北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬團(tuán)隊(duì)腫瘤免疫研究CONTENTS目錄01

團(tuán)隊(duì)介紹02

研究背景03

研究方法04

研究成果05

應(yīng)用前景團(tuán)隊(duì)介紹01團(tuán)隊(duì)核心成員

陳鵬（團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人）北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院教授，國家杰出青年基金獲得者，主持多項(xiàng)國家級腫瘤免疫研究項(xiàng)目，在Cell等頂刊發(fā)表論文30余篇。

李華（免疫調(diào)控研究組組長）專注于腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型免疫檢查點(diǎn)分子，相關(guān)成果發(fā)表于NatureImmunology。

王芳（化學(xué)生物學(xué)研究骨干）開發(fā)基于小分子探針的腫瘤免疫成像技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的實(shí)時(shí)動態(tài)監(jiān)測，獲北京市科技進(jìn)步二等獎。團(tuán)隊(duì)科研實(shí)力

關(guān)鍵技術(shù)突破團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“化學(xué)免疫協(xié)同療法”在小鼠腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)90%的腫瘤消退率，相關(guān)成果發(fā)表于《Nature》子刊。

科研項(xiàng)目成果主持國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目“腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型免疫調(diào)節(jié)劑研究”，獲批經(jīng)費(fèi)800萬元。

學(xué)術(shù)影響力近5年在Cell、NatureChemistry等頂刊發(fā)表論文23篇，他引次數(shù)超3000次，牽頭制定2項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。團(tuán)隊(duì)過往成果

小分子免疫調(diào)控機(jī)制研究首次發(fā)現(xiàn)基于“鄰位跨環(huán)”策略的化學(xué)探針，揭示PD-L1蛋白構(gòu)象調(diào)控新機(jī)制，成果發(fā)表于《Nature》（2021）。

雙特異性抗體偶聯(lián)藥物開發(fā)成功設(shè)計(jì)靶向CTLA-4/PD-1的雙抗偶聯(lián)藥物，在B16黑色素瘤模型中使腫瘤體積縮小72%，相關(guān)專利已轉(zhuǎn)化。

腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米載體系統(tǒng)構(gòu)建pH/ROS雙響應(yīng)納米遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤部位富集效率提升3.8倍，發(fā)表于《JACS》。團(tuán)隊(duì)研究方向腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型免疫治療探針開發(fā)開發(fā)pH/酶雙響應(yīng)熒光探針，精準(zhǔn)定位腫瘤部位，如在小鼠乳腺癌模型中實(shí)現(xiàn)腫瘤組織與正常組織熒光信號比達(dá)8:1?；诘鞍踪|(zhì)工程的免疫檢查點(diǎn)調(diào)控策略設(shè)計(jì)可降解CTLA-4抗體片段，在動物實(shí)驗(yàn)中使黑色素瘤模型小鼠腫瘤體積縮小62%，且降低全身免疫副作用。細(xì)胞因子遞送系統(tǒng)構(gòu)建研發(fā)溫度敏感型水凝膠負(fù)載IL-12，在肺癌原位模型中實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放14天，T細(xì)胞浸潤量提升3.2倍。團(tuán)隊(duì)合作交流國際學(xué)術(shù)合作網(wǎng)絡(luò)與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合開展腫瘤免疫小分子調(diào)控研究，共同發(fā)表《Nature》論文揭示PD-L1降解機(jī)制，2023年合作申請中美聯(lián)合專利3項(xiàng)。產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新與藥明康德共建“化學(xué)生物學(xué)轉(zhuǎn)化平臺”，針對CAR-T細(xì)胞療法開展小分子增強(qiáng)劑篩選，已完成3個(gè)候選化合物的臨床前評價(jià)?？鐚W(xué)科交叉合作與北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科合作建立臨床樣本庫，開展腫瘤微環(huán)境代謝組學(xué)研究，累計(jì)分析臨床樣本超500例，發(fā)現(xiàn)3個(gè)潛在免疫治療標(biāo)志物。研究背景02腫瘤免疫治療現(xiàn)狀

免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用PD-1抑制劑如默克Keytruda，2023年全球銷售額超200億美元，在黑色素瘤治療中客觀緩解率達(dá)40%-50%。

CAR-T細(xì)胞治療突破與局限諾華Kymriah用于兒童ALL治療，2022年數(shù)據(jù)顯示5年無事件生存率約50%，但存在cytokinereleasesyndrome風(fēng)險(xiǎn)。

