歐盟委員會(huì)1無菌藥品的生產(chǎn)及獸藥相關(guān)歐盟法規(guī)第2019/6號(hào)法規(guī)。本文件提供了藥品生產(chǎn)質(zhì)量原則和指南的技術(shù)指南，涉及藥品包括歐盟法令（EU）201本附錄旨在協(xié)助國(guó)家當(dāng)局適用歐盟法規(guī)。只有歐盟法院有注：西林瓶軋蓋的規(guī)定于2010年3月1變更原因:GMP/GDP檢查員工作組和PIC/S委員會(huì)現(xiàn)行版本，以反映監(jiān)管和生產(chǎn)環(huán)境的變化。新指-2024年8月25日：自Eudralex第4卷第8.123點(diǎn)公布之日起兩年2文件結(jié)構(gòu)章節(jié)號(hào)概述1.范圍包括本附錄的一般原則適用的其它領(lǐng)域（除無菌產(chǎn)品以外的領(lǐng)域）。2.原則適用于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的一般原則。3.藥品質(zhì)量體系（PQS）強(qiáng)調(diào)適用于無菌產(chǎn)品的PQS的具體要求。4.廠房關(guān)于廠房設(shè)計(jì)的具體需求的一般性指導(dǎo)，以及關(guān)于廠房確認(rèn)的指導(dǎo)（包括屏障技術(shù)的使用）。5.設(shè)備關(guān)于設(shè)備的設(shè)計(jì)和運(yùn)行的一般性指導(dǎo)。6.公用設(shè)施關(guān)于水、氣、真空等公用設(shè)施的特殊要求的指導(dǎo)。7.人員關(guān)于具體培訓(xùn)、知識(shí)和技能要求的指導(dǎo)。以及關(guān)于人員資質(zhì)確認(rèn)的指導(dǎo)。8.生產(chǎn)和具體技術(shù)關(guān)于無菌工藝和最終滅菌工藝采用的方法的指導(dǎo)。關(guān)于產(chǎn)品、設(shè)備和包裝組件的滅菌方法的指導(dǎo)。還提供了關(guān)于具體要求適用的不同技術(shù)的指導(dǎo)，如凍干和Form-Fill-Seal（成型-充填-封口）。9.環(huán)境監(jiān)測(cè)和工藝監(jiān)測(cè)本節(jié)不同于第4節(jié)中給出的指導(dǎo)，本節(jié)的指導(dǎo)適用于對(duì)系統(tǒng)設(shè)計(jì)、行動(dòng)限警戒限設(shè)定以及趨勢(shì)數(shù)據(jù)回顧的持續(xù)日常本節(jié)還給出了無菌工藝模擬（APS）要求的指導(dǎo)。10.質(zhì)量控制（QC）與無菌產(chǎn)品相關(guān)的一些具體質(zhì)量控制要求的指導(dǎo)。11.術(shù)語表具體術(shù)語的解釋。3無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)涵蓋多種無菌產(chǎn)品類型（原料藥，輔料，內(nèi)包裝材料和成品制劑），包裝規(guī)格（單劑量到多劑量），工藝（從高度自動(dòng)化系統(tǒng)到手動(dòng)工藝）和技術(shù)（如生物技術(shù)，傳統(tǒng)小分子生產(chǎn)系統(tǒng)和密閉系統(tǒng)）。本附錄提供了運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）原則的所有無菌產(chǎn)品生產(chǎn)所用設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)和規(guī)程的設(shè)計(jì)和控制應(yīng)施用的一般性指導(dǎo)，以確保最終產(chǎn)品中無微生物、微粒和內(nèi)毒素/熱原污染。QRM縮寫適用于本文件全文，通常不會(huì)在具體段落中加以說明。在列出具體限度或頻率或范圍時(shí)，這些限度或頻率應(yīng)視為最低要求。這些陳述是由于歷史監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，即曾出現(xiàn)這些問題并影響了患者的安全。本附錄旨在為無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)提供指導(dǎo)。然而，一些原則和指導(dǎo)，例如污染控制策略、廠房設(shè)計(jì)、潔凈室分級(jí)、確認(rèn)、驗(yàn)證、監(jiān)測(cè)和人員更衣，可用于支持其它非無菌、但有必要控制和減少微生物、微粒和內(nèi)毒素/熱原污染的產(chǎn)品（例如某些液體、乳膏、軟膏和低微生物負(fù)荷的生物中間體）的生產(chǎn)。如果生產(chǎn)商選擇將本指南應(yīng)用于非無菌產(chǎn)品，生產(chǎn)商應(yīng)清楚地記錄所應(yīng)用的原則，并承認(rèn)應(yīng)證明符合這些原則。2.1無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)符合特殊要求，以盡量降低微生物、微粒和內(nèi)毒素/熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)考慮以下關(guān)鍵領(lǐng)域：i.應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）指南的相關(guān)章節(jié)對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、確認(rèn)和/或驗(yàn)證，并在適用的情況下進(jìn)行持續(xù)核實(shí)。應(yīng)考慮使用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)（例如，限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS），隔離器，自動(dòng)系統(tǒng)，快速/替代方法和連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)），以增強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)，防止?jié)撛诘耐鈦韮?nèi)毒素/熱原、微粒和微生物污染源（例如人員、物料和周圍環(huán)境），并幫助快速檢測(cè)環(huán)境和產(chǎn)品中的潛在污染物。ii.人員應(yīng)具備合適的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，培訓(xùn)和行為，尤其是生產(chǎn)、包裝和發(fā)運(yùn)過程中無菌產(chǎn)品保護(hù)所涉及的原則。iii.應(yīng)由具備適當(dāng)工藝、工程和微生物知識(shí)的人員設(shè)計(jì)、試運(yùn)行、確認(rèn)、監(jiān)控和定期回顧無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。iv.應(yīng)充分控制和檢測(cè)原料和包裝材料，以確保生物負(fù)荷水平和內(nèi)毒素/熱原滿足使用要42.2應(yīng)按照QRM原則管理工藝、設(shè)備、設(shè)施和生產(chǎn)活動(dòng)，以提供一種識(shí)別、科學(xué)評(píng)估及控制質(zhì)量潛在風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性方法。在使用替代方法的情況下，這些方法應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑硪罁?jù)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解措施的支持，并應(yīng)符合本附錄的主旨。首先，QRM優(yōu)先級(jí)應(yīng)包括設(shè)施、設(shè)備和工藝的適當(dāng)設(shè)計(jì)，然后是設(shè)計(jì)良好的規(guī)程的執(zhí)行，最后是證明設(shè)計(jì)和規(guī)程已正確執(zhí)行并持續(xù)符合預(yù)期的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的應(yīng)用。僅僅監(jiān)測(cè)或檢測(cè)不能保證2.3應(yīng)在整個(gè)設(shè)施內(nèi)實(shí)施污染控制策略（CCS以界定所有關(guān)鍵控制點(diǎn)，并評(píng)估管理藥品質(zhì)量和安全風(fēng)險(xiǎn)所用的所有控制措施（設(shè)計(jì)，程序性、技術(shù)性和組織性措施）和監(jiān)測(cè)措施的有效性。CCS的綜合策略應(yīng)建立污染預(yù)防的有力保證。CCS應(yīng)積極回顧，在適當(dāng)情況下進(jìn)行更新，并應(yīng)推動(dòng)生產(chǎn)和控制方法的持續(xù)改進(jìn)。其有效性應(yīng)成為定期管理回顧的一部分。如果現(xiàn)有的控制系統(tǒng)得到適當(dāng)?shù)墓芾?，這些系統(tǒng)可能不需要更換，但應(yīng)在CCS中引用，并且應(yīng)了解系統(tǒng)之間的相關(guān)相互作用。2.4為盡可能降低微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒的污染風(fēng)險(xiǎn)所采取的污染控制和步驟包括一系列相互關(guān)聯(lián)的事件和措施。通常分開評(píng)估、控制和監(jiān)測(cè)這些事件和措施，但應(yīng)整體考慮它們的共同有效性。2.5CCS的開發(fā)需要詳細(xì)的技術(shù)和工藝知識(shí)。潛在的污染源可歸為微生物和細(xì)胞碎片（例如熱原，內(nèi)毒素）以及顆粒物（例如玻璃屑和其它可見異物和不溶性微粒）。CCS中要考慮的要素應(yīng)包括（但不限于）：i.工廠和工藝的設(shè)計(jì)，包括相關(guān)的文件記錄。ii.廠房和設(shè)備。iv.公用設(shè)施。v.原輔料控制-包括中間過程控制。vi.產(chǎn)品容器和密封件。vii.供應(yīng)商審批-例如關(guān)鍵組件供應(yīng)商，組件和一次性系統(tǒng)（SUS）滅菌以及關(guān)鍵服務(wù)供viii.對(duì)外包活動(dòng)以及關(guān)鍵信息在各方之間的可用性/轉(zhuǎn)移的管理，例如：委托滅菌服務(wù)。ix.工藝風(fēng)險(xiǎn)管理。x.工藝驗(yàn)證。xi.滅菌工藝的驗(yàn)證。5xii.預(yù)防性維護(hù)-按照確保沒有額外污染風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)維護(hù)設(shè)備、公用設(shè)施和廠房（計(jì)劃內(nèi)和計(jì)劃外維護(hù)）。xiii.清潔和消毒。xiv.監(jiān)測(cè)系統(tǒng)-包括對(duì)引入科學(xué)合理的替代方法以優(yōu)化環(huán)境污染檢出的可行性的評(píng)估。xv.預(yù)防機(jī)制-趨勢(shì)分析，詳細(xì)調(diào)查，根本原因確定，糾正和預(yù)防措施（CAPA）以及對(duì)綜合調(diào)查工具的需求。xvi.基于上述信息的持續(xù)改進(jìn)。2.6CCS應(yīng)考慮污染控制的所有方面，并持續(xù)及定期回顧，據(jù)此酌情在藥品質(zhì)量體系內(nèi)進(jìn)行更新?，F(xiàn)有系統(tǒng)的變更應(yīng)在實(shí)施前后評(píng)估對(duì)CCS的任何影響。2.7生產(chǎn)商應(yīng)采取所有必要的步驟和預(yù)防措施，以保證其設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品的無菌性。無菌性或其它質(zhì)量要素不應(yīng)僅依靠任何最終工藝或成品檢驗(yàn)。3.1無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)是一項(xiàng)復(fù)雜的活動(dòng)，需要采取特定的控制和措施以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，生產(chǎn)商的PQS應(yīng)涵蓋并解決無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的特定要求，并確保所有活動(dòng)得到有效控制，以盡可能減少無菌產(chǎn)品中的微生物、微粒和內(nèi)毒素/熱原污染風(fēng)險(xiǎn)。除GMP指南第1章（PartI-BasicRequirementsforMedicinalProducts）詳述的PQS要求外，無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的PQS還應(yīng)確保：i.有效的風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)被整合入產(chǎn)品生命周期的所有方面，旨在盡可能減少微生物污染并確保所生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品的質(zhì)量。ii.生產(chǎn)商具備足夠的、與所生產(chǎn)的產(chǎn)品以及所使用并影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)備、工程和生產(chǎn)方法相關(guān)的知識(shí)和專業(yè)技術(shù)。iii.對(duì)程序、工藝或設(shè)備失敗進(jìn)行根本原因分析，以正確識(shí)別和理解產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，從而實(shí)施適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施（CAPA）。iv.CCS的開發(fā)和維護(hù)中施用風(fēng)險(xiǎn)管理，以識(shí)別、評(píng)估、減少/消除（如適用）及控制污染風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)有記錄，并應(yīng)包括與風(fēng)險(xiǎn)減低和剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性有關(guān)的決策的理v.