(65)同一申請(qǐng)的已公布的文獻(xiàn)號(hào)(73)專利權(quán)人漢義生物科技(北京)有限公司地址100020北京市朝陽區(qū)呼家樓(京廣中心)1號(hào)樓26層13室(72)發(fā)明人譚昕范德凱王曙賓邢俊波孫武興朱貝利(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京領(lǐng)科知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)11690代理人張丹A61K9/20(2006.01)A61K47/10(2006.01)A61P19/02(2006.01)A61P11/06(2006.01)A61P9/12(2006.01)A61P29/00(2006.01)A61P1/04(2006.01)A61P25/24(2006.01)A61P3/04(2006.01)A61P25/32(2006.01)(56)對(duì)比文件審查員甘露含大麻素的固體組合物及其制備方法和應(yīng)用本發(fā)明公開一種含有大麻素的固體組合物，包括大麻素和藥物載體，所述的藥物載體與大麻素熔點(diǎn)相近，所述組合物中大麻素的質(zhì)量百分比為1-99%,所述的固體組合物優(yōu)選為圓球形丸狀或滴丸狀，所述組合物中藥物載體的熔點(diǎn)與大麻載體產(chǎn)生的氣體除去，得到純凈的大麻素，適合用于吸入給藥，并且吸入過程不產(chǎn)生異味。21.一種含有大麻素的固體組合物，其特征在于，包括大麻素和藥物載體，所述的藥物載體與大麻素熔點(diǎn)相近，所述組合物中大麻素的質(zhì)量百分比為20%,所述的藥物載體與大麻素熔點(diǎn)相差±0-20℃,所述藥物載體為易溶于水的載體，所述的藥物載體選自PEG,所述的含有大麻素的固體組合物的施用方法為吸入給藥，所述含大麻素的固體組合物中還包括抗氧化劑，防腐劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑中的一種或兩種以上的組合作為藥物輔2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述大麻素選自大麻二酚、次大麻二酚、大麻萜酚、四氫次大麻酚中的一種或兩種以上的組合，其中，大麻二酚的質(zhì)量百分比不低于60%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其特征在于，所述大麻素為大麻二酚，所述藥物或兩種以上的組合。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的固體組合物，其特征在于，所述大麻素來源于大麻提取物，所述的大麻提取物中包含大麻二酚。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的固體組合物，其特征在于，所述組合物為單位制劑，所述單位制劑中含有大麻素0.1-1000mg。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體組合物，其特征在于，所述含大麻素的組合物選自丸狀、8.一種制備權(quán)利要求1-4任一所述的固體組合物的方法，其特征在于，所述的方法包括：將大麻素與藥物載體混勻并攪拌0.5-1h,加熱至50-80℃熔融，注入圓球形模具中，滴3技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有大麻素的組合物及其制備方法和應(yīng)背景技術(shù)[0002]大麻素是大麻植株中特有的一類物質(zhì)，是大麻植物中主要的活性成分。大麻植株麻”,其生長(zhǎng)期大麻花葉中的THC含量小于千分之三，不具備提取毒性成分四氫大麻酚的價(jià)值或直接作為毒品吸食，可以合法進(jìn)行規(guī)?；N植與工業(yè)化開發(fā)利用。在本發(fā)明中所述的大麻均指工業(yè)大麻。[0003]隨著大麻素的藥理和生理活性越來越被世人重視，含有大麻素的藥物制劑得到廣泛研究。如專利文獻(xiàn)CN201810058147.4公開了一種治療寵物狗心臟衰竭的藥物，包括主藥和輔料，所述主藥包括以下百分含量組分：大麻素0.5-5%、火麻油0.5-5%、幾丁質(zhì)0-1.2%、大麻二酚余量，其中大麻素、火麻油、大麻二酚由工業(yè)大麻提取獲得，所述藥物可制備成包括丸劑在內(nèi)的多種劑型，用于口服給藥。