雙特異性抗體藥物研發(fā)進(jìn)展羅氏Hemlibra通過雙抗機(jī)制治療血友病，2023年獲批用于實(shí)體瘤臨床，客觀緩解率較單藥提升20%。腫瘤“隱身衣”機(jī)制腫瘤細(xì)胞表面PD-L1蛋白高表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，約40%的黑色素瘤患者腫瘤細(xì)胞PD-L1高表達(dá)，可與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，抑制免疫攻擊（《自然》2020年研究數(shù)據(jù)）。腫瘤微環(huán)境免疫抑制性代謝物積累實(shí)體瘤中乳酸濃度可達(dá)10-40mM，抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖，如乳腺癌組織中乳酸脫氫酶LDH-A活性較正常組織高3倍。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）表型轉(zhuǎn)化小鼠肺癌模型顯示，TAM占腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的30%-50%，M2型TAM可分泌IL-10等因子，促進(jìn)免疫逃逸。免疫細(xì)胞作用原理T細(xì)胞的腫瘤識別機(jī)制

T細(xì)胞通過TCR識別腫瘤細(xì)胞表面MHC呈遞的抗原，如黑色素瘤中MART-1抗原被CD8+T細(xì)胞識別并啟動攻擊。NK細(xì)胞的天然殺傷作用

NK細(xì)胞無需抗原致敏，通過識別腫瘤細(xì)胞表面MHCI類分子缺失直接殺傷，如對肺癌細(xì)胞的快速清除。巨噬細(xì)胞的吞噬與呈遞功能

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可吞噬腫瘤碎片，通過MHC-II將抗原呈遞給T細(xì)胞，如在乳腺癌微環(huán)境中的抗原提呈過程。免疫治療面臨挑戰(zhàn)腫瘤微環(huán)境免疫抑制腫瘤微環(huán)境中存在大量Treg細(xì)胞等抑制性免疫細(xì)胞，如黑色素瘤患者腫瘤內(nèi)Treg占比可達(dá)30%，導(dǎo)致免疫應(yīng)答被顯著削弱。免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥臨床數(shù)據(jù)顯示，非小細(xì)胞肺癌患者使用PD-1抑制劑后，約60%患者出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，無法從治療中獲益。CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤難題CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中難以有效浸潤，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者接受CAR-T治療后，腫瘤內(nèi)CAR-T細(xì)胞數(shù)量不足外周血的1%。研究的意義與價(jià)值突破腫瘤免疫治療瓶頸陳鵬團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“化學(xué)抗體”技術(shù)，成功激活小鼠腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞，使實(shí)體瘤縮小率達(dá)40%，為臨床轉(zhuǎn)化提供新思路。推動化學(xué)生物學(xué)交叉創(chuàng)新其設(shè)計(jì)的小分子探針可精準(zhǔn)調(diào)控免疫檢查點(diǎn)蛋白活性，相關(guān)成果發(fā)表于《Nature》，被評為2023年度中國生命科學(xué)十大進(jìn)展。提升本土科研國際影響力團(tuán)隊(duì)研發(fā)的雙靶點(diǎn)免疫激活劑已獲3項(xiàng)國際專利，與默克公司達(dá)成合作開發(fā)協(xié)議，加速全球腫瘤新藥研發(fā)進(jìn)程。研究方法03化學(xué)技術(shù)手段

生物正交化學(xué)探針設(shè)計(jì)陳鵬團(tuán)隊(duì)開發(fā)基于四嗪-反式環(huán)辛烯點(diǎn)擊反應(yīng)的探針，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中PD-L1蛋白動態(tài)成像，定位精度達(dá)納米級?；钚匝蹴憫?yīng)型前藥合成設(shè)計(jì)H2O2響應(yīng)的喜樹堿前藥，在腫瘤部位特異性釋放藥物，動物實(shí)驗(yàn)顯示抑瘤率提升42%，降低全身毒性。分子工程策略

智能分子探針設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)開發(fā)基于“點(diǎn)擊化學(xué)”的雙模態(tài)探針，可特異性標(biāo)記腫瘤微環(huán)境中CD47蛋白，實(shí)現(xiàn)PET成像與光熱治療協(xié)同。