高層管理人員應(yīng)有效地監(jiān)督整個(gè)設(shè)施和產(chǎn)品生命周期中的受控狀態(tài)。應(yīng)在變更期間、在出現(xiàn)重大問題時(shí)以及定期產(chǎn)品質(zhì)量回顧中定期回顧風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果，作為持續(xù)質(zhì)量管理的一部分。6vi.與無菌產(chǎn)品的最終處理、貯存和運(yùn)輸相關(guān)的過程不應(yīng)損害無菌產(chǎn)品。應(yīng)考慮的方面包括：容器完整性，污染風(fēng)險(xiǎn)和通過確保產(chǎn)品按照注冊(cè)貯存條件貯存和維護(hù)來避免降解。vii.負(fù)責(zé)無菌產(chǎn)品認(rèn)證/放行的人員能適當(dāng)獲取生產(chǎn)和質(zhì)量信息，并具備無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)及其相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性方面的足夠知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。這是為了讓這些人員確定無菌產(chǎn)品是否按照已注冊(cè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和已批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)，并具有所要求的質(zhì)量。3.2應(yīng)在批次認(rèn)證/放行之前充分調(diào)查所有不合格，例如無菌檢驗(yàn)失敗，環(huán)境監(jiān)測(cè)與既定規(guī)程的偏離或偏差。調(diào)查應(yīng)確定對(duì)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響以及是否有任何其它工藝或批次可能受到影響。應(yīng)清楚地論證并記錄將某一產(chǎn)品或批次納入調(diào)查范圍或排除在外的理由。4.1無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)在合適的潔凈室內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)通過更衣室（起到人員氣鎖及設(shè)備和物料氣鎖的作用）進(jìn)入潔凈室。潔凈室和更衣室應(yīng)保持適當(dāng)?shù)臐崈舳葮?biāo)準(zhǔn)，并向潔凈室提供通過合適效率的過濾器過濾的空氣?？刂坪捅O(jiān)測(cè)應(yīng)經(jīng)過科學(xué)論證，并應(yīng)有效地評(píng)估潔凈室、氣鎖和傳遞窗的環(huán)境條件的狀態(tài)。4.2組件準(zhǔn)備、產(chǎn)品制備和灌裝的各種操作應(yīng)在具備適當(dāng)?shù)募夹g(shù)性和操作性隔離措施的潔凈室或設(shè)施中進(jìn)行，以防止混淆和污染。4.3限制性進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS）或隔離器有利于確保所需的條件，并最大限度減少與關(guān)鍵區(qū)直接人為干預(yù)措施相關(guān)的微生物污染。CCS中應(yīng)考慮使用它們。任何替代RABS或隔離器的方法均應(yīng)被證明是合理的。4.4對(duì)于無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，有四個(gè)等級(jí)的潔凈室/區(qū)。A級(jí):進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)操作的關(guān)鍵區(qū)域（例如，無菌生產(chǎn)線，灌裝區(qū)，膠塞桶，敞口內(nèi)包裝或在首過空氣保護(hù)下進(jìn)行無菌連接）。通常情況下，通過局部氣流保護(hù)提供這種條件，例如RABS或隔離器內(nèi)的單向流操作臺(tái)。應(yīng)證明并確認(rèn)整個(gè)A級(jí)區(qū)的單向流維護(hù)狀態(tài)。應(yīng)通過廠房、設(shè)備、工藝和程序性設(shè)計(jì)盡量減少操作人員對(duì)A級(jí)區(qū)的直接干預(yù)（例如，沒有隔離器和手套箱技術(shù)的保護(hù)）。B級(jí):對(duì)于無菌制備和灌裝，這是A級(jí)的背景潔凈室（非隔離器）。應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)壓差。在使用隔離器技術(shù)的情況下可考慮低于B級(jí)的潔凈室（參見第4.20段）。7C級(jí)和D級(jí):在無菌灌裝的無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)中執(zhí)行不太關(guān)鍵步驟或作為隔離器的背景的潔凈室。也可用于最終滅菌產(chǎn)品的制備/灌裝。（關(guān)于最終滅菌活動(dòng)的具體細(xì)節(jié)參見第84.5在潔凈室和關(guān)鍵區(qū)域，所有暴露的表面應(yīng)光滑、無滲漏性且無裂縫，以盡量減少微粒或微生物的脫落或累積。4.6為了減少灰塵累積并便于清潔，不應(yīng)有難以有效清潔的凹槽，因此應(yīng)最大程度減少突出的壁架、擱架、柜子和設(shè)備。門的設(shè)計(jì)應(yīng)避免不能清潔的凹槽。因此，滑動(dòng)門可能是不合適4.7無論是建材還是在房間內(nèi)使用的物品，潔凈室所用的材料的選擇應(yīng)盡量減少微粒的產(chǎn)生，并利于清潔、消毒劑和殺孢子劑的反復(fù)使用。4.8天花板應(yīng)經(jīng)過設(shè)計(jì)和密封以防止來自其上方空間的污染。4.9A級(jí)和B級(jí)區(qū)應(yīng)禁止使用水槽和排水設(shè)施。在其它潔凈室中，應(yīng)在機(jī)器或水槽和排水設(shè)施之間安裝空氣阻斷。較低等級(jí)潔凈室的地漏應(yīng)帶存水彎或水封以防止倒灌，并定期清潔、消毒和維護(hù)地漏。4.10設(shè)備和物料進(jìn)出潔凈室和關(guān)鍵區(qū)域的轉(zhuǎn)移是最大的潛在污染源之一。任何有可能損害潔凈室或關(guān)鍵區(qū)潔凈度的活動(dòng)都應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，如果不能取消這些活動(dòng)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧?.11應(yīng)通過單向流將物料、設(shè)備和組件轉(zhuǎn)移至A級(jí)或B級(jí)區(qū)。在可能的情況下，物品應(yīng)通過密封在墻內(nèi)的雙端滅菌器（例如通過雙門高壓滅菌釜或除熱原烘箱/隧道）進(jìn)行滅菌并傳遞至這些區(qū)域。如果不能進(jìn)行物品轉(zhuǎn)移滅菌，應(yīng)驗(yàn)證并采用一種實(shí)現(xiàn)相同目的（不引入污染）的規(guī)程（例如，使用有效的轉(zhuǎn)移消毒程序，隔離器的快速轉(zhuǎn)移系統(tǒng)，或者氣態(tài)或液態(tài)物料的除菌過濾器）。應(yīng)通過單獨(dú)的單向流從A級(jí)和B級(jí)區(qū)移出物品（例如，物料、廢物、環(huán)境樣品）。如果無法實(shí)現(xiàn)，應(yīng)考慮按規(guī)程分時(shí)移動(dòng)（物料進(jìn)/出），并進(jìn)行控制以避免對(duì)進(jìn)入的物品的潛4.12應(yīng)設(shè)計(jì)并使用氣鎖，提供物理隔離并最大程度減少不同區(qū)域的微生物和微粒污染，不同級(jí)別之間移動(dòng)的物料和人員應(yīng)設(shè)置氣鎖。在可能的情況下，應(yīng)分隔開用于人員移動(dòng)的氣鎖和用于物料移動(dòng)的氣鎖。如果實(shí)際無法實(shí)現(xiàn)，應(yīng)考慮按規(guī)程分時(shí)移動(dòng)（人員/物料）。應(yīng)使用經(jīng)過濾的空氣有效沖洗氣鎖間，確保維持潔凈室的潔凈級(jí)別。氣鎖的最后階段，在“靜態(tài)”，應(yīng)與其通向的潔凈室具有相同的潔凈級(jí)別（活性微粒和總微粒）。進(jìn)入和離開B級(jí)區(qū)各自使用單獨(dú)的更衣室是可取的。如果實(shí)際無法實(shí)現(xiàn)，應(yīng)考慮按規(guī)程對(duì)活動(dòng)（進(jìn)/出）進(jìn)行基于時(shí)間的分隔。當(dāng)CCS顯示污染的風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，進(jìn)入和離開生產(chǎn)區(qū)應(yīng)各自使用單獨(dú)的更衣室。氣鎖應(yīng)按如下設(shè)計(jì)：8i.人員氣鎖：用于增加人員進(jìn)入的潔凈級(jí)別的區(qū)域（例如從D級(jí)區(qū)到C級(jí)區(qū)到B級(jí)區(qū)）。一般而言，洗手設(shè)施應(yīng)僅設(shè)置在更衣室的第一階段，不能設(shè)置在直接進(jìn)入B級(jí)區(qū)的更ii.物料氣鎖：用于物料和設(shè)備轉(zhuǎn)移。?應(yīng)僅允許包含在已批準(zhǔn)清單中、在轉(zhuǎn)移驗(yàn)證中評(píng)估的物料和設(shè)備通過氣鎖或傳遞窗轉(zhuǎn)移到A級(jí)或B級(jí)區(qū)。當(dāng)通過B級(jí)區(qū)轉(zhuǎn)移時(shí)，設(shè)備和物料（預(yù)計(jì)用于A級(jí)區(qū)）應(yīng)受到保護(hù)。任何需要轉(zhuǎn)移的未獲批物品應(yīng)作為例外預(yù)先批準(zhǔn)。應(yīng)按照生產(chǎn)商的CCS，應(yīng)用和記錄適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解措施，包括經(jīng)質(zhì)量保證批準(zhǔn)的特定的消毒和監(jiān)測(cè)程序。?傳遞窗應(yīng)經(jīng)過設(shè)計(jì)以保護(hù)較高級(jí)別的環(huán)境，例如通過供應(yīng)主動(dòng)過濾空氣進(jìn)行有?物料或設(shè)備從較低等級(jí)別或未分級(jí)區(qū)到較高級(jí)別潔凈區(qū)的移動(dòng)應(yīng)進(jìn)行與風(fēng)險(xiǎn)相稱的清潔和消毒，并符合CCS。4.13對(duì)于傳遞窗和氣鎖（物料和人員入口門和出口門不應(yīng)同時(shí)打開。對(duì)于通向A級(jí)和B級(jí)區(qū)的氣鎖，應(yīng)采用互鎖系統(tǒng)。對(duì)于通向C級(jí)和D級(jí)區(qū)的氣鎖，應(yīng)至少采用視覺和/或聽覺報(bào)警系統(tǒng)。如果需要保持區(qū)域隔離，應(yīng)確定在互鎖門的關(guān)閉和打開之間的時(shí)間延遲。4.14潔凈室的所有動(dòng)態(tài)條件下應(yīng)供應(yīng)經(jīng)過濾的空氣以維持相對(duì)于較低級(jí)別背景環(huán)境的正壓和/或正向氣流，并應(yīng)有效沖洗該區(qū)域。不同級(jí)別的相鄰房間的壓差應(yīng)至少為10帕斯卡（指導(dǎo)值）。應(yīng)特別注意關(guān)鍵區(qū)域的保護(hù)。如果需要包含某些物料（例如致病性，高毒性或放射性產(chǎn)品或活病毒或活細(xì)菌物料），可能需要修改有關(guān)送風(fēng)和壓力的建議。修改可能包括防止有害物料污染周圍區(qū)域的正壓或負(fù)壓氣鎖。某些操作可能需要凈化設(shè)施（例如，潔凈室和空調(diào)凈化系統(tǒng)（HVAC以及處理潔凈區(qū)的排風(fēng)。如果防護(hù)要求空氣流入關(guān)鍵區(qū)域，則空氣源應(yīng)來自同一或更高級(jí)別的區(qū)域。4.15潔凈室和區(qū)域內(nèi)的氣流模式應(yīng)可視化，證明空氣沒有從較低級(jí)別區(qū)域進(jìn)入到較高級(jí)別區(qū)域，并且空氣不會(huì)從不太潔凈的區(qū)域（例如地板）或經(jīng)過可能轉(zhuǎn)移污染的操作員或設(shè)備移動(dòng)到較高級(jí)別的區(qū)域。如果需要單向流，應(yīng)進(jìn)行可視化研究以確定合規(guī)性（參見4.4和4.19）。當(dāng)已灌封的產(chǎn)品通過一個(gè)小的出口轉(zhuǎn)移到較低級(jí)別的相鄰潔凈室時(shí)，氣流可視化研究應(yīng)證明空氣不會(huì)從較低級(jí)別的潔凈室進(jìn)入B級(jí)區(qū)。當(dāng)空氣流動(dòng)顯示出對(duì)潔凈區(qū)或關(guān)鍵區(qū)域的污染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)采取糾正措施，例如設(shè)計(jì)改進(jìn)。靜態(tài)和動(dòng)態(tài)（例如模擬操作員干預(yù)）都應(yīng)進(jìn)行氣流模式研究。應(yīng)保留氣流模式的錄像。在確定設(shè)施的環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃時(shí)，應(yīng)記錄并考慮空氣可視化研究的結(jié)果。94.16潔凈室之間和/或隔離器與其背景之間應(yīng)安裝壓差指示器。CCS中應(yīng)考慮設(shè)置點(diǎn)和壓差的關(guān)鍵性。確定為關(guān)鍵的壓差應(yīng)受到持續(xù)監(jiān)測(cè)和記錄。應(yīng)設(shè)置報(bào)警系統(tǒng)，以即時(shí)指示和警告操作人員任何送風(fēng)失敗或壓差降低（被確定為關(guān)鍵的壓差低于設(shè)定限度）。報(bào)警信號(hào)不應(yīng)在未經(jīng)評(píng)估的情況下被覆蓋，應(yīng)有規(guī)程概述發(fā)出報(bào)警信號(hào)時(shí)應(yīng)采取的措施。