專利文獻(xiàn)CN201310035771.X公開了一種用于治療老人腎虛多尿的純中藥丸劑，主要成分及其配比為：阿膠6%、大麻仁22%、遠(yuǎn)志20%、附子25%、干姜12%、人參6%、甘草9%,將上述七味中藥超細(xì)粉碎，均勻拌和，制成丸劑，飯后用開水吞服。專利文獻(xiàn)CN201710538732.X公開的一種由大麻素類化合物或其可藥用的鹽制備的藥物組合物用于治療神經(jīng)性皮炎。專利文獻(xiàn)CN201710340408.7公開的一種或多種大麻素類化合物或其可藥用的鹽制備而成的藥物組合物用于治療腸易激綜合征；專利文獻(xiàn)CN201710487740.6公開了一種含有特定比例的大麻二酚和次大麻二酚的藥物組合物用于治療癲癇。[0004]上述的藥物組合物均可制備成丸劑用于口服給藥。但現(xiàn)有技術(shù)中，含有大麻素的固體組合物制備成可吸入給藥的藥物還未見公開。[0005]本發(fā)明提供一種含有大麻素的固體組合物，通過吸入給藥的方式進(jìn)行施藥，患者可以以低于1min時(shí)間吸入，優(yōu)選的，可以以低于30秒吸入，特別優(yōu)選的，可以以低于5秒吸素的固體組合物在吸入過程中不殘留異味，施用時(shí)順應(yīng)性較佳。發(fā)明內(nèi)容[0006]一種含有大麻素的固體組合物，包括大麻素和藥物載體，所述藥物載體與大麻素熔點(diǎn)相近，優(yōu)選的，藥物載體與大麻素熔點(diǎn)相差±0-20℃。[0008]所述固體組合物中大麻素的質(zhì)量百分比為1-99%,優(yōu)選的，大麻素的質(zhì)量百分比4為1-50%,在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，大麻素的質(zhì)量百分比為20%。[0009]本發(fā)明所述的大麻素可以是化學(xué)合成產(chǎn)物、生物合成產(chǎn)物、植物提取物或采用其他方式制備得到。[0010]本發(fā)明所述大麻素選自大麻二酚、次大麻二酚、大麻萜酚或兩種以上的組合，其中，大麻二酚的質(zhì)量百分比不低于60%,優(yōu)選的，所述大麻素中CBD的質(zhì)量百分比不低于90%,最優(yōu)選的，大麻素中CBD的質(zhì)量百分比不低于99.7%。[0011]優(yōu)選的，本發(fā)明所述的大麻素來源于大麻提取物，更優(yōu)選的，所述大麻提取物中含有大麻二酚、次大麻二酚、大麻萜酚、四氫次大麻酚中的一種或兩種以上的組合，特別優(yōu)選的，所述的大麻提取物中CBD的質(zhì)量百分比為質(zhì)量百分比為1-25%,或者，所述的大麻提取物中CBG的質(zhì)量百分比為1-25%,或者，所述的大麻提取物中THCV的質(zhì)量百分比為0.1-20%。[0012]在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述的大麻素為大麻二酚。[0013]本發(fā)明所述藥物載體為易溶于水的載體，優(yōu)選的，所述的載體選自PEG、泊洛沙[0015]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，所述藥物載體為PEG6000。著色劑、pH調(diào)節(jié)劑中的一種或兩種以上的組合作為藥物輔料。茴香醚、二丁基羥基甲苯、叔丁基對(duì)苯二酚中的一種或兩種以上的組合。[0018]所述防腐劑選自：苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、羥苯丙脂鈉中的一種或兩種以上的組合。種或兩種以上的組合。維酮、聚乙烯醇中的一種或兩種以上的組合。上的組合。鉀中的一種或兩種以上的組合。[0023]本發(fā)明所述的含大麻素的固體組合物選自丸狀、栓狀、滴丸狀或微丸狀。[0024]優(yōu)選的，所述的含大麻素的固體組合物為丸狀或滴丸狀。[0025]本發(fā)明所述的含大麻素的固體組合物可以為圓球形或橢球形，更優(yōu)選的，本發(fā)明所述的含大麻素的固體組合物為圓球形。[0026]在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述含大麻素的固體組合物為單位制劑，所述單位制劑中包含適當(dāng)量的活性組分，單位制劑中活性組分的量可從0.001mg到1000mg之間改變5或調(diào)整，根據(jù)活性組分的效力和適用疾病而定。