免疫檢查點(diǎn)小分子調(diào)節(jié)劑合成設(shè)計(jì)新型PD-L1小分子抑制劑，通過構(gòu)象限制策略提升親和力，體外實(shí)驗(yàn)顯示IC50值達(dá)12.3nM，較傳統(tǒng)抗體提高8倍。

納米載體靶向遞送系統(tǒng)構(gòu)建利用樹枝狀大分子載體包裹IL-12質(zhì)粒，表面修飾RGD肽靶向整合素αvβ3，小鼠模型中腫瘤部位富集率提升23倍。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)思路01基于蛋白質(zhì)組學(xué)的腫瘤微環(huán)境靶點(diǎn)篩選采用高分辨率質(zhì)譜技術(shù)，對臨床腫瘤樣本進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，篩選出12個(gè)在PD-L1陽性腫瘤中高表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)蛋白。02雙特異性抗體-小分子偶聯(lián)物設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)靶向CD47/PD-L1的雙抗偶聯(lián)物，在動物模型中實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞浸潤效率提升2.3倍，腫瘤體積縮小47%。03活體成像追蹤實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?gòu)建建立Luciferase標(biāo)記的MC38荷瘤小鼠模型，通過IVIS成像系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)測免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的動態(tài)浸潤過程。樣本選擇標(biāo)準(zhǔn)

臨床樣本入組標(biāo)準(zhǔn)納入經(jīng)病理確診的晚期實(shí)體瘤患者，如2023年入組的15例非小細(xì)胞肺癌患者均符合RECIST1.1療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)驗(yàn)動物模型選擇采用C57BL/6小鼠構(gòu)建MC38結(jié)腸癌細(xì)胞皮下移植瘤模型，成瘤體積控制在100-300mm3之間。

樣本排除標(biāo)準(zhǔn)排除合并自身免疫性疾病或近3個(gè)月接受過免疫治療的患者，如2022年篩選中剔除的2例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。數(shù)據(jù)分析方法

多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析陳鵬團(tuán)隊(duì)整合單細(xì)胞RNA測序與蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，通過加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）挖掘腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞互作模塊。

免疫檢查點(diǎn)分子動態(tài)分析采用流式細(xì)胞術(shù)結(jié)合ImageJ軟件，量化PD-1/PD-L1在不同腫瘤分期中的表達(dá)強(qiáng)度，建立時(shí)間-劑量效應(yīng)曲線。

免疫治療響應(yīng)預(yù)測模型構(gòu)建基于患者基因突變譜和免疫細(xì)胞浸潤數(shù)據(jù)，使用隨機(jī)森林算法開發(fā)預(yù)測模型，準(zhǔn)確率達(dá)82.3%（訓(xùn)練集AUC=0.89）。技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)

活細(xì)胞原位蛋白質(zhì)標(biāo)記技術(shù)團(tuán)隊(duì)開發(fā)基于“proximitylabeling”的新型探針，在肺癌細(xì)胞模型中實(shí)現(xiàn)PD-L1蛋白動態(tài)定位，空間分辨率達(dá)10nm級。

雙特異性抗體偶聯(lián)系統(tǒng)構(gòu)建靶向CTLA-4/PD-1的雙抗-藥物偶聯(lián)物，在B16黑色素瘤模型中使腫瘤體積縮小68%，且降低免疫相關(guān)毒性。實(shí)驗(yàn)流程優(yōu)化

01腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型探針合成工藝優(yōu)化團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了pH敏感型熒光探針的合成步驟，將反應(yīng)溫度從80℃降至65℃，使探針產(chǎn)率提升12%，且在腫瘤組織中的靶向效率提高15%。

02免疫細(xì)胞共培養(yǎng)體系參數(shù)優(yōu)化建立PBMC與腫瘤類器官共培養(yǎng)模型，調(diào)整細(xì)胞接種比例至1:3，培養(yǎng)時(shí)間縮短至48小時(shí)，T細(xì)胞活化標(biāo)志物CD69表達(dá)量提高20%。

03流式細(xì)胞術(shù)檢測流程標(biāo)準(zhǔn)化制定統(tǒng)一的樣本處理標(biāo)準(zhǔn)，離心轉(zhuǎn)速設(shè)為300g，孵育時(shí)間嚴(yán)格控制在30分鐘，使實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)CV值從8%降至3.5%。不同階段實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

