(19)國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(65)同一申請的已公布的文獻(xiàn)號(hào)(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進(jìn)入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)PCT/US2017/0559892017(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2018/071452EN20(73)專利權(quán)人GBS全球生物制藥公司地址加拿大安大略省(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京市金杜律師事務(wù)所專利代理師陳文平徐志明A61K45/06(2006.01)A61K31/015(2006.01)A61K31/045(2006.01)A61K31/352(2006.01)審查員張萌迪(54)發(fā)明名稱用于治療神經(jīng)退行性疾病的含有大麻素的復(fù)合混合物本文提供了適合用作活性藥物成分的含大麻素的復(fù)合混合物。該復(fù)合混合物包含至少第一主要大麻素、至少第一次要大麻素和任選地至少第一選擇萜烯。還提供了制備復(fù)合混合物的方法，包含該復(fù)合混合物的藥物組合物，以及使用該藥物組合物用于治療神經(jīng)變性疾病(包括阿爾(%)和臟專罩者塾dW2至少三種次要大麻素，其中該至少三種次要大麻素包括次大麻二酚、大麻環(huán)萜酚和大至少五種選擇萜烯，其中該至少五種選擇萜烯包括檸檬烯、芳樟醇、橙花叔醇、松萜和葉綠醇，其中所述藥物活性成分用于治療帕金森病。2.如權(quán)利要求1所述的活性成分，其中所述藥物活性成分還包含第一主要大麻素，其為3.如權(quán)利要求1所述的活性成分，其中所述藥物活性成分還包含第一主要大麻素，其為大麻酚(CBN)。4.如權(quán)利要求1所述的活性成分，其中所述活性成分基本上不含THC。5.如權(quán)利要求2或3所述的活性成分，其中所述主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯共同構(gòu)成所述活性成分重量的至少75%。6.如權(quán)利要求5所述的活性成分，其中所述主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯共同構(gòu)成所述活性成分重量的至少80%。7.如權(quán)利要求6所述的活性成分，其中所述主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯共同構(gòu)成所述活性成分重量的至少85%。8.如權(quán)利要求7所述的活性成分，其中所述主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯共同構(gòu)成所述活性成分重量的至少90%。9.如權(quán)利要求8所述的活性成分，其中所述主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯共同構(gòu)成所述活性成分重量的至少95%。10.如權(quán)利要求9所述的活性成分，其中所述活性成分中除主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯外的所有化合物均可從大麻中提取。11.如權(quán)利要求5所述的活性成分，其中所述主要大麻素共同構(gòu)成所述活性成分重量的5-40%;所述次要大麻素共同構(gòu)成所述活性成分重量的5-70%;和所述選擇萜烯共同構(gòu)成所述活性成分重量的5-70%。12.如權(quán)利要求11所述的活性成分，其中所述主要大麻素共同構(gòu)成所述活性成分重量的10-35%;所述次要大麻素共同構(gòu)成所述活性成分重量的30-70%;和所述選擇萜烯共同構(gòu)成所述活性成分重量的5-50%。13.一種制備權(quán)利要求1的藥物活性成分的方法，其中包括以任何順序混合以下的步至少三種次要大麻素，其中該至少三種次要大麻素包括次大麻二酚、大麻環(huán)萜酚和大至少五種選擇萜烯，其中該至少五種選擇萜烯包括檸檬烯、芳樟醇、橙花叔醇、松萜和葉綠醇。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述方法還包括混合將選自大麻二酚(CBD)和大麻酚(CBN)的第一主要大麻素與所述至少三種次要大麻素和所述至少五種選擇萜烯混合，其3中所述第一主要大麻素、所述次要大麻素和所述選擇萜烯的至少一種添加到大麻提取物15.如權(quán)利要求14所述的方法，還包括測量所述大麻提取物中主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯各自的濃度的在先步驟。16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中添加所述第一主要大麻素、所述次要大麻素或所述選擇萜烯中的至少一種以在所述活性成分中達(dá)到預(yù)定濃度。17.如權(quán)利要求14所述的方法，還包括制備所述大麻提取物的在先步驟。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述大麻提取物從株系選擇為最接近所述活性成分的預(yù)定組成大麻株系制備。19.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的活性成分，其通過權(quán)利要求13-18中任一項(xiàng)所述的20.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-12和19中任一項(xiàng)所述的活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述組合物是油。22.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述組合物是乳液。23.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述組合物是凝膠。24.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述組合物是氣溶膠。25.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過吸入施用。26.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過汽化器施用。27.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過噴霧器施用。28.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過霧化器施用。29.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于口服施30.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于靜脈31.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于鞘內(nèi)或腦室內(nèi)施用。32.如權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于局部施33.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述活性成分以至少0.01mg/ml的濃度存在于所述藥物組合物中。34.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述活性成分以至少0.1mg/ml的濃度存在于所述藥物組合物中。35.如權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述活性成分以至少0.5mg/ml的濃度存在于所述藥物組合物中。436.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中所述活性成分以至少1mg/ml的濃度存在于藥物組合物中。37.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物在制備用于治療帕金森病的藥物中的用途。38.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制為通過吸入施用。39.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制為經(jīng)口服施用。40.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制為通過口腔施用來施用。41.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制為通過舌下施用遞送。42.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制為通過注射施用。43.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制為通過局部施用來施用。44.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制為以足以調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活或多巴胺釋放的量施用。