[0027]在本發(fā)明中，所述含大麻素的固體組合物中含有大麻素0.1-1000mg,優(yōu)選的，所述含大麻素的組合物中含有大麻素10-100mg。[0028]在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述含大麻素的固體組合物為圓球形丸狀，所述的固體組合物由大麻素和藥物載體組成，所述藥物載體與大麻素熔點(diǎn)相近，優(yōu)選的，藥物載體與大麻素熔點(diǎn)相差±0-20℃,特別優(yōu)選的，所述的藥物載體為PEG6000。[0029]在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述含大麻素的固體組合物為圓球滴丸狀，所述的組合物由大麻素和藥物載體組成，所述藥物載體與大麻素熔點(diǎn)相近，優(yōu)選的，藥物載體與大麻素熔點(diǎn)相差±0-10℃,特別優(yōu)選的，所述的藥物載體為PEG6000。[0030]一種制備含大麻素的固體組合物的方法，包括將大麻素與藥物載體混合，加熱熔[0031]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述的制備方法包括：將大麻素與藥物載體攪拌0.5-1h,加熱至50-80℃熔融，注入圓球形模具中，冷卻1-2h后脫模，形成含大麻素的圓球形丸狀固體組合物。[0032]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述的制備方法包括，將大麻素與藥物載體混合，[0033]優(yōu)選的，所述制備方法還包括除去冷卻液后對(duì)滴丸狀固體組合物進(jìn)行干燥，篩選重量和粒徑均一的滴丸狀固體組合物。[0034]在本發(fā)明中，所述滴丸狀固體組合物的重量為20-30000mg,粒徑為2-100mm。[0035]本發(fā)明所述的冷卻液選自液狀石蠟、植物油、二甲硅油、水和20-70%(v/v)的乙醇溶液。[0036]一種含大麻素的固體組合物在制備治療預(yù)防和/或治療惡心、嘔吐、HIV消耗綜合功能性軀體紊亂、神經(jīng)紊亂的藥物中的應(yīng)用。[0037]本發(fā)明所述的含大麻素的固體組合物的施用方法，包括固體組合物在100-400℃下加熱汽化/霧化，氣體/霧粒經(jīng)過過濾冷卻后被吸入，吸入時(shí)間低于1分鐘，本發(fā)明所述施用方法可用于治療目的或非治療目的。[0038]優(yōu)選的，一種含大麻素的固體組合物的施用方法，包括將固體組合物在加熱裝置中加熱汽化/霧化，氣體/霧粒經(jīng)過輸送裝置進(jìn)入過濾冷卻裝置，過濾除去藥物載體和/或藥物輔料加熱產(chǎn)生的氣體/霧粒，剩余的大麻素氣體/霧粒通過吸入裝置被吸入。[0039]優(yōu)選的，所述加熱裝置的加熱溫度為100-400℃,優(yōu)選的，加熱溫度為150-300℃。[0040]優(yōu)選的，加熱汽化/霧化產(chǎn)生的氣體/霧粒流經(jīng)過濾液進(jìn)行過濾冷卻，所述過濾液選自水，所述的水溫度為1-40℃,最優(yōu)選的，所述的水溫度為1-25℃。[0041]本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于，所述含有大麻素的固體組合物中藥物載體的熔點(diǎn)與大麻素熔點(diǎn)相近但同種介質(zhì)中的溶解度不同，本發(fā)明選擇溫度為1-40℃的水為過濾液，使得汽化/霧化后的氣體在通過過濾裝置后可將藥物載體和/或藥物輔料產(chǎn)生的氣體除去，得到純凈的6大麻素氣體用于吸入給藥，不產(chǎn)生任何異味，提高了使用的順應(yīng)性；所述含有大麻素的固體組合物為單位制劑，單次給藥劑量準(zhǔn)確。附圖說明[0042]圖1本發(fā)明所述的含有大麻素的圓球形丸狀固體組合物的工藝流程圖[0043]圖2本發(fā)明所述的含有大麻素的滴丸狀固體組合物的制備工藝流程圖具體實(shí)施方式[0044]下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清例僅是本發(fā)明的部分實(shí)施例，而不是全部?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。