如果設(shè)置了報(bào)警延遲，應(yīng)在CCS內(nèi)進(jìn)行評(píng)估和論證。其它壓差應(yīng)定期監(jiān)測(cè)和記錄。4.17設(shè)施應(yīng)經(jīng)過設(shè)計(jì)以允許從A級(jí)和B級(jí)區(qū)外觀察生產(chǎn)活動(dòng)（例如，通過全方位查看這些區(qū)域和工藝過程的窗戶或遠(yuǎn)程攝像機(jī)，以便觀察和監(jiān)督而無需進(jìn)入）。在設(shè)計(jì)新設(shè)施或整修現(xiàn)有設(shè)施時(shí)，應(yīng)考慮這一要求。屏障技術(shù)4.18隔離器或RABS（兩者是不同的技術(shù)）及其相關(guān)工藝應(yīng)經(jīng)過設(shè)計(jì)，通過將A級(jí)環(huán)境與周圍房間環(huán)境分隔來提供保護(hù)。應(yīng)盡量減少工藝過程中物品進(jìn)出所帶來的危害，并通過高性能轉(zhuǎn)移技術(shù)或經(jīng)過驗(yàn)證的系統(tǒng)提供支持，其能有效防止污染且適合于各自的技術(shù)。4.19所用技術(shù)和工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)確保在關(guān)鍵區(qū)域維持適當(dāng)?shù)臈l件，從而在操作期間保護(hù)暴露的a.開放式隔離器的設(shè)計(jì)應(yīng)確保具有關(guān)鍵區(qū)域首過空氣保護(hù)和工藝過程中單向流掃過暴露產(chǎn)品的A級(jí)條件。b.封閉式隔離器的設(shè)計(jì)應(yīng)確保具有工藝過程中對(duì)暴露產(chǎn)品的充分保護(hù)的A級(jí)條件。在進(jìn)行簡(jiǎn)單操作的封閉式隔離器中，氣流可能不是完全單向的。然而，任何湍流不應(yīng)增加暴露產(chǎn)品的污染風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)生產(chǎn)線包含在封閉式隔離器中時(shí)，應(yīng)確保具有關(guān)鍵區(qū)域首過空氣保護(hù)和工藝過程中單向流掃過暴露產(chǎn)品的A級(jí)條件。c.只有當(dāng)產(chǎn)品防護(hù)被認(rèn)為是必需的（例如放射性藥品）并應(yīng)采用專門的風(fēng)險(xiǎn)控制措施以確保關(guān)鍵區(qū)域不受影響時(shí)，才應(yīng)使用負(fù)壓隔離器。ii.RABS：RABS的設(shè)計(jì)應(yīng)確保具有單向流和關(guān)鍵區(qū)域首過空氣保護(hù)的A級(jí)條件。應(yīng)保持從關(guān)鍵區(qū)到輔助背景環(huán)境的正向氣流。4.20隔離器或RABS的背景環(huán)境應(yīng)確保將污染轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。a.開放式隔離器的背景環(huán)境通常應(yīng)至少為C級(jí)。封閉式隔離器的背景應(yīng)至少為D級(jí)。關(guān)于背景級(jí)別的決定應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并在CCS中論證合理性。b.當(dāng)進(jìn)行隔離器CCS的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，關(guān)鍵考慮因素應(yīng)包括（但不限于生物凈化程序，自動(dòng)化程度，可能損害關(guān)鍵工藝點(diǎn)“首過空氣”保護(hù)的手套操作的影響，屏障/手套完整性的潛在損失的影響，使用的轉(zhuǎn)移機(jī)制以及可能需要在隔離器的最終生物凈化之前打開門的活動(dòng)（例如安裝或維護(hù)）。當(dāng)發(fā)現(xiàn)其它工藝風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮更高級(jí)別的背景，除非在CCS中進(jìn)行了適當(dāng)?shù)恼撟C。c.應(yīng)在開放式隔離器的接口處進(jìn)行氣流模式研究，以證明沒有空氣進(jìn)入。ii.RABS：用于無菌工藝的RABS的背景環(huán)境應(yīng)至少為B級(jí)，并且應(yīng)進(jìn)行氣流模式研究以證明在干預(yù)過程中沒有空氣進(jìn)入，包括開門（如適用）。4.21應(yīng)證明手套系統(tǒng)（用于隔離器和RABS）的材料具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械和化學(xué)抗性。更換手套的頻率應(yīng)在CCS中定義。a.對(duì)于隔離器，手套系統(tǒng)的檢漏測(cè)試所用的方法應(yīng)經(jīng)過證明適用其任務(wù)和關(guān)鍵程度。應(yīng)定期進(jìn)行測(cè)試。通常，手套完整性測(cè)試至少應(yīng)在每個(gè)批次或階段性生產(chǎn)的開始和結(jié)束時(shí)進(jìn)行。根據(jù)經(jīng)過驗(yàn)證的階段性生產(chǎn)長(zhǎng)短，可能需要進(jìn)行額外的手套完整性測(cè)手套完整性監(jiān)測(cè)應(yīng)包括與每次使用相關(guān)的目視檢查，以及可能影響系統(tǒng)完整性的任何操作后的目視檢查。對(duì)于生產(chǎn)單劑量或小批量的手動(dòng)無菌工藝活動(dòng)，完整性確認(rèn)的頻率可基于其它標(biāo)準(zhǔn)（例如每個(gè)生產(chǎn)周期的開始和結(jié)束）。b.應(yīng)定期進(jìn)行隔離器系統(tǒng)的完整性/檢漏測(cè)試。ii.RABS：對(duì)于RABS，A級(jí)區(qū)使用的手套應(yīng)在安裝前進(jìn)行滅菌，并在每次生產(chǎn)活動(dòng)之前通過經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行滅菌或有效的生物凈化。如果在操作過程中暴露于背景環(huán)境中，應(yīng)在每次暴露后使用經(jīng)批準(zhǔn)的方法完成消毒。應(yīng)在每次使用時(shí)目視檢查手套，并定期進(jìn)行完整性測(cè)試。4.22應(yīng)適當(dāng)?shù)匾?guī)定和控制凈化方法（清潔和生物凈化，以及適用時(shí)生物材料的滅活）。生物凈化步驟之前的清潔是至關(guān)重要的；任何殘留物可能會(huì)抑制凈化工藝的有效性。還應(yīng)提供證據(jù)證明使用的清潔和生物凈化劑不會(huì)對(duì)RABS或隔離器內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。i.對(duì)于隔離器內(nèi)部的生物凈化過程應(yīng)是自動(dòng)化的、經(jīng)過驗(yàn)證的并控制在規(guī)定的周期參數(shù)范圍內(nèi)，并應(yīng)包括適當(dāng)形式的殺孢子劑（例如氣態(tài)或汽化形式）。手套應(yīng)適當(dāng)伸展，手指分開以確保與殺孢子劑接觸。所用方法（清潔和殺孢子生物凈化）應(yīng)使隔離器的內(nèi)部表面和關(guān)鍵區(qū)域沒有活微生物。ii.對(duì)于RABS殺孢子消毒應(yīng)包括常規(guī)應(yīng)用殺孢子劑，使用的方法應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證并證明能可靠地包括內(nèi)部表面所有區(qū)域并確保無菌工藝的適合環(huán)境。潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的確認(rèn)4.23用于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的潔凈室和潔凈空氣設(shè)備，如單向流單元（UDAFs）、RABS和隔離器，應(yīng)根據(jù)所要求的環(huán)境特性進(jìn)行確認(rèn)。每個(gè)生產(chǎn)操作要求具有合適的動(dòng)態(tài)下環(huán)境潔凈水平，以最大程度降低所處理的產(chǎn)品或物料的污染風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)維持“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”下的適當(dāng)潔凈4.24潔凈室和潔凈空氣設(shè)備應(yīng)使用符合附錄15要求的方法進(jìn)行確認(rèn)。潔凈室確認(rèn)（包括分級(jí)）應(yīng)與動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)明確區(qū)別開來。4.25潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的確認(rèn)是評(píng)估分級(jí)的潔凈室或潔凈空氣設(shè)備與其預(yù)期用途的符合程度的整體過程。作為附錄15的確認(rèn)要求的一部分，潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)包括（與設(shè)施的設(shè)計(jì)/運(yùn)行相關(guān)的i.已安裝的過濾器系統(tǒng)的檢漏和完整性測(cè)試。ii.氣流測(cè)試-體積和流速。iii.壓差測(cè)試。iv.氣流方向測(cè)試和可視化。v.浮游微生物污染和表面微生物污染vi.溫度測(cè)定測(cè)試。vii.相對(duì)濕度測(cè)試。viii.回收測(cè)試。ix.防護(hù)檢漏測(cè)試。潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的確認(rèn)可參考ISO14644系列標(biāo)準(zhǔn)。4.26潔凈室分級(jí)是潔凈室確認(rèn)的一部分，是一種根據(jù)潔凈室或潔凈空氣設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)通過測(cè)定總微粒濃度來評(píng)估空氣潔凈度水平的方法。應(yīng)安排和執(zhí)行分級(jí)活動(dòng)，以避免對(duì)工藝或產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生任何影響。例如，初始分級(jí)應(yīng)在模擬操作期間進(jìn)行，再分級(jí)應(yīng)在模擬操作或無菌工藝模擬試驗(yàn)（APS）期間進(jìn)行。4.27對(duì)于潔凈室分級(jí)，應(yīng)測(cè)定等于或大于0.5μm和5μm的微?？倲?shù)。應(yīng)按照表1中規(guī)定的限度，在靜態(tài)和模擬操作中都進(jìn)行測(cè)定。表1：各級(jí)別最大允許的總微粒濃度級(jí)別≥0.5μm的微粒總數(shù)的最大限度（每立方米）≥5μm的微?？倲?shù)的最大限度（每立方米）靜態(tài)動(dòng)態(tài)靜態(tài)動(dòng)態(tài)A級(jí)35203520未規(guī)定（a）未規(guī)定（a）B級(jí)3520352000未規(guī)定（a）2930C級(jí)3520003520000293029300D級(jí)3520000未預(yù)先確29300未預(yù)先確(a)在CCS或歷史趨勢(shì)表明的情況下，可以考慮包括5μm微粒的分級(jí)。(b)對(duì)于D級(jí)，動(dòng)態(tài)限度未預(yù)先確定。生產(chǎn)商應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和適用的常規(guī)數(shù)據(jù)建立動(dòng)態(tài)限度。4.28對(duì)于潔凈室的分級(jí)，采樣點(diǎn)的最小數(shù)量及其位置可參見ISO14644第1部分。對(duì)于無菌工藝區(qū)和背景環(huán)境（分別為A級(jí)和B級(jí)區(qū)），應(yīng)考慮額外的采樣位置，并應(yīng)評(píng)估所有關(guān)鍵操作區(qū)，例如灌裝點(diǎn)和容器封閉件進(jìn)料斗。關(guān)鍵操作位點(diǎn)應(yīng)通過有文件記錄的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及對(duì)該區(qū)域所進(jìn)行的工藝和操作的知識(shí)來確定。4.29潔凈室分級(jí)應(yīng)在“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”下進(jìn)行。i.“靜態(tài)”是指所有公用設(shè)施（包括任何正常運(yùn)行的HVAC）已安裝完成、主生產(chǎn)設(shè)備按規(guī)定安裝但未運(yùn)行、并且無人員在場(chǎng)的狀態(tài)。ii.“動(dòng)態(tài)”是指潔凈室安裝完成、HVAC系統(tǒng)全面運(yùn)行、設(shè)備已安裝并按照制造商定義的運(yùn)行模式運(yùn)行、并且有最大數(shù)量的操作人員在場(chǎng)執(zhí)行或模擬日常操作的狀態(tài)。iii.應(yīng)在操作和生產(chǎn)線清場(chǎng)/清潔活動(dòng)完成后的“自凈期”后達(dá)到表1給出的“靜態(tài)”總微粒限度。應(yīng)在房間確認(rèn)過程中確定“自凈期”（指導(dǎo)值小于20分鐘在規(guī)程中進(jìn)行記錄并遵守，以便在操作過程中出現(xiàn)中斷的情況下恢復(fù)經(jīng)確認(rèn)的潔凈狀態(tài)。4.30應(yīng)在確認(rèn)方案中明確論證單向流系統(tǒng)送風(fēng)速度的合理性，包括風(fēng)速的測(cè)定位置。風(fēng)速應(yīng)經(jīng)過設(shè)計(jì)、測(cè)定和維持，以確保在工作區(qū)域（例如，在進(jìn)行高風(fēng)險(xiǎn)操作的區(qū)域以及產(chǎn)品和/或組件暴露的區(qū)域）有合適的單向氣流為產(chǎn)品和開放組件提供保護(hù)。除非在CCS中另有科學(xué)論證，否則單向流系統(tǒng)應(yīng)在工作區(qū)域提供0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）范圍內(nèi)的均勻風(fēng)速。