45.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物還包含以小于每劑1g的量施用的主要大麻素。46.如權(quán)利要求45所述的用途，其中所述藥物組合物還包含以小于每劑500mg的量施用的主要大麻素。47.如權(quán)利要求46所述的用途，其中所述藥物組合物還包含以小于每劑100mg的量施用的主要大麻素。48.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述藥物組合物還包含以小于每劑10mg的量施用的主要大麻素。49.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制用于按照需要施用。50.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制用于每天施用一次。51.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制用于每天施用2-4次。52.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制用于每周施用2-4次。53.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制用于每周施用一次。54.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述藥物組合物配制用于每兩周施用一次。5用于治療神經(jīng)退行性疾病的含有大麻素的復(fù)合混合物[0001]1.相關(guān)申請的交叉引用[0002]本申請要求2016年10月11日提交的62/406,764號(hào)美國臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)利益，其全文通過引用在此引入。2.背景技術(shù)[0003]在老齡化人群中，與帕金森病、阿爾茨海默病、路易體癡呆和亨廷頓病相關(guān)的神經(jīng)變性是一種日益增長的健康負(fù)擔(dān)。[0004]在這些神經(jīng)變性疾病中，帕金森病(PD)的病理生理學(xué)已被特別好地研究。[0005]從機(jī)制上講，PD的運(yùn)動(dòng)癥狀與中腦黑質(zhì)中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的死亡以及各腦區(qū)中路易體的沉積相關(guān)聯(lián)。還證明了多巴胺反應(yīng)系統(tǒng)的脫敏，其表明在疾病中多巴胺的產(chǎn)生和效能兩者都受到損害。目前批準(zhǔn)用于治療PD的大多數(shù)現(xiàn)有藥劑解決了多巴胺耗竭的癥[0006]線粒體功能是PD發(fā)病機(jī)理的核心。在20世紀(jì)80年代，非法藥物MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)(線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物I抑制劑)的使用者發(fā)生了PD。他們的癥狀和最終的尸檢發(fā)現(xiàn)重演了PD的各個(gè)方面。雖然路易體明顯缺失(也是MPTP處理的靈長類動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)),但多巴胺治療暫時(shí)是成功的，表明PD病理的另一分支是MPTP暴露的特征。自從這些研究以來，大量文獻(xiàn)已經(jīng)確認(rèn)了線粒體(特別是氧化)與PD之間的聯(lián)系。此外，已經(jīng)牽涉到線粒體復(fù)合物I和III,并且闡明了它們在PD腦/多巴胺能神經(jīng)元中活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激之間的聯(lián)系。[0007]已經(jīng)提出大麻素作為治療一系列神經(jīng)障礙(包括PD)的潛在藥劑。[0008]先前，大麻素似乎是用于靶向作為PD的基礎(chǔ)的機(jī)制途徑并且潛在地改變疾病進(jìn)展的有希望的藥物。首先，它們顯然能夠充當(dāng)抗氧化劑，特別是在線粒體上對(duì)抗氧化應(yīng)激。其次，大麻素受體位于PD受損的大腦區(qū)域中，蒼白球和黑質(zhì)網(wǎng)狀區(qū)顯示出大腦中一些最高的存因子，并且防止氧化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。甚至有證據(jù)表明，分離的大麻素化合物可以作為抗聚集(anti-aggresomal)因子發(fā)揮作用，δ-9四氫大麻酚(THC)直接結(jié)合阿爾茨海默病中的Aβ斑塊肽并導(dǎo)致解聚。大麻素是促清除的(pro-clearance),促進(jìn)包涵體的自噬和溶解。[0009]總之，內(nèi)源-大麻素系統(tǒng)的這些功能將其外源對(duì)應(yīng)物非常好地置于病理性腦老化中的理論干預(yù)策略的位置。事實(shí)上，缺乏CB1的小鼠顯示認(rèn)知衰退的早期發(fā)作和PD常見的組織學(xué)和分子特征，并且吸煙和攝入大麻與運(yùn)動(dòng)功能的短暫和持續(xù)改善有關(guān)，在患者經(jīng)歷的個(gè)例報(bào)告中減少疼痛和改善運(yùn)動(dòng)功能。[0010]盡管已經(jīng)單獨(dú)或成對(duì)地測試了多種大麻素，但是測試的大麻素組合物未顯示出預(yù)測的治療作用，并且特別地，未證明其在功效上與使用整個(gè)大麻植物相當(dāng)。這可能是由于每種大麻植物中存在的化合物的復(fù)雜性，以及各種大麻株系中存在的巨大變異性。大麻植物的微量成分(大麻素和其他天然存在的組分)也可能對(duì)總體治療作用產(chǎn)生積極或消極的影6[0011]許多研究表明PD的有效治療不僅應(yīng)針對(duì)多巴胺產(chǎn)生的恢復(fù)，還應(yīng)解決鈣過載誘導(dǎo)NatureCommunications3,Articlenumber:1146(2012)。如果這些鈣過載誘導(dǎo)組分未被鑒別和去除，含有陽離子通道配體(如TRPV1)的大麻混合物可能具有有限的治療潛力。[0012]因此，一直需要用于治療PD和其他神經(jīng)變性疾病的新穎且有效的藥理學(xué)試劑。特別需要有效治療PD和其他神經(jīng)變性疾病的明確限定的大麻素組合物。3.發(fā)明內(nèi)容[0013]本發(fā)明提供了適合用作活性藥物成分的新的含大麻素的復(fù)合混合物、制備該復(fù)合混合物的方法以及包含該復(fù)合混合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及它們用于治療神經(jīng)變性疾病的方法。[0014]本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物活性成分，其包含至少第一主要大麻素；至少第一次要大麻素；和任選地，至少第一選擇萜烯。在一些實(shí)施方案中，第一主要大麻素是大麻二酚[0015]在一些實(shí)施方案中，第一次要大麻素是次大麻二酚。在一些實(shí)施方案中，所述成分還包含第二次要大麻素，并且所述第二次要大麻素是大麻環(huán)萜酚。在一些實(shí)施方案中，該第二次要大麻素是大麻萜酚。在一些實(shí)施方案中，該成分包含第三次要大麻素，該第三次要大麻素是大麻環(huán)萜酚。[0016]在一些實(shí)施方案中，所述成分還包含至少第一選擇萜烯。在一些實(shí)施方案中，活性成分還包含第二選擇萜烯。在一些實(shí)施方案中，第一和第二萜烯是檸檬烯和芳樟醇。在一些實(shí)施方案中，第一和第二萜烯是松萜和葉綠醇。在一些實(shí)施方案中，活性成分包括檸檬烯、[0017]在一些實(shí)施方案中，活性成分基本上不含THC,因此具有有限的或沒有可證明的精[0018]在一些實(shí)施方案中，主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯共同構(gòu)成活性成分重量的至少75%、80%、85%、90%或95%。[0019]在一些實(shí)施方案中，活性成分中除主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯之外的所有化合物均可從大麻(Cannabissativa)中提取。[0020]在一些實(shí)施方案中，主要大麻素共同構(gòu)成活性成分重量的5-40%;次要大麻素共同構(gòu)成活性成分重量的5-70%;選擇萜烯共同構(gòu)成活性成分重量的0-70%。[0021]在一些實(shí)施方案中，主要大麻素共同構(gòu)成活性成分重量的10-35%;次要大麻素共同構(gòu)成活性成分重量的30-70%;和選擇萜烯共同構(gòu)成活性成分重量的0-50%。[0022]本發(fā)明的另一方面涉及通過添加至少第一主要大麻素；添加至少第一次要大麻素；和任選地，添加至少第一選擇萜烯制備藥物活性成分的方法。在一些實(shí)施方案中，將第一主要大麻素、第一次要大麻素和任選的第一選擇萜烯加入到大麻提取物中。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括測量主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯各自的濃度，和/或計(jì)算其在大麻提取物中的比活性的在先步驟。[0023]在一些實(shí)施方案中，加入第一主要大麻素、第一次要大麻素或任選的第一選擇萜烯以在活性成分中達(dá)到預(yù)定濃度。7[0024]在一些實(shí)施方案中，該方法還包括制備大麻提取物的在先步驟。