[0045]實(shí)施例1含大麻素(20%)的圓球形丸狀固體組合物的制備[0046]a,將大麻素20份(CBD的質(zhì)量百分比為99.7%)、藥物載體PEG600080份加入攪拌容器中，邊攪拌邊加熱至65℃,使加入的物料熔融成料液，攪拌30min直至均勻；[0047]b,將料液注入提前準(zhǔn)備好的直徑為10mm的球形模具內(nèi)，待其冷卻至室溫成型；[0048]c,1h后脫去模具，取出成形的圓球形丸狀固體組合物。[0049]實(shí)施例2含大麻素(10%)的圓球形丸狀固體組合物的制備[0050]a,將大麻素10份(CBD的質(zhì)量百分比為99.7%)、藥物載體PEG600090份加入攪拌容器中，邊攪拌邊加熱至65℃,使加入的物料熔融成料液，攪拌30min直至均勻；[0051]b,將料液注入提前準(zhǔn)備好的直徑為10mm的球形模具內(nèi)，待其冷卻至室溫成型；[0052]c,1h后脫去模具，取出成形的圓球形丸狀固體組合物。[0053]實(shí)施例3含大麻素(30%)的圓球形丸狀固體組合物的制備[0054]a,將大麻素30份(CBD的質(zhì)量百分比為99.7%)、藥物載體PEG600070份加入攪拌容器中，邊攪拌邊加熱至65℃,使加入的物料熔融成料液，攪拌30min直至均勻；[0055]b,將料液注入提前準(zhǔn)備好的直徑為10mm的球形模具內(nèi)，待其冷卻至室溫成型；[0056]c,1h后脫去模具，取出成形的圓球形丸狀固體組合物。[0057]實(shí)施例4含大麻素(50%)的圓球形丸狀固體組合物的制備[0058]a,將大麻素50份(CBD的質(zhì)量百分比為99.7%)、藥物載體PEG600050份加入攪拌容器中，邊攪拌邊加熱至65℃,使加入的物料熔融成料液，攪拌30min直至均勻；[0059]b,將料液注入提前準(zhǔn)備好的直徑為10mm的球形模具內(nèi)，待其冷卻至室溫成型；[0060]c,1h后脫去模具，取出成形的圓球形丸狀固體組合物。[0061]實(shí)施例5含有大麻素(20%)的圓球形丸狀固體組合物的制備[0062]a,將大麻素20份(CBD的質(zhì)量百分比為60.6%、CBDV30.8%、CBN30.1%)、藥物載體泊洛沙姆80份加入攪拌容器中，邊攪拌邊加熱至60℃,使加入的物料熔融成料液，攪拌30min直至均勻；[0063]b,將料液注入提前準(zhǔn)備好的直徑為10mm的球形模具內(nèi)，待其冷卻至室溫成型；[0064]c,1h后脫去模[0065]實(shí)施例6含大麻素的圓球形丸狀固體組合物中藥物載體的選擇[0066]按照實(shí)施例1公開的制備方法和物料比，在大麻素不變的情況下，分別制備藥物載7物，檢測(cè)5種圓球形丸狀固體組合物的成形性，表面光滑度，藥物載體轉(zhuǎn)移率等指標(biāo)，結(jié)果如表1所示。將5種圓球形丸狀固體組合物置入加熱裝置中升溫至300℃加熱，將圓球形丸狀固體組合物霧化，霧化產(chǎn)生的氣體通過過濾裝置進(jìn)行過濾冷卻，除去藥物載體加熱產(chǎn)生的氣體，過濾液選自2℃的水，檢測(cè)過濾冷卻后的氣體中大麻素和藥物載體產(chǎn)生的氣體的比例，結(jié)果如表2所示。[0067]表1圓球形丸狀固體組合物制備中藥物載體篩選光滑度中溶解度好不溶于水混合脂肪酸甘油酯好不溶于水不光滑易溶于水好易溶于水好易溶于水[0069]表2圓球形丸狀固體組合物施用中藥物載體篩選藥物載體可可脂混合脂肪酸甘油酯[0071]根據(jù)檢測(cè)結(jié)果可以看出，當(dāng)藥物載體為可可脂、混合脂肪酸甘油酯、甘露醇、PEG4000或PEG6000時(shí)，圓球形丸狀固體組合物的藥物轉(zhuǎn)移率均相同，由于甘露醇粘度較大，使得圓球形丸狀固體組合物成形性表面光滑度受影響。另外，藥物載體在水中的溶解度，PEG6000在水中溶解度最好。將圓球形丸狀組合物加熱霧化，產(chǎn)生的氣體通過過濾冷卻裝置，經(jīng)檢測(cè)藥物載體為PEG6000時(shí)，過濾氣體中大麻素的含量最高，達(dá)到96%。因此，本發(fā)明的藥物載體優(yōu)選為PEG6000。[0072]實(shí)施例7大麻素圓球形丸狀固體組合物載藥量的選擇[0073]選擇PEG6000為藥物載體，分別加入10%、20%、30%、50%質(zhì)量的大麻素，按照實(shí)施例1公開的制備方法制備圓球形丸狀固體組合物，通過脫模效果，成形性兩個(gè)指標(biāo)考核，8篩選圓球形丸狀固體組合物的最佳載藥量，結(jié)果如表3所示。