氣流可視化研究應(yīng)與風(fēng)速測(cè)定相關(guān)聯(lián)。4.31應(yīng)確定潔凈室的微生物污染水平，作為潔凈室確認(rèn)的一部分。采樣點(diǎn)的數(shù)量應(yīng)基于有文件記錄的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、房間分級(jí)結(jié)果、氣流可視化研究以及對(duì)該區(qū)域要進(jìn)行的工藝和操作的知識(shí)。表2給出了各級(jí)別確認(rèn)過程中的微生物污染最大限度。確認(rèn)應(yīng)包括“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”條表2：確認(rèn)過程中最大允許的微生物污染水平級(jí)別浮游菌CFU（每立沉降菌（直徑90mm）CFU/4小時(shí)表面微生物（直徑55mm）CFU/碟A級(jí)無生長(zhǎng)B級(jí)55C級(jí)25D級(jí)200（a）沉降碟應(yīng)在操作期間暴露，并在最多4小時(shí)后按要求更換。暴露時(shí)間應(yīng)基于回收研究，并且不注1：指示表中具體級(jí)別的所有方法應(yīng)用于該級(jí)別區(qū)域的確認(rèn)。如果不采用表格中的某種方法，注2：在整個(gè)文件中使用CFU表示限度。如果采用不同的或新的技術(shù)并且結(jié)果不以CFU的方式4.32應(yīng)按照規(guī)定的程序定期對(duì)潔凈室和潔凈空氣設(shè)備進(jìn)行再確認(rèn)。再確認(rèn)應(yīng)至少包括以下-潔凈室分級(jí)（總微粒濃度）。-最終過濾器的完整性測(cè)試。-氣流量測(cè)定。-確認(rèn)房間之間的壓差。-風(fēng)速測(cè)試（注：對(duì)于B級(jí)、C級(jí)和D級(jí)，應(yīng)按照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行風(fēng)速測(cè)試，并記錄作為CCS的一部分。但是，單向流的灌裝區(qū)要求執(zhí)行（例如，灌裝最終滅菌產(chǎn)品時(shí)或A級(jí)和RABS的背景區(qū)）。對(duì)于非單向流的級(jí)別，回收測(cè)試應(yīng)代替風(fēng)速測(cè)試）。A級(jí)和B級(jí)區(qū)再確認(rèn)的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為6個(gè)月。C級(jí)和D級(jí)區(qū)再確認(rèn)的最長(zhǎng)時(shí)間間隔為12個(gè)月。在糾正不合規(guī)設(shè)備或設(shè)施條件的整改措施完成后或設(shè)備、設(shè)施或工藝的變更后，還應(yīng)視情況進(jìn)行至少由上述檢測(cè)組成的適當(dāng)再確認(rèn)。變更的重要性應(yīng)通過變更管理規(guī)程確定。變更示例包括但不限于：i.影響裝置運(yùn)行的氣流中斷。ii.潔凈室設(shè)計(jì)的變更或HVAC系統(tǒng)的操作設(shè)定參數(shù)的變更。iii.影響裝置操作的特殊維護(hù)（例如最終過濾器的更換）。消毒4.33潔凈室的消毒尤為重要。應(yīng)根據(jù)書面規(guī)程徹底清潔和消毒潔凈室。為使消毒有效，應(yīng)事先清潔以去除表面污染物。清潔程序應(yīng)有效去除消毒劑殘留。應(yīng)使用多種類型的消毒劑，以確保這些消毒劑有不同作用模式，它們的組合使用能有效殺滅細(xì)菌和真菌。消毒應(yīng)包括定期使用殺孢子劑。應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)以評(píng)估消毒程序的有效性，并檢測(cè)微生物菌群類型的變化（例如，對(duì)目前使用的消毒方式產(chǎn)生抗性的微生物）。4.34消毒工藝應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。驗(yàn)證研究應(yīng)證明以特定方式使用消毒劑以及消毒劑對(duì)表面材料或代表性材料（如經(jīng)論證）的適用性和有效性，并應(yīng)支持制備溶液的使用有效期。4.35A級(jí)和B級(jí)區(qū)使用的消毒劑和清潔劑在使用前應(yīng)無菌。如在CCS中確定，C級(jí)區(qū)和D級(jí)區(qū)使用的消毒劑也可能要求無菌。當(dāng)消毒劑和清潔劑由無菌產(chǎn)品生產(chǎn)商稀釋/制備時(shí)，應(yīng)以防止污染的方式進(jìn)行，并應(yīng)監(jiān)測(cè)微生物污染。稀釋液應(yīng)保存在預(yù)先清潔過（且滅菌過，如適用）的容器中，并且只能保存規(guī)定時(shí)長(zhǎng)。如果消毒劑和清潔劑是“現(xiàn)成品”，則可以接受分析報(bào)告單或合格證的結(jié)果，但需要成功完成適當(dāng)?shù)墓?yīng)商資質(zhì)確認(rèn)。4.36如果潔凈室和相關(guān)表面使用熏蒸或蒸汽消毒（例如過氧化氫蒸汽），應(yīng)了解并驗(yàn)證任何熏蒸劑和分散系統(tǒng)的有效性。5.1應(yīng)提供關(guān)于設(shè)備設(shè)計(jì)的書面詳細(xì)說明（包括流程圖和管道設(shè)備圖，如適用）。該說明應(yīng)作為初始確認(rèn)包的一部分并持續(xù)更新。5.2設(shè)備監(jiān)測(cè)要求應(yīng)在開發(fā)的早期階段在“用戶需求標(biāo)準(zhǔn)”中進(jìn)行定義，并在確認(rèn)過程中予以確認(rèn)。應(yīng)確認(rèn)工藝和設(shè)備報(bào)警事件，并評(píng)估其趨勢(shì)。評(píng)估報(bào)警的頻率應(yīng)基于報(bào)警的關(guān)鍵程度（關(guān)鍵報(bào)警立即審核）。5.3在現(xiàn)實(shí)和可能條件下，設(shè)備及輔助裝置和服務(wù)的設(shè)計(jì)和安裝方式，應(yīng)便于在潔凈室外操作、維護(hù)和維修。如果必須在潔凈室中進(jìn)行維護(hù)，并且無法維持所要求的潔凈和/或無菌標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)當(dāng)考慮預(yù)防措施，例如限制指定人員進(jìn)入工作區(qū)，生成明確定義的工作方案和維護(hù)規(guī)程。還應(yīng)考慮額外的清潔、消毒和環(huán)境監(jiān)測(cè)。如果需要對(duì)設(shè)備進(jìn)行滅菌，應(yīng)盡可能在重新組裝完成后進(jìn)行滅菌。5.4應(yīng)驗(yàn)證清潔工藝能夠：i.去除對(duì)使用的消毒劑的有效性產(chǎn)生不利影響的所有殘留物或碎片。ii.在工藝過程中和消毒前盡可能減少產(chǎn)品的化學(xué)、微生物和微粒污染。5.5對(duì)于無菌工藝，直接和間接接觸產(chǎn)品的部件應(yīng)進(jìn)行滅菌。直接接觸產(chǎn)品的部件是指產(chǎn)品通過的部件，例如灌裝針或泵。間接接觸產(chǎn)品的部件是不接觸產(chǎn)品的設(shè)備部件，但可能與其它滅菌表面接觸，其無菌性對(duì)整個(gè)產(chǎn)品的無菌性至關(guān)重要（例如膠塞桶和導(dǎo)槽等已滅菌物品，以及已滅菌組件）。5.6所有設(shè)備，如滅菌釜、空氣處理系統(tǒng)（包括空氣過濾）和水系統(tǒng)，均應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)、監(jiān)測(cè)和計(jì)劃內(nèi)維護(hù)。維護(hù)完成后，方可批準(zhǔn)恢復(fù)使用。5.7當(dāng)要進(jìn)行對(duì)產(chǎn)品無菌性至關(guān)重要的設(shè)備計(jì)劃外維護(hù)時(shí)，應(yīng)評(píng)估并記錄對(duì)產(chǎn)品無菌性的潛5.8除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌器）以外，傳送帶不得穿越A級(jí)或B級(jí)區(qū)與低級(jí)別工藝區(qū)的隔離墻。5.9粒子計(jì)數(shù)器，包括采樣管，應(yīng)經(jīng)確認(rèn)。對(duì)于管徑和彎曲半徑，應(yīng)考慮生產(chǎn)商建議的標(biāo)準(zhǔn)。管長(zhǎng)通常應(yīng)不超過1m，除非另有論證，并且應(yīng)盡量減少?gòu)澢?。在測(cè)定級(jí)別時(shí)，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式粒子計(jì)數(shù)器。在單向流系統(tǒng)中應(yīng)使用等速采樣頭。采樣頭應(yīng)朝向適當(dāng)并盡可能靠近關(guān)鍵位置，以確保樣品具有代表性。6.1公用設(shè)施系統(tǒng)所用控制措施的性質(zhì)和程度應(yīng)與該公用設(shè)施相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)相稱。應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定其影響并進(jìn)行記錄，作為CCS的一部分。6.2一般而言，風(fēng)險(xiǎn)較高的公用設(shè)施是：i.直接接觸產(chǎn)品，例如：用于清洗和淋洗的水，用于滅菌的氣體和蒸汽。ii.最終成為產(chǎn)品一部分的接觸物料。iii.與產(chǎn)品接觸的接觸表面。iv.直接影響產(chǎn)品。6.3公用設(shè)施的設(shè)計(jì)、安裝、確認(rèn)、操作、維護(hù)和監(jiān)測(cè)方式應(yīng)確保該公用設(shè)施系統(tǒng)按預(yù)期運(yùn)行。6.4高風(fēng)險(xiǎn)公用設(shè)施的關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的結(jié)果應(yīng)定期進(jìn)行趨勢(shì)分析，以確保系統(tǒng)性能保持適用。6.5公用設(shè)施系統(tǒng)的整個(gè)生命周期內(nèi)應(yīng)始終保存其安裝記錄。此類記錄應(yīng)包括現(xiàn)行圖紙和示意圖，建筑材料清單和系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。通常，重要信息包括以下方面：i.管道流向，斜率，直徑和長(zhǎng)度。ii.罐和容器的詳細(xì)信息iii.閥，過濾器，排水設(shè)施，取樣點(diǎn)和使用點(diǎn)。6.6潔凈室內(nèi)不應(yīng)存在管道、風(fēng)管和其它設(shè)施。如果不可避免要有管道、風(fēng)管和其它設(shè)施，則其安裝應(yīng)使其不會(huì)產(chǎn)生凹槽、未密封的開口和難以清潔的表面。安裝應(yīng)便于清潔和消毒管道的外表面。水系統(tǒng)6.7水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過設(shè)計(jì)、建造、安裝、調(diào)試、確認(rèn)、監(jiān)測(cè)和維護(hù)，以防止微生物污染并確保高質(zhì)量水的可靠來源。應(yīng)采取措施以最大程度降低微粒、微生物污染/增殖和內(nèi)毒素/熱原的風(fēng)險(xiǎn)（例如傾斜管道以完全排水以及避免死角）。當(dāng)系統(tǒng)中包含過濾器時(shí)，應(yīng)特別注意其監(jiān)測(cè)和維護(hù)。產(chǎn)出的水應(yīng)符合相關(guān)藥典的現(xiàn)行各論。6.8水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)和驗(yàn)證，能維持適當(dāng)水平的物理、化學(xué)和微生物控制，并考慮到季節(jié)變化的影響。6.9水分配系統(tǒng)中的管道水流應(yīng)保持湍流，以最大程度降低微生物粘附及隨后生物膜形成的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)在確認(rèn)過程中確定流速并進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)。6.10注射用水（WFI）應(yīng)由符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（在確認(rèn)過程中定義）的水生產(chǎn)，并且以最大程度降低微生物生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的方式儲(chǔ)存和分配（例如在70°C以上溫度循環(huán)）。WFI應(yīng)通過蒸餾或等同于蒸餾的純化工藝生產(chǎn)。這可能包括反滲透與其它適當(dāng)?shù)募夹g(shù)相結(jié)合，如電去離子（EDI）、超濾或納濾。6.11如果WFI儲(chǔ)罐配有疏水性除菌過濾器，過濾器不應(yīng)成為污染的來源，并應(yīng)在安裝前和使用后進(jìn)行過濾器的完整性測(cè)試。應(yīng)進(jìn)行控制以防止在過濾器上形成冷凝水（例如通過加熱）。6.12為最大程度降低生物膜形成的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)按照預(yù)定的時(shí)間表以及在超限或超標(biāo)后作為整改措施對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行滅菌、消毒或再生。用化學(xué)品對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行消毒后應(yīng)進(jìn)行經(jīng)過驗(yàn)證的淋洗/沖洗程序。應(yīng)在消毒/再生后檢測(cè)水。化學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)在水系統(tǒng)恢復(fù)使用之前得到批準(zhǔn)，并且在考慮使用該系統(tǒng)的水生產(chǎn)的批次認(rèn)證/放行之前，微生物/內(nèi)毒素結(jié)果應(yīng)經(jīng)過核實(shí)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)并得到批準(zhǔn)。