在一些實(shí)施方案中，從選定的大麻株系制備大麻提取物。[0025]本發(fā)明的另一方面涉及通過所述方法產(chǎn)生的藥物活性成分。[0026]本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，其包含所述藥物活性成分和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。[0028]在一些實(shí)施方案中，配制藥物組合物用于通過吸入、汽化器、噴霧器或霧化器施[0030]在一些實(shí)施方案中，配制藥物組合物用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下施用。在一些實(shí)施方案中，配制藥物組合物用于鞘內(nèi)或腦室內(nèi)施用。[0031]在一些實(shí)施方案中，配制藥物組合物用于局部施用。[0032]在一些實(shí)施方案中，活性成分以至少0.01、0.1、0.5或1mg/ml的濃度存在于藥物組合物中。[0033]本發(fā)明的另一方面涉及通過向患有神經(jīng)變性疾病的患者施用有效量的本文公開的藥物組合物來治療神經(jīng)變性疾病的方法。在一些實(shí)施方案中，神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海[0034]在一些實(shí)施方案中，藥物組合物通過吸入施用。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物經(jīng)口服施用。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物通過口腔施用來施用。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物通過舌下施用遞送。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物通過注射施用。在一些實(shí)施方案[0035]在一些實(shí)施方案中，藥物組合物以足以調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活或多巴胺釋放的量施用。[0037]在一些實(shí)施方案中，藥物組合物按照需要(p.r.n.)、每天一次、一天2-4次、一周2-[0038]下面進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明的這些和其他方面。4.附圖說明[0039]圖1A列出了來自實(shí)施例1的數(shù)據(jù)，其中說明了單個(gè)主要大麻素和次要大麻素對(duì)由1-甲基-4-苯基吡啶(MPP)誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的保護(hù)作用。與對(duì)照相比，保護(hù)作用表示為救援MPP誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的%救援。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表在每種主要或次要大麻素的特定濃度(1、10或100μM)下進(jìn)行的24個(gè)(8[0040]圖1B列出了來自實(shí)施例1的數(shù)據(jù)，其中說明了單個(gè)選擇萜烯的保護(hù)作用。數(shù)據(jù)如上文在圖1A中所描述的那樣呈現(xiàn)。[0041]圖2確定了實(shí)施例1中測試的子混合物(ENT1-12)的組成。每種化合物，無論是次要大麻素還是選擇萜烯，在ENT組合物中以相等的摩爾濃度存在。[0042]圖3A提供了來自實(shí)施例1的數(shù)據(jù)，其說明了在具有或不具有主要大麻素(大麻二酚或大麻酚)的情況下不同子混合物(ENT1-12)對(duì)MPP誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的保護(hù)作用。[0043]圖3B作為線圖提供了圖3A中呈現(xiàn)的相同數(shù)據(jù)集。X軸表示包含子混合物(ENT1-812)之一而具有或不具有主要大麻素(CBD或CBN)的測試混合物。Y軸表示與對(duì)照相比從MPP誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的%救援。[0044]圖4提供來自實(shí)施例2的數(shù)據(jù)，其中說明具有或不具有主要大麻素(CBD或CBN)的子混合物(ENT1-12)對(duì)多巴胺釋放的刺激的影響。響應(yīng)于不同組合物的測量的多巴胺釋放量表示為與響應(yīng)于已知促分泌組合物PMA/離子霉素的多巴胺釋放量的%。[0045]圖5提供了比較實(shí)施例1和實(shí)施例2的結(jié)果的條形圖，其總結(jié)了圖2-4中呈現(xiàn)的不同組合物針對(duì)MPP誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的保護(hù)作用(實(shí)心條)和對(duì)多巴胺釋放的影響(虛線條)。實(shí)心條代表與對(duì)照相比的MPP誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的救援%(左側(cè)的y軸)。虛線條表示作為與響應(yīng)于PMA/離子霉素的多巴胺釋放量相比的%的多巴胺釋放量(右側(cè)的y軸)。[0046]圖6A和6B顯示TRPV1可介導(dǎo)Cath.a神經(jīng)元中的鈣依賴性細(xì)胞死亡。圖6A圖示了在的情況下，在80分鐘時(shí)的細(xì)胞死亡(通過臺(tái)盼藍(lán)陽性測量),在每種情況下不存在刺激(左側(cè)條)和250nM辣椒素刺激后80分鐘(右側(cè)條),其表明辣椒素可誘導(dǎo)Cath.a細(xì)胞的細(xì)胞死亡。外部鈣的情況下80分鐘時(shí)的細(xì)胞死亡(%臺(tái)盼藍(lán)陽性細(xì)胞),在每種情況下沒有刺激(左側(cè)條)和250M辣椒素刺激后80分鐘(右側(cè)條),證明辣椒素誘導(dǎo)的Cath.a細(xì)胞的死亡依賴于外部鈣的存在。[0047]圖7顯示大麻素和萜烯的混合物(其模擬了目前在美國內(nèi)華達(dá)州(Nevada,USA)藥用的大麻品種的實(shí)際化學(xué)譜，但經(jīng)改變以去除精神活性大麻素THC和THCA(“株系A(chǔ)混合物”))誘導(dǎo)顯著的TRPV1介導(dǎo)的鈣進(jìn)入。結(jié)合圖6A和6B中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，這些數(shù)療神經(jīng)變性疾病的含大麻素的復(fù)合混合物，和特別是旨在保持多巴胺能細(xì)胞功能和存活力的含大麻素的復(fù)合混合物，應(yīng)優(yōu)先去除或以降低的水平包含觸發(fā)TRPV1依賴性鈣流入的大麻素和萜烯。[0048]附圖僅出于說明的目的描繪了本發(fā)明的各種實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員將從以下討論中容易地認(rèn)識(shí)到，可以采用本文所示的結(jié)構(gòu)和方法的替代實(shí)施方案而不脫離本文所述的本發(fā)明的原理。5.具體實(shí)施方式[0050]除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解的含義。如本文所用，以下術(shù)語具有下文所賦予的含義。[0051]“主要大麻素”是指大麻二酚(CBD)或大麻酚(CBN)。主要大麻素可以通過化學(xué)合成、化學(xué)修飾獲得，或者從源自一種或多種大麻植物的植物材料獲得。[0052]“次要大麻素”是指大麻環(huán)萜酚、大麻萜酚或次大麻二酚。次要大麻素可以通過化學(xué)合成、化學(xué)修飾獲得，或者從源自一種或多種大麻植物的植物材料獲得。[0054]“子混合物”或“ENT”是包含選自如本文所定義的次要大麻素和/或選擇萜烯的多種化合物的混合物。圖2提供了在本文提供的實(shí)施例中測試的子混合物，ENT1-12,的具體9組成。[0055]“含大麻素的復(fù)合混合物”是包含主要大麻素和子混合物(ENT)的組合物。[0056]如果藥物活性成分含有少于0.3%(w/v)的δ-9四氫大麻酚，則該成分“基本上不含THC”。如果包含藥物活性成分的藥物組合物含有少于0.3%(w/v)的δ-9四氫大麻酚，則該藥[0057]“大麻提取物”是通過流體和/或氣體提取，例如通過用CO?的超臨界流體提取(SFE)從大麻植物材料獲得的組合物。大麻提取物通常含有主要大麻素、次要大麻素、選擇萜烯以及其他萜烯、植物大麻素(phytocannabinoid)和次級(jí)代謝產(chǎn)物。例如，大麻提取物可包括沒藥醇(bisabolol)、蛇麻烯、萜品烯、石竹烯、烯、香葉醇、愈創(chuàng)醇、異胡薄荷醇[0058]5.2.其他解釋性慣例[0059]本文所述的范圍被理解為該范圍內(nèi)的所有值的簡寫，包括所列舉的端點(diǎn)。例如，1[0060]除非另有說明，否則提及具有一個(gè)或多個(gè)立體中心的化合物意指其每種立體異構(gòu)體及立體異構(gòu)體的所有組合。[0061]5.3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果概述[0062]如實(shí)施例1中更全面地描述的，我們在通常被用于鑒定能夠改變帕金森病中神經(jīng)變性進(jìn)展的藥劑的體外試驗(yàn)中測試(i)每種主要大麻素，(ii)每種次要大麻素，(iii)每種選擇萜烯，(iv)子混合物(ENT)1-12,以及(v)每種ENT混合物與兩種主要大麻素中的每一種的組合的神經(jīng)保護(hù)作用。