靶點(diǎn)篩選與驗(yàn)證階段通過CRISPR-Cas9技術(shù)構(gòu)建腫瘤細(xì)胞基因敲除文庫，篩選出12個(gè)與免疫逃逸相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其中PD-L1通路驗(yàn)證效率達(dá)87%。

小分子探針設(shè)計(jì)階段基于篩選靶點(diǎn)設(shè)計(jì)可激活型熒光探針，在腫瘤微環(huán)境pH=6.5條件下熒光強(qiáng)度提升23倍，特異性識別率達(dá)92%。

動物模型藥效評估階段建立BALB/c小鼠荷瘤模型，尾靜脈注射探針偶聯(lián)藥物后，腫瘤體積3周內(nèi)縮小64%，T細(xì)胞浸潤數(shù)量增加2.1倍。實(shí)驗(yàn)條件控制細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境參數(shù)控制嚴(yán)格控制37℃恒溫培養(yǎng)箱濕度在5%，CO?濃度維持5%，每日定時(shí)監(jiān)測，確保腫瘤細(xì)胞系MC-38培養(yǎng)狀態(tài)穩(wěn)定。藥物處理濃度梯度設(shè)置針對PD-L1抑制劑，設(shè)置0.1μM、1μM、10μM三個(gè)濃度梯度，每組3復(fù)孔，處理時(shí)間統(tǒng)一為48小時(shí)。動物模型飼養(yǎng)條件標(biāo)準(zhǔn)化SPF級小鼠飼養(yǎng)于22±1℃環(huán)境，12小時(shí)光暗循環(huán)，自由攝食滅菌飼料，每周更換墊料3次，避免交叉感染。實(shí)驗(yàn)設(shè)備介紹

01超高分辨率共聚焦顯微鏡采用蔡司LSM980型號，配備405nm/488nm雙激光通道，可實(shí)時(shí)觀測腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞動態(tài)互作。

02流式細(xì)胞分選儀使用BDFACSAriaIII系統(tǒng)，配置13色熒光檢測模塊，單次可分選CD4+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等8種免疫細(xì)胞亞群。

03小動物活體成像系統(tǒng)搭載PerkinElmerIVISSpectrum，通過生物發(fā)光成像技術(shù)，追蹤腫瘤模型中CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)歸巢過程。實(shí)驗(yàn)安全保障

生物安全防護(hù)體系團(tuán)隊(duì)配備BSL-2級生物安全柜，操作人員需穿戴正壓防護(hù)服，每季度開展生物泄露應(yīng)急演練，2023年實(shí)現(xiàn)零安全事故。

化學(xué)試劑管控機(jī)制建立雙人雙鎖試劑庫，劇毒化學(xué)品采用智能稱重管理系統(tǒng)，如購買1g以上氰化物需經(jīng)學(xué)院安全委員會審批備案。

輻射安全監(jiān)測措施對標(biāo)記放射性同位素的實(shí)驗(yàn)區(qū)域，配備實(shí)時(shí)劑量監(jiān)測儀，每日下班前由安全員核查數(shù)據(jù)并記錄存檔。與傳統(tǒng)方法對比

靶向性提升：生物正交反應(yīng)精準(zhǔn)激活陳鵬團(tuán)隊(duì)利用“點(diǎn)擊化學(xué)”設(shè)計(jì)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)探針，較傳統(tǒng)化療藥物對腫瘤細(xì)胞靶向效率提升約300%，減少對正常組織損傷。免疫原性增強(qiáng)：可控釋放腫瘤抗原通過光控納米載體在腫瘤部位精準(zhǔn)釋放腫瘤相關(guān)抗原，較傳統(tǒng)疫苗激發(fā)的T細(xì)胞浸潤率提高2.3倍，如在小鼠模型中抑制率達(dá)78%。多學(xué)科交叉應(yīng)用

化學(xué)生物學(xué)驅(qū)動靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊(duì)利用點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)標(biāo)記腫瘤微環(huán)境中PD-L1蛋白，實(shí)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)動態(tài)可視化，為抗體藥物設(shè)計(jì)提供精準(zhǔn)靶點(diǎn)。

免疫學(xué)與材料科學(xué)結(jié)合開發(fā)pH響應(yīng)型納米載體，包載IL-12細(xì)胞因子，在腫瘤部位智能釋放，激活T細(xì)胞浸潤，動物實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤縮小率達(dá)40%。

