǎn)降低18%（HR=0.82,95%CI0.73-0.92），且無(wú)論基線LVEF（50%-65%亞組與>65%亞組獲益一致）、是否合并糖尿病均顯著獲益。EMPULSE試驗(yàn)（恩格列凈，n=598）進(jìn)一步證實(shí)，在急性失代償性HFpEF患者中，恩格列凈（10mgqd）可更快改善癥狀（KCCQ評(píng)分提高更顯著），并降低90天心衰再住院率（HR=0.63,95%CI0.43-0.92）。機(jī)制上，SGLT2i通過(guò)“多效性”發(fā)揮作用：①滲透性利尿減輕容量負(fù)荷，降低左室充盈壓；②抑制鈉-氫交換體（NHE-1），減少心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載及氧化應(yīng)激；③促進(jìn)酮體代謝（β-羥丁酸），改善心肌能量代謝（從葡萄糖向脂肪酸氧化轉(zhuǎn)換）；④抑制炎癥因子（IL-6、TNF-α）釋放，減輕心肌間質(zhì)纖維化。更新版指南推薦：所有有癥狀（NYHAII-IV級(jí)）的HFpEF患者，無(wú)論是否合并糖尿病，均應(yīng)起始SGLT2i（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）。首選達(dá)格列凈（10mgqd）或恩格列凈（10mgqd），無(wú)需因eGFR輕度下降（eGFR≥20ml/min/1.73m2）調(diào)整劑量，但需監(jiān)測(cè)血容量（避免低血壓）及生殖器感染（女性多見(jiàn)）。（二）條件推薦：ARNI與MRA的精準(zhǔn)應(yīng)用1.血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）：PARAGON-HF試驗(yàn)（沙庫(kù)巴曲纈沙坦，n=4796）顯示，主要終點(diǎn)（心衰住院或心血管死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低13%（HR=0.87,95%CI0.75-1.01），未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但亞組分析提示LVEF較低（≤57%）、NT-proBNP較高（>1000pg/ml）或左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）升高（男性>115g/m2，女性>95g/m2）的患者獲益更顯著（HR=0.76,95%CI0.62-0.93）。結(jié)合其抑制RAAS、增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)（促進(jìn)排鈉、舒張血管、抑制纖維化）的雙重機(jī)制，更新版指南推薦：合并高血壓或左室肥厚（LVMI升高）、且能耐受RAAS抑制劑的HFpEF患者，可考慮使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）。起始劑量24/26mgbid，每2-4周滴定至目標(biāo)劑量97/103mgbid，需監(jiān)測(cè)血壓（避免<90/60mmHg）、血鉀（>5.0mmol/L時(shí)需減量）及腎功能（eGFR下降>30%時(shí)暫停）。2.鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）：TOPCAT試驗(yàn)（螺內(nèi)酯，n=3445）整體結(jié)果陰性（HR=0.89,95%CI0.77-1.04），但美洲亞組（n=1767）顯示心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低30%（HR=0.70,95%CI0.54-0.90），可能與種族差異（美洲人群基線NT-proBNP更高）有關(guān)。后續(xù)ALDO-DHF試驗(yàn)（螺內(nèi)酯，n=182）證實(shí)，螺內(nèi)酯（25mgqd）可降低左室充盈壓（E/e’從14.5降至12.0），并改善運(yùn)動(dòng)耐量（6MWT增加33米）。更新版指南推薦：NYHAII-IV級(jí)、NT-proBNP升高（>125pg/ml）或存在液體潴留證據(jù)（如超聲提示LAVI增大）的HFpEF患者，可使用低劑量MRA（螺內(nèi)酯10-25mgqd或依普利酮25-50mgqd）（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）。需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血鉀（目標(biāo)4.0-5.0mmol/L）及肌酐（eGFR≥30ml/min/1.73m2時(shí)慎用），避免高鉀血癥（發(fā)生率約5%-8%）。