[0063]單獨(dú)使用的主要和次要大麻素在10μM或100μM濃度下顯示出一些弱的神經(jīng)保護(hù)作[0064]相反，我們的數(shù)據(jù)證明了當(dāng)在不存在主要大麻素的情況下施用時(shí)某些子混合物的協(xié)同作用。[0065]例如，沒有主要大麻素的ENT8(大麻環(huán)萜酚和次大麻二酚)使MPP誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性降低了23%,而其單個(gè)成分的保護(hù)作用的計(jì)算總和僅為10%。類似地，ENT1(包含所有3種次要大麻素和所有5種選擇萜烯)使MPP誘導(dǎo)的毒性降低37%,而其單個(gè)成分的作用總和為12%。ENT10(所有3種次要大麻素和2種選擇萜烯，檸檬烯和芳樟醇)使MPP誘導(dǎo)的毒性降低了31%,而其單個(gè)成分的救援作用的總和僅為12%。實(shí)際效應(yīng)與計(jì)算的個(gè)體效應(yīng)的總和之間的差異(參見圖3B中的雙頭箭頭)表示協(xié)同作用。[0066]當(dāng)子混合物與主要大麻素一起施用時(shí)觀察到甚至更大的協(xié)同作用，其中幾種組合物將MPP誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性降低超過50%。例如，ENT10+大麻二酚可使毒性降低64%;ENT1+大麻二酚使細(xì)胞毒性降低62%;ENT6+大麻二酚使細(xì)胞毒性降低51%;和ENT10+大麻酚提供51%的救援。保護(hù)程度顯著高于個(gè)體效應(yīng)的總和：例如，ENT10+大麻二酚的單個(gè)成分作用的總和僅為26%;ENT1+大麻二酚為26%;ENT6+大麻二酚為24%;和ENT10+大麻酚為17%。[0067]由純化合物制備的測試組合物不含THC。[0068]這些數(shù)據(jù)預(yù)測了某些含大麻素的復(fù)合混合物在預(yù)防或減少帕金森病和其他神經(jīng)變性疾病的神經(jīng)變性中的功效。[0069]我們選擇在實(shí)施例1和實(shí)施例2中顯示出較高神經(jīng)保護(hù)作用的某些組合物測試了它們刺激PC12細(xì)胞的多巴胺釋放的能力。[0070]某些ENT亞混合物單獨(dú)地和與主要大麻素組合顯著增加多巴胺釋放。例如，與陽性對(duì)照PMA/離子霉素誘導(dǎo)的分泌(用于標(biāo)準(zhǔn)化，設(shè)定為100%)相比，ENT1+大麻二酚增加分泌146%,ENT8+大麻二酚增加分泌138%,ENT1單獨(dú)增加分泌131%,和ENT1+大麻酚增加分泌[0071]這些數(shù)據(jù)預(yù)測了某些含大麻素的復(fù)合混合物在治療帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病中多巴胺耗竭癥狀的功效。[0072]多個(gè)調(diào)查研究表明，對(duì)于PD的有效治療不應(yīng)僅針對(duì)多巴胺產(chǎn)生的恢復(fù)，還應(yīng)解決細(xì)描述的，我們證明了TRPV1介導(dǎo)的鈣流入可以在體外引起Cath.a兒茶酚胺能神經(jīng)元的死亡，并且證明了大麻素和萜烯的混合物其模擬了目前在美國內(nèi)華達(dá)州藥用的大麻品種(其經(jīng)修改以去除精神活性大麻素THCA和THC)的實(shí)際化學(xué)譜)能夠誘導(dǎo)顯著的TRPV1介導(dǎo)的鈣進(jìn)入。這些數(shù)據(jù)表明，用于治療神經(jīng)退行性疾病的含大麻素的復(fù)合混合物，特別是旨在保持多巴胺能細(xì)胞功能和存活力的含大麻素的復(fù)合混合物，應(yīng)設(shè)計(jì)成去除或以降低水的平包含引發(fā)TRPV1-依賴性鈣流入的大麻素和萜烯。[0073]5.4.藥物活性成分[0075]因此，在第一方面，提供了藥物活性成分(在本文中也同義地稱為“活性成分”和“活性藥物成分”),其包含至少第一主要大麻素、至少第一次要大麻素和任選地，至少第一選擇萜烯。[0076]在一些實(shí)施方案中，第一主要大麻素是大麻二酚(CBD)。在一些實(shí)施方案中，第一主要大麻素是大麻酚(CBN)。在一些實(shí)施方案中，藥物活性成分包括大麻二酚和大麻酚。[0077]在一些實(shí)施方案中，第一次要大麻素是次大麻二酚。在一些實(shí)施方案中，第一次要大麻素是大麻萜酚。在一些實(shí)施方案中，第一次要大麻素是大麻環(huán)萜酚。[0078]在一些實(shí)施方案中，活性成分還包含第二次要大麻素。[0079]在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，第一次要大麻素是次大麻二酚，并且第二次要大麻素是大麻萜酚。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，第一次要大麻素是次大麻二酚，第二次要大麻素是大麻環(huán)萜酚。[0080]在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，第一次要大麻素是大麻萜酚，和第二次要大麻素是次大麻二酚。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，第一次要大麻素是大麻萜酚，第二次要大麻素是大麻環(huán)萜酚。[0081]在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，第一次要大麻素是大麻環(huán)萜酚，和第二次要大麻素是次大麻二酚。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，第一次要大麻素是大麻環(huán)萜酚，和第二次要大麻素是大麻萜酚。[0082]在一些實(shí)施方案中，活性成分還包含第三次要大麻素。在這些實(shí)施方案中，活性成分包括次大麻二酚、大麻萜酚和大麻環(huán)萜酚。11[0083]在某些目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一主要大麻素是CBD,和第一次要大麻素是次大麻二酚。在其他目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一主要大麻素是CBN,和第一次要大麻素是次大麻二酚。在這些優(yōu)選實(shí)施方案的一些實(shí)施方案中，該成分還包含第二次要大麻素。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，第二次要大麻素是大麻環(huán)萜酚。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方[0084]在一些實(shí)施方案中，活性成分包含至少第一選擇萜烯。[0085]在一些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是檸檬烯。在一些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是芳樟醇。在一些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是橙花叔醇。在一些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯[0086]在一些實(shí)施方案中，活性成分還包含第二選擇[0087]在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是檸檬烯，和第二選擇萜烯是芳樟醇。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是檸檬烯，和第二選擇萜烯是橙花叔醇。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是檸檬烯，和第二選擇萜烯是松萜。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是檸檬烯，和第二選擇萜烯是葉綠醇。[0088]在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是芳樟醇，和第二選擇萜烯是檸檬烯。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是芳樟醇，和第二選擇萜烯是橙花叔醇。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是芳樟醇，和第二選擇萜烯是松萜。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是芳樟醇，和第二選擇萜烯是葉綠醇。[0089]在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是橙花叔醇，和第二選擇萜烯是檸檬烯。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是橙花叔醇，和第二選擇萜烯是芳樟醇。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是橙花叔醇，和第二選擇萜烯是松萜。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是橙花[0090]在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是松萜，和第二選擇萜烯是檸檬烯。