6.13應(yīng)對(duì)水系統(tǒng)定期進(jìn)行化學(xué)和微生物監(jiān)測(cè)，以確保水持續(xù)滿足藥典要求。警戒限應(yīng)基于初始確認(rèn)數(shù)據(jù)，然后根據(jù)后續(xù)再確認(rèn)、日常監(jiān)測(cè)和調(diào)查中獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行定期再評(píng)估。應(yīng)對(duì)持續(xù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，以確定系統(tǒng)性能的任何不良趨勢(shì)。取樣計(jì)劃應(yīng)反映CCS的要求，并應(yīng)包括所有出口和用水點(diǎn)，指定的時(shí)間間隔，以確保定期獲取有代表性的水樣用于分析。取樣計(jì)劃應(yīng)基于確認(rèn)數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮潛在最差情況取樣點(diǎn)，并應(yīng)確保每天至少包括一個(gè)用于生產(chǎn)工藝的水的代表性樣品。6.14應(yīng)記錄和審核警戒限的偏離，包括調(diào)查以確定偏離是否為單個(gè)（獨(dú)立）事件，或結(jié)果是否表明不良趨勢(shì)或系統(tǒng)惡化。應(yīng)對(duì)每個(gè)行動(dòng)限偏離進(jìn)行調(diào)查，以確定可能的根本原因以及由于用水而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的任何潛在影響。6.15WFI系統(tǒng)應(yīng)包括連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，例如總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率，因?yàn)檫@些參數(shù)比離散取樣更好地指示整體系統(tǒng)性能。傳感器位置應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)。直接滅菌用蒸汽6.16純蒸汽（純凈蒸汽）發(fā)生器的原水應(yīng)適當(dāng)凈化。純蒸汽發(fā)生器的設(shè)計(jì)、確認(rèn)和操作方式應(yīng)確保產(chǎn)生的蒸汽的質(zhì)量符合規(guī)定的化學(xué)和內(nèi)毒素水平。6.17直接滅菌用蒸汽應(yīng)具有合適的質(zhì)量，并且含添加劑的量不應(yīng)給產(chǎn)品或設(shè)備造成污染。對(duì)于提供用于直接滅菌物料或產(chǎn)品接觸表面的純蒸汽的發(fā)生器（例如多孔硬物高壓蒸汽滅菌釜），蒸汽冷凝水應(yīng)符合相關(guān)藥典的現(xiàn)行WFI各論（蒸汽冷凝水的微生物檢測(cè)不是強(qiáng)制性的）。應(yīng)有合適的取樣計(jì)劃，以確保定期獲得代表性的純蒸汽用于分析。滅菌用純蒸汽的其它質(zhì)量方面應(yīng)按照經(jīng)驗(yàn)證的參數(shù)定期評(píng)估。這些參數(shù)應(yīng)包括以下（除非另有說明非冷凝性氣體，蒸汽干燥值（干燥度）和蒸汽過熱度。氣體和真空系統(tǒng)6.18與產(chǎn)品/內(nèi)包裝容器表面直接接觸的氣體應(yīng)具有適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)、微粒和微生物質(zhì)量?？紤]到氣體的使用和類型、氣體發(fā)生系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、并在適用的情況下符合相關(guān)藥典的現(xiàn)行各論或產(chǎn)品質(zhì)量要求，應(yīng)對(duì)所有相關(guān)參數(shù)進(jìn)行規(guī)定，包括含油率和含水量。6.19在無菌工藝中使用的氣體應(yīng)在使用時(shí)通過除菌級(jí)過濾器（標(biāo)稱孔徑最大為0.22μm）過濾。如果過濾器是基于批次使用（例如用于過濾無菌灌裝產(chǎn)品表層通氣用氣體）或作為產(chǎn)品容器排氣過濾器，則過濾器應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試，并將結(jié)果作為批次認(rèn)證/放行的一部分進(jìn)行審核。位于最終除菌級(jí)過濾器后的任何輸送管道應(yīng)進(jìn)行滅菌。當(dāng)工藝中使用氣體時(shí)，應(yīng)在使用時(shí)定期對(duì)氣體進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)。6.20如果真空或壓力系統(tǒng)的回流會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)有機(jī)制以防止真空系統(tǒng)或壓力系統(tǒng)關(guān)閉的回流。加熱、冷卻和液壓系統(tǒng)6.21液壓、加熱和冷卻系統(tǒng)相關(guān)的設(shè)備主要部分應(yīng)盡可能位于灌裝室外。應(yīng)有適當(dāng)?shù)目刂拼胧﹣硖幚砼c系統(tǒng)液體相關(guān)的任何泄漏和/或交叉污染。6.22對(duì)產(chǎn)品造成風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)泄漏應(yīng)是可檢出的（例如泄漏指示系統(tǒng)）。7.1生產(chǎn)商應(yīng)確保具有足夠數(shù)量的合適人員，這些人員在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)以及該場(chǎng)地生產(chǎn)操作所用的任何具體生產(chǎn)技術(shù)方面經(jīng)過適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)確認(rèn)、培訓(xùn)并富有經(jīng)驗(yàn)，以確保符合無菌產(chǎn)品生產(chǎn)和處理相關(guān)GMP。7.2潔凈室只應(yīng)有所需最低數(shù)量人員在場(chǎng)。應(yīng)在某些活動(dòng)（如初始確認(rèn)和APS）期間確定、記錄并考慮潔凈室操作人員的最大數(shù)量，以免損害無菌保證。7.3所有人員，包括執(zhí)行清潔、維護(hù)、監(jiān)控以及進(jìn)入潔凈室的人員，均應(yīng)定期接受無菌產(chǎn)品正確生產(chǎn)相關(guān)紀(jì)律的培訓(xùn)、更衣確認(rèn)和評(píng)估。該培訓(xùn)應(yīng)包括微生物學(xué)和衛(wèi)生學(xué)的基本要素，特別關(guān)注潔凈室實(shí)踐、污染控制、無菌技術(shù)和無菌產(chǎn)品的保護(hù)（對(duì)于進(jìn)入B級(jí)潔凈室和/或干預(yù)A級(jí)的操作人員）以及產(chǎn)品非無菌對(duì)患者的潛在安全性影響。培訓(xùn)水平應(yīng)基于職能的關(guān)鍵程度以及人員的工作區(qū)域。7.4進(jìn)入A級(jí)和B級(jí)區(qū)的人員應(yīng)接受無菌更衣和無菌行為的培訓(xùn)。應(yīng)通過評(píng)估和至少每年定期再評(píng)估來確認(rèn)符合無菌更衣規(guī)程，并應(yīng)包括目檢和微生物評(píng)估（使用戴手套的手指、前臂、胸部和頭罩（口罩/額頭）等監(jiān)測(cè)位置。預(yù)期限度參9.30）。對(duì)于正在或即將進(jìn)行無菌操作的A級(jí)和B級(jí)區(qū)，無監(jiān)督進(jìn)入應(yīng)僅限于經(jīng)過適當(dāng)資質(zhì)確認(rèn)、已通過更衣評(píng)估并參與過成功的APS的人員。7.5未經(jīng)資質(zhì)確認(rèn)的人員不應(yīng)進(jìn)入B級(jí)潔凈室或A級(jí)（動(dòng)態(tài)）。如果在例外情況下需要進(jìn)入，生產(chǎn)商應(yīng)制定書面規(guī)程，概述未經(jīng)資質(zhì)確認(rèn)的人員被帶入B級(jí)區(qū)和A級(jí)區(qū)的流程。生產(chǎn)商經(jīng)批準(zhǔn)的人員應(yīng)在未經(jīng)資質(zhì)確認(rèn)人員的活動(dòng)期間對(duì)其進(jìn)行監(jiān)督，并應(yīng)評(píng)估這些活動(dòng)對(duì)該區(qū)域潔凈度的影響。這些人員的進(jìn)入應(yīng)按照PQS進(jìn)行評(píng)估和記錄。7.6應(yīng)有關(guān)于取消人員在潔凈室工作或取消人員無監(jiān)督進(jìn)入潔凈室資格的系統(tǒng)，基于的因素包括持續(xù)評(píng)估和/或識(shí)別該人員監(jiān)測(cè)計(jì)劃的不良趨勢(shì)和/或參與的APS失敗。一旦取消資格，應(yīng)完成再培訓(xùn)和再次資質(zhì)確認(rèn)后才能允許該操作工進(jìn)一步參與無菌操作。對(duì)于進(jìn)入B級(jí)潔凈室或執(zhí)行A級(jí)干預(yù)的操作工，再次資質(zhì)確認(rèn)應(yīng)包括是否參與成功的APS。7.7高標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)人衛(wèi)生和清潔對(duì)于防止過度散發(fā)微?；蛟黾游⑸镂廴撅L(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。應(yīng)當(dāng)教育參與無菌產(chǎn)品生產(chǎn)的人員，使他們報(bào)告可能導(dǎo)致散發(fā)異常數(shù)量或類型污染物的任何特定健康狀況或疾病，從而防止他們進(jìn)入潔凈室。對(duì)那些可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大的員工，應(yīng)由指定的稱職人員提供其健康狀況和采取的措施，并在規(guī)程中描述。7.8參與人體或動(dòng)物組織加工處理的人員、或參與與現(xiàn)生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的人員、或參與可能對(duì)質(zhì)量有不良影響的任何活動(dòng)（例如微生物污染）的人員，不應(yīng)進(jìn)入潔凈區(qū)，除非遵循并記錄了明確定義且有效的凈化程序以及進(jìn)入潔凈區(qū)的程序。7.9手表、化妝品、珠寶首飾、其它個(gè)人物品如移動(dòng)電話和任何其它非必需物品，不應(yīng)被允許帶入潔凈區(qū)。潔凈室中使用的電子設(shè)備，例如由生產(chǎn)商提供的僅用于潔凈室的電話和平板電腦，如果經(jīng)過適當(dāng)設(shè)計(jì)以允許與其使用處潔凈級(jí)別相稱的清潔和消毒，可能是可以接受的。這些設(shè)備的使用和消毒應(yīng)包括在CCS中。7.10潔凈室更衣和洗手應(yīng)遵循相應(yīng)書面規(guī)程，規(guī)程應(yīng)旨在最大限度減少潔凈服污染和/或減少污染物轉(zhuǎn)移至潔凈區(qū)。7.11工作服及其質(zhì)量應(yīng)適合于工藝和工作區(qū)的級(jí)別。應(yīng)以保護(hù)產(chǎn)品免受污染的方式穿戴工作服。當(dāng)選擇的工作服類型需要為操作工提供保護(hù)時(shí)，不應(yīng)損害防止產(chǎn)品污染的保護(hù)。在更衣之前和之后，應(yīng)即時(shí)目視檢查工作服的清潔度和完整性。離開潔凈室后也應(yīng)立刻檢查工作服的完20對(duì)于已滅菌的工作服和護(hù)目鏡，應(yīng)特別注意確保它們已經(jīng)過滅菌處理、在規(guī)定的放置時(shí)間內(nèi)、并且已目視檢查包裝確保在使用前是完整的?？芍貜?fù)使用的工作服（包括護(hù)目鏡）應(yīng)在發(fā)現(xiàn)破損時(shí)更換或以確認(rèn)研究中確定的頻率更換。工作服的確認(rèn)應(yīng)考慮任何必要的工作服測(cè)試要求，包括僅通過目視檢查可能無法發(fā)現(xiàn)的工作服破損。7.12選擇的工作服應(yīng)能限制由于操作工的移動(dòng)而散發(fā)的微粒。7.13各潔凈級(jí)別通常要求的著裝說明如下：i.B級(jí)（包括進(jìn)入/干預(yù)A級(jí)）：在更衣前應(yīng)穿著無菌服下的專用工作服（參見7.14）。穿上已滅菌的工作服時(shí)，應(yīng)戴經(jīng)適當(dāng)滅菌且無顆粒物的橡膠或塑料手套。無菌頭罩應(yīng)包裹所有頭發(fā)（包括面部毛發(fā)），并且與服裝其它部分分開，頭罩應(yīng)塞進(jìn)無菌服的衣領(lǐng)中。應(yīng)佩戴無菌面罩和無菌眼罩（例如護(hù)目鏡）以覆蓋和包裹所有面部皮膚，防止散發(fā)液滴和微粒。應(yīng)穿經(jīng)適當(dāng)滅菌的腳套（例如高筒套靴）。褲腿管應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)。袖口應(yīng)塞進(jìn)穿上工作服時(shí)佩戴的無菌手套上佩戴的另一副無菌手套內(nèi)。防護(hù)服應(yīng)最大限度減少纖維或微粒的脫落，并能滯留身體散發(fā)的微粒。工作服的微粒脫落和微粒滯留效率應(yīng)在工作服確認(rèn)期間進(jìn)行評(píng)估。工作服的包裝和折疊方式應(yīng)使操作工能在不接觸服裝外表面的情況下穿上工作服，并防止工作服接觸地板。ii.C級(jí)：應(yīng)遮蓋頭發(fā)、胡須。應(yīng)穿手腕處可收緊的高領(lǐng)的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)消毒的鞋或鞋套。這類服裝應(yīng)盡可能減少纖維和微粒的脫落。iii.D級(jí)：應(yīng)遮蓋頭發(fā)、胡須。應(yīng)穿普通的防護(hù)服和適當(dāng)消毒的鞋子或鞋套。應(yīng)采取適當(dāng)措施，以避免潔凈區(qū)外的污染引入本區(qū)。