（三）基礎(chǔ)治療：利尿劑與合并癥藥物的優(yōu)化利尿劑是緩解HFpEF癥狀的關(guān)鍵藥物，通過(guò)降低容量負(fù)荷改善呼吸困難及水腫。更新版指南強(qiáng)調(diào)“個(gè)體化滴定”：①首選袢利尿劑（呋塞米20-40mgqd或托拉塞米10-20mgqd），根據(jù)尿量（目標(biāo)每日體重下降0.5-1.0kg）及血容量狀態(tài)調(diào)整劑量；②避免過(guò)度利尿（體重<干重時(shí)），否則可能導(dǎo)致腎前性腎功能惡化及低血壓；③頑固性水腫患者可聯(lián)合噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪12.5-25mgqd）或醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯），但需警惕低鉀血癥。合并癥藥物需兼顧心衰管理：①高血壓患者首選RAAS抑制劑（ACEI/ARB/ARNI）或鈣通道阻滯劑（CCB，如氨氯地平），避免非二氫吡啶類CCB（如地爾硫?）抑制心肌收縮；②糖尿病患者優(yōu)先選擇SGLT2i或GLP-1受體激動(dòng)劑（如司美格魯肽，SELECT試驗(yàn)顯示可降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)20%）；③房顫患者需控制心室率（β受體阻滯劑或非二氫吡啶類CCB），并根據(jù)CHA?DS?-VASc評(píng)分抗凝（華法林或新型口服抗凝藥）；④缺鐵（鐵蛋白<100μg/L或鐵蛋白100-300μg/L且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%）患者補(bǔ)充靜脈鐵（如羧基麥芽糖鐵，F(xiàn)AIR-HFpEF試驗(yàn)顯示可改善癥狀及運(yùn)動(dòng)耐量）。四、特殊人群的個(gè)體化管理1.老年患者：占HFpEF的70%以上，常合并多重用藥（平均5-8種）及衰弱（握力下降、步速減慢）。需注意藥物相互作用（如MRA與保鉀利尿劑聯(lián)用增加高鉀風(fēng)險(xiǎn)），優(yōu)先選擇低劑量、長(zhǎng)效制劑（如達(dá)格列凈每日1次），避免過(guò)度降低血壓（收縮壓<110mmHg可能增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)）。2.女性患者：更易合并肥胖（內(nèi)臟脂肪堆積）、更年期后雌激素缺乏（促進(jìn)纖維化）及微血管性心絞痛。SGLT2i對(duì)女性的獲益與男性一致（DELIVER試驗(yàn)中女性HR=0.79），但需關(guān)注利尿劑導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂（女性對(duì)低鈉血癥更敏感）。3.合并CKD患者：eGFR<60ml/min/1.73m2者占HFpEF的40%，SGLT2i在CKD3-4期仍可使用（需監(jiān)測(cè)eGFR變化），ARNI需從更低劑量起始（12/13mgbid），MRA在eGFR<30ml/min時(shí)禁用。4.急性失代償期患者：需快速緩解癥狀，靜脈利尿劑（呋塞米20-40mg靜推）聯(lián)合SGLT2i（如恩格列凈10mgqd）可縮短住院時(shí)間。避免使用正性肌力藥物（如多巴酚丁胺），因其可能增加心肌耗氧，加重HFpEF的微循環(huán)障礙。五、治療監(jiān)測(cè)與長(zhǎng)期管理更新版指南強(qiáng)調(diào)“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)-調(diào)整”循環(huán)：①每3個(gè)月評(píng)估癥狀（NYHA分級(jí)）、體重（每日固定時(shí)間測(cè)量）、血壓（目標(biāo)收縮壓120-130mmHg）及心率（目標(biāo)60-70次/分）；②每6個(gè)月檢測(cè)NT-proBNP（下降≥30%提示治療有效）、血鉀（避免>5.5mmol/L）及eGFR（穩(wěn)定或輕度下降<30%為可接受）；③每年復(fù)查超聲心動(dòng)圖（評(píng)估LVEF、E/e’、LAVI），必要時(shí)行CMR評(píng)估心肌纖維化。若治療3-6個(gè)月后癥狀無(wú)改善（KCCQ評(píng)分未提高≥5分），需重新評(píng)估：①是否存在未控制的合并癥（如未控制的高血壓、房顫心室率>110次/分）；②是否達(dá)到藥物目標(biāo)劑量（如SGLT2i未滴定至10mgqd）；③是否存在其他病因（如限制型心肌病、心肌淀粉樣變），必要時(shí)行心肌活檢或核素掃描。六、未解決的問(wèn)題與未來(lái)方向盡管HFpEF的藥物治療取得突破，仍有諸多挑戰(zhàn)：①異質(zhì)性強(qiáng)：需基于表型（如“肥胖炎