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是松萜，和第二選擇萜烯是芳樟醇。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是松萜，和第二選擇萜烯是橙花叔醇。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是松萜，和第二選擇萜烯是葉綠醇。[0091]在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是葉綠醇，和第二選擇萜烯是檸檬烯。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是葉綠醇，和第二選擇萜烯是芳樟醇。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是葉綠醇，和第二選擇萜烯是橙花叔醇。在某些實(shí)施方案中，第一選擇萜烯是葉綠醇和第二選擇萜烯是松萜。[0092]在某些目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一和第二選擇萜烯是檸檬烯和芳樟醇。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一和第二選擇萜烯是松萜和葉綠醇。[0094].相對(duì)含量[0095]在典型的實(shí)施方案中，主要大麻素共同構(gòu)成活性成分重量的5-40%(wt%)。[0096]在某些實(shí)施方案中，主要大麻素共同構(gòu)成活性成分的5-10wt%、活性成分的10-15wt%、活性成分的15-20wt%、活性成分的20-25wt%、活性成分的25-30wt%、活性成分的30-35wt%或活性成分的35-40wt%。在某些實(shí)施方案中，主要大麻素共同構(gòu)成活性成分的至少5wt%、至少10wt%、至少15wt%、至少20wt%、至少25wt%、至少30wt%、至少35wt%,[0098]在某些實(shí)施方案中，次要大麻素共同構(gòu)成活性成分的5-10wt%、活性成分的10-方案中，次要大麻素共同占活性成分的至少55wt%、至少60wt%、至少65wt%,但在每種情[0099]在典型的實(shí)施方案中，選擇萜[0100]在某些實(shí)施方案中，選擇萜烯共同占活性成分的至少5wt%、至少10wt%、至少50wt%、至少55wt%、至少60wt%或至少65wt%,但在每種情況下小于活性成分的70wt%。要大麻素共同構(gòu)成活性成分重量的30-70%;和選擇萜烯共同構(gòu)成活性成分重量的0-50%。[0103]在某些實(shí)施方案中，主要大麻素共同構(gòu)成活性成分的5-10%(w/v)、活性成分的10-15%(w/v)、活性成分的15-20%(w/v)、活性成分的20-25%(w/v)、活性成分的25-30%(w/v)、活性成分的30-35%(w/v)或活性成分的35-40%(w/v)。在某些實(shí)施方案中，主要大麻素共同構(gòu)成活性成分的至少5%(w/v)、至少10%(w/v)、至少15%(w/v)、至少20%(w/v)、至少25%(w/v)、至少30%(w/v)、至少35%(w/v),但每種情況下不超過活性成分的40%(w/[0105]在某些實(shí)施方案中，次要大麻素共同構(gòu)成活性成分的5-10%(w/v)、活性成分的10-15%(w/v)、活性成分的15-20%(w/v)、活性成分的20-25%(w/v)、活性成分的25-30%(w/v)、活性成分的30-35%(w/v)或活性成分的35-40%(w/v)。在某些實(shí)施方案中，次要大麻素共同構(gòu)成活性成分的40-45%(w/v)、45-50%(w/v)、50-55%(w/v)、55-60%(w/v)、60-65%(w/v)或65-70%(w/v)。在某些實(shí)施方案中，次要大麻素共同構(gòu)成活性成分的至少5%45%(w/v)或50%(w/v),但在每種情況下不超過活性成分的70%(w/v)。在某些實(shí)施方案中，次要大麻素共同構(gòu)成活性成分的至少55%(w/v)、至少60%(w/v)、至少65%(w/v),但是在每種情況下少于活性成分的70%(w/v)。一種任選的選擇萜烯的實(shí)施方案中，選擇萜烯共同構(gòu)成活性成分[0107]在某些實(shí)施方案中，選擇萜烯共同構(gòu)成活性成分的至少5%(w/v)、至少10%(w/v)、至少15%(w/v)、至少20%(w/v)、至少25%(w/v)、至少30%(w/v)、至少35%(w/v)、至少40%(w/v)、至少45%(w/v)、至少50%(w/v)、至少55%(w/v)、至少60%(w/v)或至少65%(w/v),但在每種情況下小于活性成分的70%(w/v)。[0108]在一些目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，主要大麻素共同構(gòu)成活性成分的10-35%(w/v);次要大麻素共同構(gòu)成活性成分的30-70%(w/v);和選擇萜烯共同構(gòu)成活性成分的0-50%重量的小于100%(wt%)。這些實(shí)施方案中，主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯共同構(gòu)成藥物活性成分的100%(w/的小于100%(w/v)。麻素和任選的選擇萜烯共同構(gòu)成活性成分重量的至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%或至少95%,但小于活性成分的100wt%。在特定的實(shí)至少97%、至少98%或至少99%,但小于活性成分的100wt%。[0119]在其中主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯共同構(gòu)成藥物活性成分重量的小于的小于100%(w/v)。藥物活性成分的至少75%(w/v),但小于100%(w/v)。在具體的實(shí)施方案中，主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯共同構(gòu)成活性成分的至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%或至少95%(w/v),但小于100%(w/v)。在特定的實(shí)施方案中，主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯共同構(gòu)成活性成分的至少96%、至少97%、至少98%或至少99%(w/v),但小于100%(w/v)。[0122]在其中主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯共同構(gòu)成藥物活性成分的小于100%(w/v)的實(shí)施方案中，活性成分還包含除主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯以外的化合物。在典型的此類實(shí)施方案中，活性成分中的所有其他化合物均可從大麻中提取。在具體的實(shí)施方案中，活性成分中的所有其他化合物存在于由大麻制成的提取物中。[0124]在各種實(shí)施方案中，活性成分基本上不含四氫大麻酚(THC)。這些實(shí)施方案保留了活性藥物成分治療神經(jīng)變性疾病且缺乏精神活性作用方面的治療特性，提供某些調(diào)節(jié)和其他優(yōu)勢。[0125]在某些實(shí)施方案中，活性成分基本上不含THC。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，活性成分包含1-10重量百分比(wt%)的THC。在具體的實(shí)施方案中，活性成分包含2-[0126]在某些實(shí)施方案中，活性成分基本上不含THC。在這些實(shí)施方案的某些中，活性成分包含1-10%(w/v)的THC。在具體的實(shí)施方案中，活性成分包含2-9%(w/v)的THC、3-8%[0127]5.4.3.用于制備活性成分的方法[0128]在一些實(shí)施方案中，通過將化學(xué)純的主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯混合至所需的最終濃度來制備藥物活性成分。主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯中的每一種可以獨(dú)立地通過全合成或通過中間體的合成修飾來化學(xué)合成、從成分混合物(如大麻提取物)純化或者如下面描述的實(shí)施例中那樣，商業(yè)購買。[0129]在其他實(shí)施方案中，藥物活性成分通過將主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯種的任何一種或多種調(diào)節(jié)至預(yù)定的所需最終濃度從起始成分混合物制備。在典型的實(shí)施方案中，起始成分混合物是大麻提取物。在目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，起始成分混合物是大麻提取物，并且主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯中的一種或多種加入該混合物中以達(dá)到預(yù)定的所需最終濃度。[0130]通常在這樣的實(shí)施方案中，該方法還包括測定起始成分混合物中每種所需主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯的濃度的較早步驟。