iv.在執(zhí)行CCS確定的存在污染風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)時(shí)，C級(jí)區(qū)和D級(jí)區(qū)可能需要額外的工作服，包括手套和口罩。7.14潔凈室更衣應(yīng)在適當(dāng)潔凈級(jí)別的更衣室進(jìn)行，以確保維持工作服的潔凈度。不得將包括襪子在內(nèi)的便服（個(gè)人內(nèi)衣除外）帶入直接通往B級(jí)和C級(jí)區(qū)的更衣室。在進(jìn)入B級(jí)和C級(jí)的更衣室之前，應(yīng)穿著覆蓋整個(gè)手臂和腿部的連體服或衣褲分開的工作服，以及覆蓋腳部的工作襪子。工作服和襪子不應(yīng)對(duì)更衣區(qū)或者工藝帶來污染風(fēng)險(xiǎn)。7.15每位操作工在每次進(jìn)入B級(jí)或A級(jí)區(qū)時(shí)，都應(yīng)更換合適尺寸的經(jīng)滅菌的潔凈防護(hù)服（包括眼罩和面罩）。應(yīng)定義輪班期間更換前經(jīng)滅菌的工作服的最長(zhǎng)穿戴時(shí)間，作為工作服確認(rèn)的一部分。7.16操作過程中應(yīng)定期消毒手套。如果工作服和手套損壞并存在任何產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)立即7.17可重復(fù)使用的潔凈區(qū)工作服應(yīng)在與生產(chǎn)操作充分隔離的洗衣設(shè)施中使用經(jīng)確認(rèn)的程序進(jìn)行清潔，確保工作服在重復(fù)洗衣過程中沒有損壞和/或被纖維或微粒污染。使用的洗衣設(shè)施不應(yīng)帶來污染或交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。不正確的處理和使用工作服可能會(huì)損壞纖維，并可能增加微粒脫落的風(fēng)險(xiǎn)。21清洗后和包裝前，應(yīng)目檢工作服的損壞情況和目視清潔度。應(yīng)評(píng)估并確定工作服的管理流程，作為工作服確認(rèn)計(jì)劃的一部分，并應(yīng)包括最大洗衣和滅菌循環(huán)次數(shù)。7.18潔凈區(qū)中對(duì)生產(chǎn)過程不重要的活動(dòng)應(yīng)保持在最低限度，特別是當(dāng)無菌操作正在進(jìn)行時(shí)。人員移動(dòng)應(yīng)緩慢、受控并有條不紊，以避免由于過度活動(dòng)導(dǎo)致的微粒和微生物的過量散發(fā)。執(zhí)行無菌操作的操作工應(yīng)始終遵循無菌技術(shù)，以防止氣流的變化可能將較低質(zhì)量的空氣引入關(guān)鍵區(qū)域。應(yīng)限制關(guān)鍵區(qū)附近的移動(dòng)，應(yīng)避免單向流（首過空氣）通路的阻塞。應(yīng)考慮將氣流可視化研究的回顧作為培訓(xùn)計(jì)劃的一部分。最終滅菌產(chǎn)品8.1組件和物料的制備應(yīng)至少在D級(jí)潔凈室中進(jìn)行，以降低微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒污染的風(fēng)險(xiǎn)，使產(chǎn)品適于滅菌。當(dāng)產(chǎn)品的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)比較高或異常時(shí)（例如，產(chǎn)品很容易長(zhǎng)菌，產(chǎn)品在灌裝前須存放很長(zhǎng)時(shí)間，或者產(chǎn)品主要不在密閉容器中加工），則應(yīng)至少在C級(jí)環(huán)境中進(jìn)行制備。軟膏劑、霜?jiǎng)?、混懸劑和乳劑?yīng)至少在C級(jí)環(huán)境下進(jìn)行制備，然后最終滅菌。關(guān)于最終滅菌獸藥產(chǎn)品的具體指導(dǎo)見GMP指南的附錄4。8.2內(nèi)包裝容器和組件應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的工藝進(jìn)行清潔，以確保微粒、內(nèi)毒素/熱原和微生物污染得到適當(dāng)控制。8.3最終滅菌產(chǎn)品的灌裝應(yīng)至少在C級(jí)環(huán)境中進(jìn)行。8.4當(dāng)CCS確定環(huán)境對(duì)產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)比較大時(shí)，例如灌裝速度慢，容器寬口徑、或須暴露數(shù)秒鐘后方可封裝，則產(chǎn)品應(yīng)在至少C級(jí)背景的A級(jí)下灌封。8.5待包裝溶液的加工應(yīng)包括在可能的情況下使用微生物截留過濾器的過濾步驟，以在灌裝入最終產(chǎn)品容器之前降低生物負(fù)荷水平和微粒，并且配制和灌裝之間應(yīng)有最長(zhǎng)允許時(shí)間。8.6表3給出了各級(jí)區(qū)內(nèi)操作的示例。表3：最終滅菌產(chǎn)品的配制和加工的操作及潔凈級(jí)別的示例A級(jí)-高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的灌裝。C級(jí)-高污染風(fēng)險(xiǎn)藥液的配制。-產(chǎn)品的灌裝。D級(jí)-灌裝前組件的準(zhǔn)備、藥液的配制。22無菌準(zhǔn)備和工藝8.7無菌工藝應(yīng)清晰界定。應(yīng)識(shí)別、評(píng)估并適當(dāng)控制無菌工藝相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)以及任何相關(guān)要求。工廠的CCS應(yīng)明確界定這些控制的可接受標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測(cè)要求及其有效性的審核。應(yīng)描述控制這些風(fēng)險(xiǎn)的方法和程序并執(zhí)行。應(yīng)正式記錄可接受的剩余風(fēng)險(xiǎn)。8.8在無菌環(huán)境下準(zhǔn)備的過程中、在所有工藝階段（包括待包裝產(chǎn)品滅菌之前和之后的階段）、以及直至產(chǎn)品封裝入最終容器中，都應(yīng)按照工廠的CCS采取預(yù)防措施以最大程度減少微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒污染。在潔凈室應(yīng)盡可能減少容易產(chǎn)生微粒和纖維的物料。8.9在可能的情況下，應(yīng)考慮使用諸如RABS、隔離器或其它系統(tǒng)之類的設(shè)備，以減少對(duì)A級(jí)的關(guān)鍵干預(yù)措施，并將污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低。也可考慮機(jī)器人和工藝自動(dòng)化，以消除直接的人為關(guān)鍵干預(yù)（例如干熱隧道，凍干機(jī)自動(dòng)裝載，在線滅菌）。8.10表4給出了各級(jí)環(huán)境下執(zhí)行的操作的示例。表4：無菌準(zhǔn)備和加工的操作及潔凈級(jí)別的示例A級(jí)-灌裝設(shè)備的無菌裝配。-最終除菌級(jí)過濾器后在無菌條件下（已滅菌的產(chǎn)品接觸表面暴露于此條件）進(jìn)行的連接。這些連接應(yīng)在可能的情況下經(jīng)過在線蒸汽滅菌。-無菌配制和混合。-無菌待包裝產(chǎn)品、容器和密封件的補(bǔ)充。-滅菌器中無保護(hù)（如無包裝）物品的取出和冷卻。-未經(jīng)包裝的無菌內(nèi)包裝組件在無菌灌裝線中的分段運(yùn)輸和傳送。-無菌灌裝，容器密封（如安瓿、西林瓶密封），敞口或部分加塞的西林瓶的轉(zhuǎn)移。-凍干機(jī)的裝載。B級(jí)-A級(jí)的背景輔助（不在隔離器中）。-設(shè)備、組件和輔助用品在免受周圍環(huán)境影響的情況下傳送或分段運(yùn)輸進(jìn)入A級(jí)。C級(jí)-待過濾藥液的制備，包括取樣和配料。D級(jí)-設(shè)備清潔。-清潔后組件、設(shè)備和配件的處理。-滅菌前已清潔的組件、設(shè)備和配件在HEPA過濾氣流下的裝配。-使用固有無菌連接裝置組裝已密封和已滅菌的SUS。238.11對(duì)于最終制劑無法過濾的無菌產(chǎn)品，應(yīng)考慮如下：i.所有與產(chǎn)品和組件接觸的設(shè)備應(yīng)在使用前進(jìn)行滅菌。ii.所有原料或中間體應(yīng)滅菌并無菌添加。iii.待包裝藥液或中間體應(yīng)滅菌。8.12與產(chǎn)品直接或間接接觸的已滅菌設(shè)備、組件和輔助用品的開啟、裝配和準(zhǔn)備應(yīng)作為無菌工藝過程，并在B級(jí)背景下的A級(jí)內(nèi)執(zhí)行。無菌產(chǎn)品的灌裝線組裝和灌裝應(yīng)作為無菌工藝過程，并在B級(jí)背景下的A級(jí)內(nèi)執(zhí)行。當(dāng)使用隔離器時(shí)，背景應(yīng)符合4.20的規(guī)定。8.13當(dāng)產(chǎn)品和組件會(huì)暴露于環(huán)境下且產(chǎn)品后續(xù)不會(huì)進(jìn)行過濾（通過除菌級(jí)過濾器）或最終滅菌時(shí)，無菌產(chǎn)品（如軟膏劑、霜?jiǎng)?、混懸劑和乳劑）的制備和灌裝應(yīng)在B級(jí)背景下的A級(jí)內(nèi)進(jìn)行。當(dāng)使用隔離器或RABS時(shí)，背景應(yīng)符合4.20的規(guī)定。8.14無菌連接應(yīng)在B級(jí)背景下的A級(jí)內(nèi)進(jìn)行，除非隨后經(jīng)在線滅菌或使用固有無菌連接裝置，以最大程度降低來自周圍環(huán)境的潛在污染。固有無菌連接裝置的設(shè)計(jì)應(yīng)降低污染風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)使用隔離器時(shí)，背景應(yīng)符合4.20的規(guī)定。應(yīng)適當(dāng)評(píng)估無菌連接并確認(rèn)其有效性。有關(guān)固有無菌連接裝置的要求，請(qǐng)參8.129和8.1308.15應(yīng)通過使用預(yù)裝配并滅菌的設(shè)備等工程設(shè)計(jì)方案，盡量減少無菌操作（包括非固有無菌連接裝置）。在可行情況下，產(chǎn)品接觸管道和設(shè)備應(yīng)預(yù)裝配，并在線滅菌。8.16應(yīng)有一份批準(zhǔn)的清單列出生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的允許的和經(jīng)確認(rèn)的干預(yù)措施（固有的和糾正性的）（請(qǐng)參見9.34）。應(yīng)謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)干預(yù)措施，以確保有效降低環(huán)境、工藝和產(chǎn)品的污染風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)計(jì)干預(yù)措施的過程應(yīng)包括考慮對(duì)氣流、關(guān)鍵表面和產(chǎn)品的任何影響。應(yīng)盡可能使用工程方案，以盡量減少操作人員在干預(yù)過程中的介入。應(yīng)始終觀察無菌技術(shù)，包括適當(dāng)使用無菌工具進(jìn)行操作。對(duì)于列出固有性和糾正性干預(yù)措施類型以及如何執(zhí)行這些干預(yù)的規(guī)程，應(yīng)首先通過風(fēng)險(xiǎn)管理和APS進(jìn)行評(píng)估，并保持更新。未經(jīng)確認(rèn)的干預(yù)措施應(yīng)僅在特殊情況下使用，并適當(dāng)考慮與干預(yù)措施相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)并經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)。所實(shí)施的干預(yù)措施的細(xì)節(jié)應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、進(jìn)行記錄并根據(jù)生產(chǎn)商的PQS進(jìn)行全面調(diào)查。質(zhì)量部門應(yīng)徹底評(píng)估任何未經(jīng)確認(rèn)的干預(yù)措施，并在批次處理過程中予以考慮。8.17干預(yù)和停工應(yīng)記錄在批記錄中。每次生產(chǎn)線的停工或干預(yù)都應(yīng)在批記錄中充分記錄，包括相關(guān)的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和操作人員（請(qǐng)參見9.34）。248.18無菌準(zhǔn)備和加工每個(gè)方面的持續(xù)時(shí)間應(yīng)盡量減少并限制到已確定并驗(yàn)證的最長(zhǎng)時(shí)間，包i.設(shè)備、組件和容器清潔、干燥和滅菌之間的放置時(shí)間。ii.已滅菌設(shè)備、組件和容器在使用前和灌裝/裝配過程中的放置時(shí)間。iii.已凈化環(huán)境（例如RABS或隔離器）在使用前的放置時(shí)間。iv.從產(chǎn)品制備開始、到產(chǎn)品滅菌或通過除菌過濾器過濾（如適用）、直至無菌灌裝過程結(jié)束之間的時(shí)間。每種產(chǎn)品應(yīng)有最長(zhǎng)允許時(shí)間，其中考慮了其組件和規(guī)定的貯存方法。v.已滅菌產(chǎn)品在灌裝前放置時(shí)間。vi.無菌工藝時(shí)間。vii.灌裝時(shí)間。8.19應(yīng)由具備無菌工藝專業(yè)知識(shí)的人員定期觀察無菌操作（包括APS），以核實(shí)操作（包括操作人員在潔凈室內(nèi)的行為）是否正確執(zhí)行，并在發(fā)現(xiàn)不當(dāng)行為時(shí)予以解決。無菌產(chǎn)品的最終處理8.20敞口的內(nèi)包裝容器應(yīng)置于A級(jí)條件下，并具有適用于技術(shù)的適當(dāng)背景，如4.20所述。對(duì)于部分加塞的西林瓶或預(yù)填充注射器（請(qǐng)參見8.126）。8.21最終容器應(yīng)通過經(jīng)適當(dāng)驗(yàn)證的方法密封。