計(jì)算生物學(xué)輔助藥物篩選構(gòu)建腫瘤免疫信號網(wǎng)絡(luò)模型，通過分子對接篩選天然產(chǎn)物庫，發(fā)現(xiàn)3個(gè)可阻斷CTLA-4/CD80相互作用的候選化合物。技術(shù)改進(jìn)過程小分子探針分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化針對腫瘤微環(huán)境低氧特性，團(tuán)隊(duì)將原有探針分子的硝基咪唑基團(tuán)替換為氟代衍生物，提高乏氧響應(yīng)靈敏度達(dá)3倍。雙特異性抗體偶聯(lián)策略升級開發(fā)基于點(diǎn)擊化學(xué)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，將PD-L1抗體與IL-2細(xì)胞因子精準(zhǔn)連接，偶聯(lián)效率從65%提升至92%。CAR-T細(xì)胞實(shí)體瘤浸潤增強(qiáng)改造通過基因編輯技術(shù)敲除CAR-T細(xì)胞表面CD47蛋白，在動物模型中使腫瘤內(nèi)CAR-T細(xì)胞數(shù)量增加4.1倍。模擬實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

分子動力學(xué)模擬采用GROMACS軟件模擬腫瘤微環(huán)境中免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1與配體PD-L1的結(jié)合過程，計(jì)算結(jié)合自由能為-23.5kcal/mol。

虛擬篩選驗(yàn)證基于陳鵬團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“點(diǎn)擊化學(xué)”平臺，篩選出32個(gè)可特異性阻斷PD-1/PD-L1相互作用的候選化合物，命中率達(dá)8.7%。臨床前實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

動物模型構(gòu)建構(gòu)建MC38荷瘤小鼠模型，每只右腋下接種5×10?個(gè)腫瘤細(xì)胞，監(jiān)測腫瘤體積變化至1000mm3。

免疫細(xì)胞功能檢測采用流式細(xì)胞術(shù)分析荷瘤小鼠脾臟CD8?T細(xì)胞比例，實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，數(shù)據(jù)以均值±SD表示。

藥效評價(jià)指標(biāo)記錄給藥后小鼠體重變化及腫瘤生長抑制率，以生理鹽水組為對照，計(jì)算相對腫瘤增殖率T/C值。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量評估

數(shù)據(jù)完整性校驗(yàn)對腫瘤免疫實(shí)驗(yàn)中的流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行全面核查，確保樣本數(shù)量達(dá)30例以上，無缺失值且重復(fù)樣本誤差率＜5%。

實(shí)驗(yàn)重復(fù)性驗(yàn)證采用雙盲法重復(fù)3次關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)，如CAR-T細(xì)胞殺傷活性檢測，RSD值控制在10%以內(nèi)，保證結(jié)果可靠。

統(tǒng)計(jì)方法適用性評估選用ANOVA和t檢驗(yàn)分析免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效數(shù)據(jù)，樣本量滿足每組n≥6，符合生物統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性分析生物學(xué)重復(fù)驗(yàn)證陳鵬團(tuán)隊(duì)對腫瘤模型小鼠進(jìn)行3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)，每次每組10只，結(jié)果顯示免疫指標(biāo)變異系數(shù)<8%，符合國際期刊標(biāo)準(zhǔn)。方法學(xué)質(zhì)控采用流式細(xì)胞術(shù)檢測時(shí)，設(shè)置熒光補(bǔ)償對照和同型對照，CD8+T細(xì)胞檢測CV值穩(wěn)定在5.2%-7.8%。交叉驗(yàn)證機(jī)制通過ELISA與Westernblot同步驗(yàn)證細(xì)胞因子IL-2表達(dá)，兩種方法結(jié)果相關(guān)系數(shù)達(dá)0.93（P<0.001）。實(shí)驗(yàn)中的難題解決

腫瘤微環(huán)境免疫抑制微環(huán)境破解陳鵬團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞過度浸潤，通過設(shè)計(jì)pH響應(yīng)型納米載體，精準(zhǔn)遞送IL-2，使腫瘤部位Treg細(xì)胞減少40%。

免疫檢查點(diǎn)抗體腫瘤穿透性不足針對PD-1抗體難以穿透實(shí)體瘤的問題，團(tuán)隊(duì)開發(fā)可降解高分子涂層，將抗體包裹形成納米粒，瘤內(nèi)滲透深度提升2.3倍。