[0074]表3圓球形丸狀固體組合物載藥量篩選大麻素%脫模效果5順暢好順暢好好脫不下不成形[0076]通過上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)大麻素的含量對(duì)于圓球形丸狀固體組合物的制備有一定的影響，當(dāng)大麻素含量過高如50%時(shí)，制備過程中脫模效果差，且不成形，當(dāng)大麻素含量為30%時(shí)，脫模效果和成形性依然不佳，當(dāng)大麻素含量為20%時(shí)能實(shí)現(xiàn)脫模順暢且成形性好的最大載藥量。[0077]實(shí)施例8不同劑型和藥物載體異味對(duì)比測(cè)試[0078]在大麻素載藥量為20%的前提下將其制備成含有大麻素的膠囊劑、片劑、圓球形丸狀固體組合物，制備中使用不同的藥物載體，如下表所示，膠囊劑中動(dòng)物膠囊殼輔料為明膠、植物膠囊殼輔料為羥丙基纖維素；片劑中輔料為微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲基纖維素鈉；圓球形丸狀固體組合物中輔料為PEG6000、混合脂肪酸甘油酯，用大上述大麻素制劑在加熱裝置中進(jìn)行加熱，溫度為300℃,霧化后煙霧經(jīng)水過濾，記錄加熱過程中產(chǎn)生的氣味，結(jié)果如表4所示。[0079]表4不同劑型的大麻素藥物加熱烘烤實(shí)驗(yàn)結(jié)果劑型味道結(jié)果明膠不合格不合格片劑微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、羧甲不合格圓球形丸狀圓球形丸狀泊洛沙姆圓球形丸狀混合脂肪酸甘油酯不合格圓球形丸狀無[0081]根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看到，當(dāng)藥物載體為PEG6000或泊洛沙姆時(shí)，大麻素藥物制9劑加熱后產(chǎn)生的氣體無味。當(dāng)藥物載體為明膠或混合脂肪酸甘油酯時(shí)，加熱后會(huì)產(chǎn)生動(dòng)物油脂味，而藥物載體為纖維素類或淀粉類材料時(shí)，加熱產(chǎn)生焦糊味，都會(huì)影響吸入給藥時(shí)患者的感官感受。綜上，將大麻素制備成載體為PEG6000和泊洛沙姆的圓球形丸狀組合物是最佳選擇。[0082]實(shí)施例9含大麻素的滴丸狀固體組合物的制備[0083]a,將大麻素20份(CBD的質(zhì)量百分比為99.7%)、藥物載體PEG600080份加入攪拌容器中，邊攪拌邊加熱至65℃,使加入的物料熔融成料液，攪拌30min直至均勻；[0084]b,用內(nèi)徑為1cm的滴管將料液滴入液體石蠟冷卻液中，冷凝成丸，用毛邊紙吸去粘附的液體石蠟；[0085]c,將滴丸進(jìn)行干燥，選擇重量和粒徑均一的滴丸進(jìn)行包裝。[0086]實(shí)施例10含大麻素的圓球形丸狀和滴丸的質(zhì)量對(duì)比[0087]將實(shí)施例1制備的含大麻素的丸狀組合物(以下簡(jiǎn)稱丸)和實(shí)施例9制備的含大麻素的滴丸狀組合物(以下簡(jiǎn)稱滴丸)分別進(jìn)行外觀與藥物分散情況、重量差異檢查、融變時(shí)[0088]1,外觀與藥物分散狀況：分別取丸或滴丸10粒，檢查其外觀是否完整，表面亮度是[0089]2,重量差異檢查：分別取丸或滴丸10粒，精密稱定總重量，求得平均粒重后，再分別精密稱定各粒的重量，每粒重量與平均重量相比，超出重量差異限度的藥劑不得多于1粒，并不得超出限度一倍。(重量差異限度見中國藥典2005年版二部附錄)。[0090]3,融變時(shí)限檢查：分別取丸或滴丸3粒，在室溫放置1h后，分別放在3個(gè)金屬架的下層圓板上，裝入各自的套筒內(nèi)，并用掛鉤固定。除另有規(guī)定外，將上述裝置分別垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置應(yīng)在水面下90mm處。容器中裝一轉(zhuǎn)動(dòng)3粒均應(yīng)在60min內(nèi)全部溶解。[0091]表5含大麻素的丸和滴丸的區(qū)別外觀性狀物分散均勻表面光滑完整，無斑點(diǎn)和氣泡，藥物分散均勻重量差異差異限度±10%,符合要求融變時(shí)限[0093]根據(jù)上述對(duì)比結(jié)果可以看出，含大麻素的丸狀固體組合物和滴丸狀固體組合物雖然在制備方法上存在差異，但是外觀均平整光滑，重量差異均符合藥典規(guī)定，融變時(shí)限方[0094]實(shí)施例11不同大麻素丸/滴