8.22當(dāng)最終容器通過熔融密封時(shí)，例如吹灌封（BFS）、成型-灌裝-密封（FFS）、小容量注射劑和大容量注射劑（SVP＆LVP）的袋子、玻璃或塑料安瓿瓶，應(yīng)評(píng)估、確定影響密封完整性的關(guān)鍵參數(shù)和變量，并在操作過程中進(jìn)行有效控制和監(jiān)測(cè)。熔融密封的玻璃安瓿瓶、BFS單元和小容量容器(≤100ml）應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行100%完整性檢查。對(duì)于熔融密封的大容量容器（>100ml），在經(jīng)過科學(xué)論證并基于證明現(xiàn)有工藝可靠性和高水平工藝控制的數(shù)據(jù)的情況下，減少取樣可能是可以接受的。值得注意的是，目檢不被認(rèn)為是可接受的完整性檢查方法。8.23使用非熔融系統(tǒng)的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行取樣并使用經(jīng)驗(yàn)證的方法檢查其完整性。完整性檢查的頻率應(yīng)基于所使用容器和密封系統(tǒng)的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。應(yīng)使用經(jīng)科學(xué)論證的取樣計(jì)劃。樣本量應(yīng)基于供應(yīng)商管理、包裝組件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝知識(shí)等信息。8.24在真空下密封的容器應(yīng)在認(rèn)證/放行前適當(dāng)?shù)念A(yù)定時(shí)間后以及貨架期內(nèi)進(jìn)行真空維持測(cè)試。258.25容器密封完整性驗(yàn)證應(yīng)考慮任何可能對(duì)容器完整性產(chǎn)生負(fù)面影響的運(yùn)輸或發(fā)運(yùn)要求（例如減壓或極端溫度）。8.26如果軋蓋設(shè)備會(huì)產(chǎn)生大量非活性微粒，則應(yīng)采取措施防止微粒污染，例如將設(shè)備放置能充分抽氣的物理隔離工作間內(nèi)。8.27無菌灌裝產(chǎn)品的西林瓶軋蓋可使用經(jīng)滅菌的瓶蓋而作為無菌工藝，或作為無菌工藝區(qū)外的潔凈工藝進(jìn)行。采用后一種方法的情況下，西林瓶應(yīng)受到A級(jí)條件的保護(hù)直至離開無菌工藝區(qū)，之后加塞的西林瓶應(yīng)用A級(jí)送風(fēng)保護(hù)直至瓶蓋壓合。A級(jí)送風(fēng)的輔助背景環(huán)境應(yīng)至少滿足D級(jí)要求。如果軋蓋是一個(gè)手動(dòng)操作，則應(yīng)在A級(jí)條件下進(jìn)行，可在經(jīng)適當(dāng)設(shè)計(jì)的隔離器中或在B級(jí)背景下的A級(jí)內(nèi)。8.28當(dāng)無菌灌裝的無菌產(chǎn)品的軋蓋作為潔凈工藝在A級(jí)送風(fēng)保護(hù)下進(jìn)行時(shí)，應(yīng)在軋蓋前剔除膠塞缺失或移位的西林瓶。應(yīng)有經(jīng)適當(dāng)確認(rèn)的自動(dòng)化方法檢測(cè)膠塞高度。8.29如果軋蓋間需要人為干預(yù)，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)和組織性措施來防止人員直接接觸西林瓶并最大程度減少污染。RABS和隔離器可能有助于確保所需的條件。8.30注射劑的所有已灌裝容器應(yīng)單個(gè)檢查是否存在外來污染物或其它缺陷。應(yīng)在確認(rèn)過程中根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和歷史知識(shí)確定缺陷分類和關(guān)鍵程度。要考慮的因素包括但不限于，缺陷對(duì)患者以及給藥途徑的潛在影響。應(yīng)對(duì)不同的缺陷類型進(jìn)行分類，并分析批次性能。與常規(guī)缺陷數(shù)比較（基于常規(guī)和趨勢(shì)數(shù)據(jù)），出現(xiàn)異常缺陷水平的批次應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。應(yīng)生成并維護(hù)缺陷庫(kù)，包含所有已知類型的缺陷。缺陷庫(kù)應(yīng)用于生產(chǎn)和質(zhì)量保證人員的培訓(xùn)。在對(duì)已接受的容器的后續(xù)取樣和檢查過程中，不應(yīng)發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵缺陷。隨后發(fā)現(xiàn)的任何關(guān)鍵缺陷都應(yīng)觸發(fā)調(diào)查，因?yàn)樗砻鞒跏紮z查可能失敗。8.31當(dāng)人工檢查時(shí)，應(yīng)在照明和背景合適且受控的條件下進(jìn)行。檢查率應(yīng)經(jīng)適當(dāng)控制和確認(rèn)。執(zhí)行檢查的操作員應(yīng)至少每年接受目檢資質(zhì)確認(rèn)（如在正常情況下佩戴矯正鏡片，則在接受資質(zhì)確認(rèn)時(shí)佩戴該鏡片）。應(yīng)使用來自生產(chǎn)商缺陷庫(kù)的適當(dāng)樣本進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)，并考慮最差情況（例如，檢查時(shí)間，傳送產(chǎn)品給操作員的傳送帶系統(tǒng)的線速度，容器尺寸或疲勞程度），并且應(yīng)包括對(duì)視力檢查的考慮。應(yīng)盡可能減少操作員的注意力分散，并應(yīng)在檢查時(shí)經(jīng)常休息，時(shí)間8.32如果采用自動(dòng)化檢查方法，應(yīng)對(duì)檢查程序進(jìn)行驗(yàn)證以發(fā)現(xiàn)已知缺陷（可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或安全性的缺陷），并且自動(dòng)化檢查應(yīng)等同于或優(yōu)于人工檢查。應(yīng)在設(shè)備啟動(dòng)之前使用代表性缺陷樣品挑戰(zhàn)設(shè)備的性能，并且在整個(gè)批次中定期進(jìn)行。8.33應(yīng)記錄檢查結(jié)果，并對(duì)缺陷類型和數(shù)字進(jìn)行趨勢(shì)分析。還應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原則對(duì)各種缺陷類型的拒絕率進(jìn)行趨勢(shì)分析。當(dāng)觀察到不良趨勢(shì)時(shí)，應(yīng)評(píng)估對(duì)市場(chǎng)上產(chǎn)品的影響，作為調(diào)查的一26滅菌8.34在可能的情況下，成品應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證且受控的滅菌工藝進(jìn)行最終滅菌，因?yàn)檫@比經(jīng)驗(yàn)證且受控的除菌過濾工藝和/或無菌工藝提供更大的無菌保證。當(dāng)產(chǎn)品不能最終滅菌時(shí)，應(yīng)考慮使用無菌工藝后最終熱處理，結(jié)合無菌工藝，以提供更好的無菌保證。8.35滅菌用設(shè)備和循環(huán)/程序的選擇、設(shè)計(jì)及位置擺放應(yīng)基于科學(xué)原則以及能證明滅菌工藝的可重復(fù)性和可靠性的數(shù)據(jù)。應(yīng)定義所有參數(shù)，并在關(guān)鍵時(shí)對(duì)其進(jìn)行控制、監(jiān)測(cè)和記錄。8.36所有滅菌工藝均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。驗(yàn)證研究應(yīng)考慮產(chǎn)品組成、儲(chǔ)存條件以及從待滅菌產(chǎn)品或物料的準(zhǔn)備到其滅菌之間的最長(zhǎng)時(shí)間。在采用任何滅菌工藝之前，應(yīng)驗(yàn)證該工藝與其產(chǎn)品和設(shè)備的適用性，以及該工藝的效能（即每種類型的待處理負(fù)載的所有部分都始終達(dá)到預(yù)期的滅菌條件），驗(yàn)證應(yīng)主要通過物理測(cè)定，在適當(dāng)情況下通過生物指示劑（BI）。對(duì)于有效的滅菌，產(chǎn)品以及表面和組件的表面都應(yīng)進(jìn)行必要的處理，處理過程應(yīng)經(jīng)過設(shè)計(jì)以確保達(dá)到要求。8.37當(dāng)采用的產(chǎn)品滅菌方法未納入現(xiàn)行藥典時(shí)，或滅菌方法是用于非簡(jiǎn)單水溶液的產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)特別注意。在可能的情況下，加熱滅菌是首選方法。8.38所有滅菌工藝都應(yīng)建立經(jīng)驗(yàn)證的裝載模式，并且裝載模式應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。還應(yīng)考慮最大裝載和最小裝載，作為裝載驗(yàn)證策略的一部分。8.39應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)按預(yù)定的時(shí)間間隔審核及確認(rèn)滅菌工藝的有效性。對(duì)于被認(rèn)為是最差情況的裝載模式，加熱滅菌周期應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，至少每年一次。其它裝載模式應(yīng)以CCS中論證的頻率進(jìn)行驗(yàn)證。8.40所有滅菌工藝都應(yīng)確定建立常規(guī)運(yùn)行參數(shù)（例如物理參數(shù)和裝載模式）并照此執(zhí)8.41應(yīng)有適當(dāng)?shù)臋C(jī)制來發(fā)現(xiàn)不符合驗(yàn)證參數(shù)的滅菌循環(huán)。應(yīng)對(duì)任何失敗的滅菌或不符合經(jīng)驗(yàn)證工藝過程的滅菌（例如加熱循環(huán)等階段較長(zhǎng)或較短）進(jìn)行調(diào)查。8.42應(yīng)考慮在適當(dāng)位置放置合適的BI，作為支持滅菌工藝驗(yàn)證的附加方法。應(yīng)按照制造商的說明貯存和使用BI。當(dāng)使用BI支持驗(yàn)證和/或監(jiān)測(cè)滅菌工藝（例如環(huán)氧乙烷滅菌）時(shí)，滅菌循環(huán)都應(yīng)進(jìn)行陽性對(duì)照檢測(cè)。如果使用了BI，應(yīng)采取嚴(yán)格的預(yù)防措施，以避免將微生物污染轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)或其它檢驗(yàn)過程。僅BI結(jié)果不應(yīng)代替其它關(guān)鍵參數(shù)和工藝設(shè)計(jì)要素。8.43BI的可靠性很重要。供應(yīng)商應(yīng)經(jīng)過資質(zhì)確認(rèn)，應(yīng)控制運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件，以保證BI質(zhì)量不受影響。在使用新一批的BI之前，應(yīng)確認(rèn)該批次的指示微生物的種群、純度和特性。對(duì)于其它關(guān)鍵參數(shù)，例如D值、Z值，通?？梢允褂糜山?jīng)資質(zhì)確認(rèn)的供應(yīng)商提供的批證書。278.44應(yīng)有一個(gè)明確的方法來區(qū)分未經(jīng)滅菌和已經(jīng)滅菌的產(chǎn)品、設(shè)備和組件。用于運(yùn)載產(chǎn)品、其它設(shè)備和/或組件的設(shè)備（如籃子或托盤）應(yīng)清晰地標(biāo)示出（或具電子追蹤）產(chǎn)品名稱、批號(hào)以及是否已滅菌的指示。在適當(dāng)?shù)那闆r下，可以使用指示劑（如高壓滅菌指示膠帶或輻射滅菌指示劑）來指示批次（或子批物料，組件，設(shè)備）是否已通過滅菌工藝過程。但是，這些指示劑僅顯示滅菌工藝過程已經(jīng)發(fā)生，并不指示產(chǎn)品的無菌性或指示產(chǎn)品已達(dá)到要求的無菌保證水平。8.45每次滅菌應(yīng)有滅菌記錄。每個(gè)滅菌循環(huán)應(yīng)具有唯一的標(biāo)識(shí)符。其合格情況應(yīng)進(jìn)行審核和批準(zhǔn)，作為批次認(rèn)證/放行程序的一部分。8.46在需要的情況下，物料、設(shè)備和組件應(yīng)由適用于該特定物料的經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行滅菌。滅菌后應(yīng)提供適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)以防止再次污染。如果滅菌后的物品未在滅菌后立即使用，則應(yīng)采用適當(dāng)密封的包裝貯存，并應(yīng)確定最長(zhǎng)放置時(shí)間。在已論證合理性的情況下，如果組件被包裝在多層無菌包裝中且無菌包裝的完整性和構(gòu)造便于操作工在將其轉(zhuǎn)移至A級(jí)時(shí)即時(shí)消毒（例如，使用多層無菌包裝，在每次從較低級(jí)別區(qū)轉(zhuǎn)移至較高級(jí)別區(qū)時(shí)可以去除一層包裝則這樣包裝的組件不需要存放在潔凈室中。如果在密封包裝中進(jìn)行密閉防護(hù)，則應(yīng)在滅菌前進(jìn)行包裝。8.47如果物料、設(shè)備、組件和輔助用品在密封包裝中滅菌，然后轉(zhuǎn)入A級(jí)，則應(yīng)使用適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)證的方法（例如，氣鎖或傳遞窗），同時(shí)對(duì)密封包裝的外部進(jìn)行消毒。還應(yīng)考慮使用快速傳送接口技術(shù)。這些方法應(yīng)被證明能夠有效控制A級(jí)和B級(jí)區(qū)的潛在污染風(fēng)險(xiǎn)，同樣，消毒程序應(yīng)被證明能夠?qū)b上的任何污染有效減少至可接受水平（進(jìn)入B級(jí)和A級(jí)區(qū)的可接受水平）。