[0131]在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，該方法還包括制備大麻提取物的更早的步驟。制備大麻提取物的方法描述于美國專利號(hào)6,403,126、8,895,078和9,066,910;ofTheNewYorkAcademyofSciences,191,3-14(1971);Fairbairn和Liebmann,Theextractionandestimationproducts,JournalofPharmacyandPharmacology,25,150-155(1973);Oroszlan和Verzar-petri,Separation,quantitationandisolationofcannabissativaL.byoverpressuredlayerchromatography,JournalofChromatographyA,388,217-224(1987)中，其公開內(nèi)容通過引用整體并入本文。在特定的實(shí)施方案中，選擇提取方法以提供具有最接近活性成分的預(yù)定組成的主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯含量的提取物。[0132]在一些實(shí)施方案中，該方法還包括選擇大麻株系的第一步驟。[0133]在某些實(shí)施方案中，所選擇的株系在整體植物中或在其可提取部分中具有主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯的典型含量(其最接近活性成分的預(yù)定組成)。在某些實(shí)施方案中，所選擇的株系是能夠提供最接近活性成分的預(yù)定組成的提取物的株系。在具體的實(shí)施方案中，所選擇的株系在植物、其可提取部分或其提取物中具有最接近所需主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯的預(yù)定重量比的典型含量。在具體的實(shí)施方案中，所選擇的株系在植物、其可提取部分或其提取物中具有需要最少數(shù)量的所需主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯的濃度調(diào)節(jié)的典型含量。在具體的實(shí)施方案中，所選擇的株系在植物、其可提取部分或其提取物中具有需要最低成本的所需主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯的濃度調(diào)節(jié)的典型含量。[0134]5.4.4.工藝產(chǎn)品[0135]在典型的實(shí)施方案中，藥物活性成分通過上文4.4.3節(jié)中描述的方法之一制備。[0136]在其中通過將主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯中的任何一種或多種調(diào)節(jié)至預(yù)定的所需最終濃度而由起始成分混合物制備藥物活性成分的實(shí)施方案中，活性成分中除主要大麻素、次要大麻素和選擇萜烯外的所有化合物存在于起始成分混合物中。在起始成分混合物是大麻提取物的實(shí)施方案中，活性成分中除了主要大麻素、次要大麻素和任選的選擇萜烯之外的所有化合物都存在于大麻提取物中。[0137]5.5.藥物組合物[0138]在另一方面，提供了藥物組合物。藥物組合物包含本文公開的藥物活性成分和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。[0139]5.5.1.藥物活性成分的含量[0140]在典型的實(shí)施方案中，活性成分以至少0.01mg/m1、至少0.1mg/ml、至少0.5mg/ml或至少1mg/ml的濃度存在于藥物組合物中。在某些實(shí)施方案中，活性成分以至少1mg/ml、組合物中。在某些實(shí)施方案中，活性成分以至少30mg/ml、35mg/ml、40mg/m1、45mg/ml或50mg/ml的濃度存在于藥物組合物中。[0141]5.5.2.一般制劑[0142]藥物組合物可以是適合于人體醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)的任何形式，包括液體、油、乳液、凝[0143]藥物組合物可以配制用于通過適合于人體醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)的任何施用途徑施用，包括腸內(nèi)和腸胃外施用途徑。[0144]在各種實(shí)施方案中，藥物組合物配制用于通過吸入施用。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，藥物組合物配制用于通過汽化器施用。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，藥物組合物配制用于通過噴霧器施用。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，藥物組合物配制用于通過氣霧器施用。[0145]在各種實(shí)施方案中，藥物組合物配制用于口服施用、口腔施用或舌下施用。[0146]在一些實(shí)施方案中，藥物組合物配制用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下施用。[0147]在一些實(shí)施方案中，藥物組合物配制用于鞘內(nèi)或腦室內(nèi)施用。[0148]在一些實(shí)施方案中，藥物組合物配制用于局部[0149]5.5.3.適于通過吸入施用的藥物組合物[0150]在一些實(shí)施方案中，提供了本文所述的藥物組合物的單位劑型，其適于通過汽化允許使用者打開。在特定實(shí)施方案中，噴霧器是噴射霧化器或超聲霧化器。[0151]可吸入組合物通常在水溶液中施用，例如作為鼻腔或肺部噴霧。用于作為鼻腔噴霧劑分配液體的優(yōu)選系統(tǒng)公開在第4,511,069號(hào)美國專利中。通過將根據(jù)本發(fā)明的組合物溶解在水中以產(chǎn)生水溶液并使溶液無菌，可以方便地制備這樣的制劑。制劑可以存在于多劑量容器中，例如在第4,511,069號(hào)美國專利中公開的密封分配系統(tǒng)中。其他合適的鼻腔噴霧遞送系統(tǒng)已經(jīng)被描述于TransdermalSystemicMedication,Y.W.ChienEd.,ElsevierPublishers,NewYork,1985;M.Naef等Developmentandpharmacokineticcharacterizationofpulmonalandintravenousdelta-9-tetrahydrocannabi(THC)inhumans,J.Pharm.Sci.93,1176-84(2004)中；以及在第4,778,810;6,080,762;7,052,678;和8,277,781號(hào)美國專利中(各自通過引用并入本文)。另外的氣溶膠遞送形式可包括例如壓縮空氣、射流、超聲和壓電噴霧器，其遞送溶解或懸浮在藥或其混合物)中的生物活性劑。[0152]粘膜制劑以干粉制劑施用，例如，包含其為適當(dāng)粒徑或在合適的粒徑范圍內(nèi)的干燥的，通常凍干形式的生物活性劑，用于鼻內(nèi)遞送。適于在鼻腔或肺通道內(nèi)沉積的最小粒徑通常為約0.5微米質(zhì)量中值當(dāng)量空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMEAD),通常約1微米MMEAD,和更通常約2微米MMEAD。適于在鼻腔通道內(nèi)沉積的最大粒徑通常為約10微米MMEAD,通常為約8微米以通過依賴于患者的呼吸在肺或鼻吸入時(shí)將粉末分散成霧化量的常規(guī)干粉吸入器(DPI)施用于患者?；蛘?，干粉可以通過空氣輔助裝置施用，該裝置使用外部動(dòng)力源將粉末分散成霧[0153]5.5.4.適于口服/口腔/舌下施用的藥物組合物味基質(zhì)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、顆粒或作為水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水液體乳液，或作為酡劑或糖漿，或作為軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為漱口劑等，各自含有預(yù)定量的所述多肽治療劑作為活性成分。除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇、聚氧混合物。等)中，可以將一種或多種治療劑與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體混合，例如檸檬酸鈉或些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液緩凝劑(solutionretardingagent),如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，土；(9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、固體組合物也可用作軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑，其使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugars),以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑。用于口服施用的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和劑。