8.48如果物料、設(shè)備、組件和輔助用品在密封包裝或容器中滅菌，包裝應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)，以最大限度減少微粒、微生物、內(nèi)毒素/熱原或化學(xué)污染的風(fēng)險(xiǎn)，并與所選滅菌方法相容。包裝密封工藝應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。驗(yàn)證應(yīng)考慮無菌保護(hù)屏障系統(tǒng)的完整性、滅菌前的最長(zhǎng)放置時(shí)間以及被滅菌物品的最長(zhǎng)有效期。應(yīng)在使用前檢查每種被滅菌物品的無菌保護(hù)屏障系統(tǒng)的完整性。8.49對(duì)于不直接或間接接觸產(chǎn)品，并且是無菌工藝所必需但不能滅菌的物料、設(shè)備、組件和輔助用品，應(yīng)建立有效且經(jīng)驗(yàn)證的消毒和轉(zhuǎn)移工藝。一旦消毒，應(yīng)保護(hù)這些物品以防止再次污染。這些物品以及代表潛在污染途徑的其它因素應(yīng)包括在環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃中。加熱滅菌8.50應(yīng)使用有合適準(zhǔn)確度和精確度的設(shè)備以電子形式或硬拷貝形式記錄每個(gè)加熱滅菌循環(huán)。系統(tǒng)應(yīng)在其控制和監(jiān)測(cè)儀器中具有保障措施和/或冗余，以檢測(cè)不符合經(jīng)驗(yàn)證的循環(huán)參數(shù)要求的循環(huán)，并中止該循環(huán)或該循環(huán)失?。ɡ纾ㄟ^使用連接到獨(dú)立控制和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的雙設(shè)備/雙探頭）。8.51用于控制和/或記錄的溫度探頭的位置應(yīng)在驗(yàn)證過程中確定，并根據(jù)系統(tǒng)設(shè)計(jì)進(jìn)行選擇，以正確記錄和反映常規(guī)循環(huán)條件。驗(yàn)證研究的設(shè)計(jì)應(yīng)證明系統(tǒng)控制和記錄探頭位置的適用性，并應(yīng)包括在驗(yàn)證過程中使用位于同一位置的獨(dú)立監(jiān)測(cè)探頭來確認(rèn)這些探頭的功能和位置。8.52在滅菌時(shí)間段起始測(cè)量之前，整個(gè)負(fù)載應(yīng)達(dá)到所需溫度。對(duì)于在負(fù)載內(nèi)使用參照探頭控制的滅菌循環(huán)，應(yīng)特別注意確保負(fù)載探頭溫度在循環(huán)開始前控制在規(guī)定的溫度范圍內(nèi)。8.53在加熱滅菌循環(huán)的高溫階段結(jié)束后，應(yīng)采取預(yù)防措施防止已滅菌負(fù)載在冷卻過程中被污染。與產(chǎn)品或已滅菌物料接觸的任何冷卻液體或氣體均應(yīng)進(jìn)行滅菌。8.54在已批準(zhǔn)參數(shù)放行的情況下，產(chǎn)品生命周期驗(yàn)證和生產(chǎn)工藝的日常監(jiān)測(cè)應(yīng)應(yīng)用穩(wěn)健的系統(tǒng)。該系統(tǒng)應(yīng)定期回顧。關(guān)于參數(shù)放行的更多指導(dǎo)見附錄17。28濕熱滅菌8.55濕熱滅菌可以利用蒸汽（直接或間接接觸）實(shí)現(xiàn)，還可以包括其它系統(tǒng)，例如過熱水系統(tǒng)（傾注或浸沒循環(huán)），可用于可能被其他循環(huán)設(shè)計(jì)損壞的容器（例如吹灌封容器，塑料8.56除密封容器中的產(chǎn)品外，待滅菌的物品應(yīng)干燥，并用能排氣和蒸汽穿透且能防止滅菌后再次污染的保護(hù)屏障系統(tǒng)進(jìn)行包裝。從滅菌柜中取出時(shí)，所有裝載的物品應(yīng)干燥。負(fù)載干燥度應(yīng)通過目檢確認(rèn)，作為滅菌工藝驗(yàn)收的一部分。8.57對(duì)于多孔的循環(huán)（硬物），應(yīng)利用時(shí)間、溫度和壓力監(jiān)測(cè)工藝過程，并進(jìn)行記錄。每個(gè)被滅菌的物品從高壓滅菌釜中取出時(shí)都應(yīng)檢查是否損壞、包裝材料完整性以及濕度。應(yīng)將任何被發(fā)現(xiàn)問題的物品從生產(chǎn)區(qū)中取出并進(jìn)行調(diào)查。8.58對(duì)于能夠進(jìn)行預(yù)真空滅菌循環(huán)的高壓滅菌釜，應(yīng)在整個(gè)滅菌過程中記錄腔室排水口的溫度。在適當(dāng)?shù)那闆r下，也可以使用負(fù)載探頭，但控制系統(tǒng)應(yīng)仍與負(fù)載驗(yàn)證相關(guān)聯(lián)。對(duì)于在線蒸汽滅菌系統(tǒng)，應(yīng)記錄適當(dāng)?shù)睦淠欧劈c(diǎn)在滅菌全過程中的溫度。8.59多孔循環(huán)的驗(yàn)證應(yīng)包括計(jì)算平衡時(shí)間、暴露時(shí)間、壓力與溫度的相關(guān)性以及暴露期間的最小/最大溫度范圍。液體循環(huán)的驗(yàn)證應(yīng)包括溫度，時(shí)間和/或F0。關(guān)鍵操作參數(shù)應(yīng)符合規(guī)定的限度（包括適當(dāng)?shù)墓睿?，并作為滅菌?yàn)證和常規(guī)循環(huán)可接受標(biāo)準(zhǔn)的一部分予以確認(rèn)。8.60當(dāng)真空階段是循環(huán)的一部分或系統(tǒng)在滅菌后返回到低于滅菌柜環(huán)境的壓力時(shí)，應(yīng)定期（通常是每周）進(jìn)行滅菌柜的泄漏測(cè)試。8.61當(dāng)滅菌工藝包括氣洗（例如多孔高壓滅菌釜負(fù)載，凍干機(jī)室）時(shí)，應(yīng)充分保證滅菌前和滅菌過程中排氣。對(duì)于高壓滅菌釜，應(yīng)包括排氣測(cè)試（通常每天進(jìn)行）或空氣探測(cè)器系統(tǒng)的使用。待滅菌的負(fù)載應(yīng)經(jīng)過設(shè)計(jì)以支持有效排氣和自由排水，以防止凝結(jié)水的積聚。8.62應(yīng)通過適當(dāng)?shù)难h(huán)設(shè)計(jì)和控制（例如，設(shè)置正確的壓力，加熱和冷卻速率以及裝載模式），防止最終滅菌的非剛性容器（例如采用吹灌封或者成型-灌裝-密封技術(shù)生產(chǎn)的容器）的變形和損壞。8.63當(dāng)采用在線蒸汽滅菌系統(tǒng)進(jìn)行滅菌時(shí)（例如，對(duì)于固定管道系統(tǒng)，容器和凍干機(jī)箱體系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)和驗(yàn)證，以確保系統(tǒng)的所有部分都能經(jīng)受所需的處理。應(yīng)在日常使用中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)適當(dāng)位置的溫度、壓力和時(shí)間，以確保所有部分都經(jīng)過有效和可重復(fù)的滅菌。初始和例行驗(yàn)證中應(yīng)證明這些位置能代表升溫最慢的位置并與之相關(guān)。一旦系統(tǒng)經(jīng)過在線蒸汽滅菌，應(yīng)保持完整，并在操作需要時(shí)在使用前放置在正壓下或配備除菌排氣過濾器。8.64在使用過熱水作為傳熱介質(zhì)的液體負(fù)載循環(huán)中，熱水應(yīng)始終到達(dá)所有要求的接觸點(diǎn)。初始確認(rèn)研究應(yīng)包括整個(gè)負(fù)載的溫度映射。應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行例行檢查以確保噴嘴（水被引入的地方）沒有堵塞，排水管沒有碎屑。8.65過熱水高壓滅菌釜中液體負(fù)載的滅菌驗(yàn)證應(yīng)包括整個(gè)負(fù)載的溫度映射以及熱穿透和重現(xiàn)性研究。負(fù)載的所有部分應(yīng)均勻加熱并在指定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到所需的溫度。常規(guī)溫度監(jiān)測(cè)探頭應(yīng)與確認(rèn)過程中確定的最差情況相關(guān)聯(lián)。干熱滅菌8.66干熱滅菌利用高溫空氣或氣體對(duì)產(chǎn)品或物品進(jìn)行滅菌。干熱滅菌特別適用于熱力去除難以29消除的熱穩(wěn)定性污染物（如內(nèi)毒素/熱原），通常用于無菌灌裝組件的準(zhǔn)備。當(dāng)在既定限度內(nèi)常規(guī)操作時(shí)，產(chǎn)品、組件或設(shè)備所暴露的時(shí)間和溫度的組合應(yīng)當(dāng)能夠產(chǎn)生充分且可重復(fù)的致死率和/或內(nèi)毒素/熱原滅活/去除。該工藝可以在烘箱或連續(xù)隧道工藝過程中操作，例如用于玻璃容器的滅菌和除熱原。8.67應(yīng)配置干熱滅菌/除熱原隧道以確保通過保持適當(dāng)?shù)膲翰钜约敖?jīng)由隧道的氣流來保護(hù)A級(jí)滅菌區(qū)的完整性和性能。應(yīng)評(píng)估空氣壓差曲線。應(yīng)評(píng)估任何氣流變化的影響，以確保保持加熱曲30提供給隧道的所有空氣應(yīng)通過至少一個(gè)HEPA過濾器，并應(yīng)進(jìn)行定期檢測(cè)以證明空氣過濾器的完整性（至少每半年一次）。與被滅菌組分接觸的任何隧道部件應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏缇蛳?。在?yàn)證和/或日常加工中應(yīng)考慮的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)包括但不限于：i.網(wǎng)帶/傳送帶速度或在滅菌區(qū)的駐留時(shí)間。ii.最低溫度和最高溫度。iii.物料/物品的熱滲透。iv.熱分布/均勻性。v.通過與熱分布和熱滲透研究相關(guān)的空氣壓差曲線確定的氣流。8.68當(dāng)使用熱處理作為任何組件或產(chǎn)品接觸設(shè)備/物料的除熱原工藝的一部分時(shí)，應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證研究以證明該工藝能提供合適的Fh值，并使內(nèi)毒素濃度至少降低3log10。當(dāng)達(dá)到這一要求時(shí)，在這些情況下不需要證明滅菌。8.69在驗(yàn)證中應(yīng)使用加入了內(nèi)毒素的容器，并應(yīng)進(jìn)行全面的衡算。容器應(yīng)能代表通常生產(chǎn)的物料（涉及包裝材料的組成、孔隙率、尺寸、標(biāo)稱容積）。還應(yīng)證明內(nèi)毒素的定量值和回收率。8.70干熱烘箱通常用于對(duì)內(nèi)包裝組件、原輔料或原料藥進(jìn)行滅菌或除熱原，但也可用于其它工藝過程。除非能保持包裝的完整性，否則在整個(gè)滅菌和滅菌后放置過程中，干熱烘箱應(yīng)保持相對(duì)于較低級(jí)別潔凈區(qū)的正壓。所有進(jìn)入烘箱的空氣應(yīng)通過HEPA過濾器。在確認(rèn)和/或日常加工時(shí)應(yīng)考慮的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)包括但不限于：ii.暴露期/時(shí)間。iii.腔室壓力（用于維持過壓）。v.烘箱內(nèi)的空氣質(zhì)量。vi.物料/物品的熱穿透（冷點(diǎn)）。vii.熱分布/均勻性。viii.待滅菌/除熱原物品的裝載模式和配置，包括最小裝載和最大裝載。31輻射滅菌8.71輻射滅菌主要用于熱敏感物料和產(chǎn)品的滅菌。紫外線照射不是可接受的滅菌方法。關(guān)于電離輻射滅菌的指導(dǎo)見附錄12。8.72驗(yàn)證規(guī)程應(yīng)確保考慮了產(chǎn)品密度和包裝的變化的影響。環(huán)氧乙烷滅菌8.73此方法僅在沒有其它可行方法時(shí)使用。在工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)證明對(duì)產(chǎn)品沒有破壞性影響，并且脫氣的條件和時(shí)間會(huì)將任何殘留的環(huán)氧乙烷（EO）氣體和反應(yīng)產(chǎn)物減少至給定產(chǎn)品/物料規(guī)定的可接受限度內(nèi)。8.74氣體和微生物細(xì)胞之間的直接接觸是必不可少的，應(yīng)采取預(yù)防措施以避免存在可能被包裹在晶體或干蛋白等物質(zhì)中的微生物。包裝材料的性質(zhì)、孔隙率和數(shù)量會(huì)顯著影響工藝。8.75在接觸氣體之前，物料應(yīng)與工藝所需的濕度和溫度達(dá)到平衡。當(dāng)使用蒸汽作為負(fù)載的滅菌條件時(shí)，蒸汽應(yīng)具有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量。這一過程所需時(shí)間應(yīng)與其相反需求（盡量減少滅菌前時(shí)間）結(jié)合考慮取平衡。8.76每個(gè)滅菌循環(huán)應(yīng)使用合適的BI進(jìn)行監(jiān)測(cè)，測(cè)試單元數(shù)量適當(dāng)、分布于負(fù)載的確定位置（驗(yàn)證研究中已被證明是最差情況的位置）。8.77可考慮作為滅菌工藝驗(yàn)證和常規(guī)監(jiān)測(cè)一部分的關(guān)鍵工藝參數(shù)，包括但不限于：i.EO氣體濃度。iii.使用的EO氣體量。iv.相對(duì)濕度。vi.暴露時(shí)間。8.78滅菌后，負(fù)載應(yīng)進(jìn)行空氣置換，以使EO氣體和/或其反應(yīng)產(chǎn)物從包裝產(chǎn)品中解吸至預(yù)定水平。換氣可以發(fā)生在滅菌室內(nèi)和/或單獨(dú)的換氣室或換氣區(qū)內(nèi)。換氣階段應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，作為整體EO滅菌工藝驗(yàn)證的一部分。不能在最終容器中滅菌的產(chǎn)品的過濾除菌8.79如果產(chǎn)品不能在其最終容器中滅菌，溶液或液體應(yīng)通過除菌級(jí)過濾器（標(biāo)稱孔徑最大0.22μm，經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證能獲得無菌濾液）進(jìn)行滅菌，然后無菌灌裝到預(yù)先滅菌的容器中。所選擇過濾器應(yīng)確保與產(chǎn)品相容并符合上市許可（