除活性成分外，液體劑型可含有本領(lǐng)域橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味[0156]5.5.5.適應(yīng)于注射的藥物組合物[0157]對(duì)于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射，或在患病部位的注射，活性成分是腸胃外可接受的水溶液形式，其是無熱原的并且具有合適的pH、等滲度和穩(wěn)定性。本領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)人員能夠使用例如等滲媒介物如氯化鈉注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液制備合適的溶[0158]在各種實(shí)施方案中，單位劑型是小瓶、安瓿、瓶子或預(yù)填充注射器。在一些實(shí)施方[0159]在典型的實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物是液體形式。在各種實(shí)施方案中，單位劑型含有0.1mL至50ml之間的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，單位劑型含有1ml、2.5ml、[0160]在具體的實(shí)施方案中，單位劑型是含有濃度為0.01mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml或1mg/ml的1ml大麻素組合物的小瓶。在一些實(shí)施方案中，單位劑型是含有濃度為0.01mg/ml、0.1mg/ml、0.5mg/ml或1mg/ml的2ml大麻素組合物[0161]在一些實(shí)施方案中，單位劑型的藥物組合物是適合于溶解的固體形式，例如凍干[0162]適用于皮下、皮內(nèi)或肌肉內(nèi)施用的單位劑型實(shí)施方案包括預(yù)加載的注射器、自動(dòng)注射器和自動(dòng)注射筆，每個(gè)包含預(yù)定量的上文所述的藥物組合物。[0163]在各種實(shí)施方案中，單位劑型是預(yù)加載的注射器，其包含注射器和預(yù)定量的藥物組合物。在某些預(yù)加載的注射器實(shí)施方案中，注射器適于皮下施用。在某些實(shí)施方案中，注射器適合于自我施用。在特定實(shí)施方案中，預(yù)加載的注射器是一次性注射器。[0164]在各種實(shí)施方案中，預(yù)加載的注射器含有約0.1mL至約0.5mL的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，注射器含有約0.5mL的藥物組合物。在具體的實(shí)施方案中，注射器含有約[0165]在某些實(shí)施方案中，單位劑型是自動(dòng)注射筆。自動(dòng)注射筆包括含有如本文所述的藥物組合物的自動(dòng)注射筆。在一些實(shí)施方案中，自動(dòng)注射筆遞送預(yù)定體積的藥物組合物。在其他實(shí)施方案中，自動(dòng)注射筆配置成遞送由用戶設(shè)定的一定體積的藥物組合物。[0166]在各種實(shí)施方案中，自動(dòng)注射筆含有約0.1mL至約5.0mL的藥物組合物。在具體的實(shí)施方案中，自動(dòng)注射筆含有約0.5mL的藥物組合物。在特定的實(shí)施方案中，自動(dòng)注射筆含[0167]5.5.6.適于局部施用的藥物組合物[0168]用于局部施用的藥物組合物和制劑可包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴需的或期望的。涂覆的避孕套、手套等也可能是有用的。合適的局部制劑包括其中具有本發(fā)螯合劑和表面活性劑混合的那些。合適的脂質(zhì)和脂質(zhì)體包括中性的(例如，二油酰磷脂酰乙磷脂酰甘油DMPG)和陽離子的(例如，二油酰四甲基氨基丙基DOTAP和二油酰磷脂酰乙醇胺DOTMA)。具有本發(fā)明特征的含大麻素的復(fù)合混合物可以包封在脂質(zhì)體內(nèi)或可以與其形成復(fù)合物，特別是陽離子脂質(zhì)體?；蛘?，含大麻素的復(fù)合混合物可與脂質(zhì)(特別是與陽離子脂質(zhì))酸、甘油基1-單癸酸酯、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、?；鈮A、?；憠A或C1-10烷基酯(例如肉豆蔻酸異丙酯IPM)、單甘油酯、甘油二酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。[0170]可任選地采用體內(nèi)和/或體外分析來幫助確定使用的最佳劑量范圍。制劑中使用的精確劑量還取決于施用途徑和病癥的嚴(yán)重程度，并應(yīng)根據(jù)醫(yī)師的判斷和每個(gè)受試者的情況來決定?？蓮脑醋泽w外或動(dòng)物模型測試系統(tǒng)的劑量-反應(yīng)曲線外推有效劑量。[0171]5.7.單位劑型[0172]藥物組合物可以方便地以單位劑型存在。[0173]單位劑型通常適合于藥物組合物的一種或多種特定施用途徑。[0174]在各種實(shí)施方案中，單位劑型適于通過吸入施用。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，單位劑型適于通過汽化器施用。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，單位劑型適于通過噴霧器施用。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，單位劑型適于通過氣霧器施用。[0175]在各種實(shí)施方案中，單位劑型適于口服施用、口腔施用或舌下施用。[0176]在一些實(shí)施方案中，單位劑型適于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下施用。[0177]在一些實(shí)施方案中，單位劑型適于鞘內(nèi)或腦室內(nèi)施用。[0178]在一些實(shí)施方案中，藥物組合物配制用于局部施用。[0179]可以與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量通常是產(chǎn)生治療作用的化合物的量。[0180]5.8.使用方法[0181]5.8.1.治療神經(jīng)退行性疾病的方法[0182]在另一個(gè)方面，提供了用于治療患有對(duì)本文所述的含大麻素的復(fù)合混合物有反應(yīng)的疾病的受試者的方法。該方法包括向受試者施用治療有效量的本文所述的含大麻素的復(fù)合混合物。[0183]在某些實(shí)施方案中，對(duì)本文所述活性成分有反應(yīng)的疾病是腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)[0184]在典型的實(shí)施方案中，含大麻素的復(fù)合混合物以如上所述的藥物組合物的形式施用。這些方法特別針對(duì)動(dòng)物，更具體地人類的治療性和預(yù)防性治療。就完全或部分預(yù)防疾病、病癥或其癥狀而言，該作用可以是預(yù)防性的，和/或就部分或完全治愈疾病或病癥和/或可歸因于疾病或病癥的不良反應(yīng)(例如癥狀)而言可以是治療性的?？赡芤谆技膊』虿“Y但尚未被診斷為患有此病的受試者中預(yù)防疾病或病癥的發(fā)生；(b)抑制疾病或病癥(例如，阻止其發(fā)展);或(c)緩解疾病或病癥(例如，引起疾病或病癥的消退，提供一種或多種癥狀的改善)?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法和技術(shù)容易地評(píng)估任何病癥的改善。通過疾病方法治療的受試者群體包括患有不良病癥或疾病的受試者，以及具有發(fā)生病癥或疾病的風(fēng)險(xiǎn)的受試者。的劑量或量將取決于治療的目的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用已知技術(shù)確定(參見，例因?yàn)轭A(yù)防可以被認(rèn)為是療法。[0189]術(shù)語“改善”是指導(dǎo)引起疾病狀態(tài)(例如神經(jīng)變性疾病狀態(tài))的治療中任何治療上[0190]施用的實(shí)際量，施用的速率和時(shí)間過程將取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。治療的處方，例如關(guān)于劑量等的決定，由全科醫(yī)生和其他醫(yī)療專業(yè)人員負(fù)責(zé)，并且通常考慮待治療的疾病、個(gè)體患者的狀況、遞送的部位、施用方法和醫(yī)生已知的其他因素。上述技術(shù)和方案的實(shí)例可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,16thedition,Osol,A.過注射或通過局部應(yīng)用來施用。[0192]在一些實(shí)施方案中，藥物組合物以足以調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活或多巴胺釋放的量施用。[0193]在一些實(shí)施方案中，藥物組合物每天施用一次、每天施用2-4次、每周施用2-4次、每周一次或每兩周施用一次。[0194]組合物可以單獨(dú)施用或與其他治療組合施用(同時(shí)或依次，取決于待治療的病癥)。[0195]本發(fā)明提供了包含主要大麻素和子混合物的新型組合物。我們已經(jīng)證明該組合物具有神經(jīng)保護(hù)和刺激多巴胺釋放的顯著生理學(xué)作用，并因此，它們可以對(duì)PD具有治療作用，眾所周知PD在疾病進(jìn)展期間涉及多巴胺缺乏和多巴胺能細(xì)胞的死亡。此外，我們已經(jīng)確定了發(fā)揮了顯著的協(xié)同作用的主要大麻素和子混合物的特定組合。本發(fā)明還提供了使用本文確定的藥物組合物治療PD和其他神經(jīng)變性疾病的方法。[0196]5.9.實(shí)施例[0197]提供以下實(shí)施例是為了說明而非限制。[0198]5.9.1.實(shí)施例1:含大麻素的復(fù)合混合物的神經(jīng)保護(hù)作用[0199]基于針對(duì)1-甲基-4-苯基吡啶錄(MPP)誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的保護(hù)作用，評(píng)估(i)每種主要大麻素，(ii)每種次要大麻素，(iii)每種選擇萜烯，(iv)子混合物(ENT)1-12和(v)每種ENT混合物分別與兩種主要大麻素中的每一種組合的神經(jīng)保護(hù)作用。MPP是已知其在注射后引起人類帕金森病的MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)的活性代謝物。逐漸導(dǎo)致細(xì)胞死亡。MPP通常用于其中有效治療帕金森病的藥劑的細(xì)胞試驗(yàn)。[0200]在Cath.a細(xì)胞(CNS兒茶酚胺能細(xì)胞系)上體外進(jìn)行MPP測定。細(xì)胞根據(jù)ATCC指導(dǎo)培養(yǎng)，參見/Products/All/CRL-11179.aspx,并在實(shí)驗(yàn)前通過血清剝奪(0.5%FBS培養(yǎng)，36小時(shí))誘導(dǎo)至CAD分化狀態(tài)，基本上如Qi等人，J.Neuroscience,17(4):1217-1225(1997)中所述。[0201]通過在應(yīng)用MPP后18小時(shí)將每種化合物或化合物的混合物應(yīng)用于細(xì)胞培養(yǎng)物來測試神經(jīng)保護(hù)作用。在暴露于MPP后24小時(shí)(其是在暴露于測試化合物或化合物混合物后6小時(shí))評(píng)估細(xì)胞活力。[0202]在3種不同濃度下測試每種單個(gè)化合物的神經(jīng)保護(hù)作用，如圖1A-B中所述。在附圖中，化合物的保護(hù)作用表示為與對(duì)照(無添加的化合物)相比，MPP誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的%救援。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表在每種主要或次要大麻素的特定濃度(1、10或100μM)下獲得的24個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的平均。通過在三個(gè)不同的日子重復(fù)八個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)三次來獲得二十四個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果100μM濃度下，大多數(shù)選擇萜烯未顯示任何可檢測的神經(jīng)保護(hù)作用。[0204]還測試了包含次要大麻素和/或選擇萜烯的子混合物(ENT1-12)的神經(jīng)保護(hù)作濃度)CBN的情況下測試。如上所述測試和分析它們的神經(jīng)保護(hù)作用，并在圖3A-3B中給出。度的每種成分進(jìn)行的24個(gè)(8×3)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均。標(biāo)準(zhǔn)偏差用括號(hào)表示。“個(gè)體效應(yīng)的總和”欄提供了用相應(yīng)子混合物的單個(gè)成分(參見圖1A和1B)及“無主要大麻素”、“大麻二酚(10μM)”或“大麻酚(10μM)”觀察到的保護(hù)作用的計(jì)算總和。如果單個(gè)化合物的作用是獨(dú)立[0206]圖3A-3B中的數(shù)據(jù)顯示當(dāng)在不存在主要大麻素的情況下施用時(shí)某些子混合物的協(xié)同作用。[0207]例如，沒有主要大麻素的ENT8(大麻環(huán)萜酚和次大麻二酚)使MPP誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性降低了23%,而其單個(gè)成分的保護(hù)作用的總和僅為10%。類似地，ENT1(包含所有3種次要大麻素和所有5種選擇萜烯)使MPP誘導(dǎo)的毒性降低37%,而其單個(gè)成分的作用總和為12%。ENT10(所有3種次要大麻素和2種選擇萜烯，檸檬烯和芳樟醇)使MPP誘導(dǎo)的毒性降低了31%,而其單個(gè)成分的救援作用總和僅為12%。大麻素和子混合物的實(shí)際效應(yīng)與計(jì)算的個(gè)體效應(yīng)總和之間的差異(參見圖3B中的雙頭箭頭)代表協(xié)同作用。[0208]當(dāng)ENT混合物與主要大麻素一起施用時(shí)，觀察到更大的協(xié)同作用。結(jié)果如圖3A所示，分別對(duì)于ENT加大麻二酚的第五欄中以及對(duì)于ENT和大麻酚的第七欄。還提供了其各成分的救援作用的總和用于比較。[0209]數(shù)據(jù)也呈現(xiàn)為圖3B中的線圖。圖3B中的實(shí)線顯示了“實(shí)際效應(yīng)”數(shù)據(jù)，其說明了如在MPP測定中測量的具有或不具有主要大麻素(CBN或CBD)的子混合物(ENT1-12)的保護(hù)作用。虛線表示基于圖1A-1B中所示的數(shù)據(jù)的“個(gè)體效應(yīng)的總和”,混合物的單個(gè)成分的保護(hù)作用的總和。用雙向箭頭表示的線之間的距離是協(xié)同作用的量度。[0210]我們已經(jīng)確定了幾種降低MPP誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性超過50%的組合物：例如，ENT10+大麻二酚使毒性降低64%;ENT1+大麻二酚降低細(xì)胞毒性62%;ENT6+大麻二酚降低細(xì)胞毒性51%;和ENT10+大麻酚提供51%的救援。保護(hù)程度顯著高于個(gè)體效應(yīng)的總和：例如，對(duì)于ENT10+大麻二酚的單個(gè)成分效應(yīng)的總和僅為26%;對(duì)于ENT1+大麻二酚為26%;對(duì)于ENT6+大麻二酚為24%;和對(duì)于ENT10+大麻酚為17%(圖3A-B)。[0211]這些數(shù)據(jù)預(yù)測了這些組合物在預(yù)防或減少帕金森病和其他神經(jīng)變性疾病中的神[0212]5.9.2.實(shí)施例2:含大麻素的復(fù)合混合物的多巴胺釋放作用[0213]我們選擇在實(shí)施例1中顯示出較高神經(jīng)保護(hù)作用的某些組合物，并測試它們對(duì)PC12細(xì)胞的多巴胺釋放的作用。[0214]我們在施用PMA/離子霉素(陽性對(duì)照)或測試組合物后30分鐘從3個(gè)重復(fù)孔中收集上清液樣品，并使用來自Abnova的多巴胺ELISA試劑盒(/protocol_pdf/KA1887.pdf)測量培養(yǎng)基中的多巴胺。PMA/離子霉素公知是通過激活多種細(xì)胞內(nèi)激酶途徑(PMA)和提高細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平(離子霉素)而促分泌的(促分泌素)。[0215]測試結(jié)果在圖4中顯示為相對(duì)于PMA/離子霉素的分泌增加百分比?！盁o主要大麻素”欄提供的數(shù)據(jù)說明了在沒有主要大麻素的情況下子混合物的多巴胺釋放作用。“大麻二酚(10μM)”欄提供了說明相應(yīng)子混合物之一與10μM大麻二酚組合的多巴胺釋放作用的數(shù)[0216]響應(yīng)于不同組合物的多巴胺釋放量表示為與響應(yīng)于PMA/離子霉素(陽性對(duì)照)的多巴胺釋放量相比的百分比(%)。離子霉素刺激作用的146%,ENT8+大麻二酚具有138%,ENT1單獨(dú)具有131%,以及ENT1+大麻酚具有131%。[0218]5.9.3.實(shí)施例3:鈣流入反篩選的開發(fā)[0219]許多調(diào)查研究表明，用于PD的有效治療劑不僅應(yīng)針對(duì)多巴胺產(chǎn)生的恢復(fù)，還應(yīng)解誘導(dǎo)的鈣介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的易感性。[0221]將細(xì)胞接種到組織培養(yǎng)皿中，并用媒介(HEK野生型和Cath.a)或四環(huán)素(1微摩爾)處理16小時(shí)，以在37℃,95%的CO?氣氛中誘導(dǎo)TRPV1表達(dá)(HEK-TRPV1)。洗滌后，用含有3%的FBS和10毫摩爾CaCl?或零添加的CaCl?和1毫摩爾EGTA的改性鈉林格溶液代替培養(yǎng)基。細(xì)胞然后用媒介或辣椒素(1μM)刺激80分鐘，然后用細(xì)胞刮片脫離并重懸于含有10%(v/v)臺(tái)盼藍(lán)的培養(yǎng)基中。2分鐘后，在血細(xì)胞計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)7微升細(xì)胞懸浮液的等分試樣，并對(duì)至少200個(gè)細(xì)胞的視野進(jìn)行臺(tái)酚藍(lán)陽性或陰性狀態(tài)評(píng)分。[0222]圖6A和6B顯示TRPV1可介導(dǎo)Cath.a神經(jīng)元中的鈣依賴性細(xì)胞死亡。圖6A顯示在HEK況下在80分鐘時(shí)的細(xì)胞死亡(