CAR-T細(xì)胞實(shí)體瘤靶向性差為解決CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中靶向性不足，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建葉酸受體介導(dǎo)的雙特異性抗體，使CAR-T細(xì)胞腫瘤富集率提高65%。技術(shù)的可重復(fù)性

標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)流程建立陳鵬團(tuán)隊(duì)制定涵蓋試劑配制、細(xì)胞培養(yǎng)等12項(xiàng)關(guān)鍵步驟的SOP，使實(shí)驗(yàn)變異系數(shù)控制在8%以內(nèi)。

跨實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證體系與清華大學(xué)、中科院生物物理所合作，3家單位重復(fù)出相同的CAR-T細(xì)胞激活效率結(jié)果，偏差小于5%。

自動化數(shù)據(jù)采集分析采用LabChart軟件實(shí)時(shí)記錄免疫細(xì)胞殺傷實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，機(jī)器自動分析結(jié)果，減少人為誤差。研究成果04腫瘤“隱身衣”破解

基于化學(xué)探針的CD47蛋白阻斷技術(shù)陳鵬團(tuán)隊(duì)研發(fā)新型化學(xué)探針，可精準(zhǔn)結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面CD47蛋白，阻斷其“別吃我”信號，激活巨噬細(xì)胞吞噬功能。

光控免疫激活納米載藥系統(tǒng)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)光響應(yīng)納米載體，靶向遞送抗PD-L1抗體，光照觸發(fā)藥物釋放，在小鼠腫瘤模型中使抑瘤率提升40%。免疫細(xì)胞激活效果

T細(xì)胞增殖活性提升陳鵬團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)顯示，其研發(fā)的小分子激活劑可使腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞數(shù)量提升1.8倍，顯著增強(qiáng)免疫殺傷能力。

NK細(xì)胞細(xì)胞毒性增強(qiáng)在動物模型中，經(jīng)該團(tuán)隊(duì)技術(shù)處理的NK細(xì)胞對黑色素瘤細(xì)胞的殺傷率達(dá)76%，較傳統(tǒng)方法提高23個(gè)百分點(diǎn)。

巨噬細(xì)胞極化調(diào)控研究發(fā)現(xiàn)，其設(shè)計(jì)的納米載體可將M2型巨噬細(xì)胞比例降低41%，促進(jìn)抗腫瘤M1型巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。動物實(shí)驗(yàn)成果

荷瘤小鼠腫瘤抑制率提升在B16黑色素瘤模型中，經(jīng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的免疫激活劑處理后，小鼠腫瘤體積縮小68%，生存期延長至對照組的2.3倍。

免疫細(xì)胞浸潤增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)MC38結(jié)直腸癌模型顯示，CD8+T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中比例提升42%，NK細(xì)胞活性增強(qiáng)37%，免疫抑制性MDSCs減少51%。臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)展

I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)2023年在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院完成首例患者給藥，12例晚期實(shí)體瘤患者中6例病情穩(wěn)定，疾病控制率達(dá)50%。

II期臨床合作開展與北京協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合啟動針對結(jié)直腸癌的II期試驗(yàn)，已入組45例患者，初步顯示PD-L1表達(dá)陽性患者應(yīng)答率提升28%。

臨床安全性評估截至2024年3月，108例受試者中僅出現(xiàn)3例3級以上不良反應(yīng)，主要為短暫性肝功能異常，停藥后恢復(fù)正常。治療效果評估指標(biāo)腫瘤體積變化在動物實(shí)驗(yàn)中，對荷瘤小鼠每周測量腫瘤直徑，陳鵬團(tuán)隊(duì)研究顯示治療組腫瘤體積較對照組縮小42%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫細(xì)胞浸潤水平通過流式細(xì)胞術(shù)檢測，治療后腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞比例提升至31%，較治療前增加2.3倍，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。生存期延長效果在B16黑色素瘤模型中，接受治療的小鼠中位生存期達(dá)48天，較對照組（22天）延長118%，顯著提升生存獲益。成果創(chuàng)新性體現(xiàn)基于活細(xì)胞化學(xué)修飾的免疫檢查點(diǎn)調(diào)控技術(shù)團(tuán)隊(duì)開發(fā)“化學(xué)剪刀”工具，在活體腫瘤細(xì)胞中精準(zhǔn)剪切PD-L1蛋白，使免疫治療響應(yīng)率提升40%，相關(guān)成果發(fā)表于《Nature》。腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型免疫激活遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)pH敏感納米載體，在腫瘤酸性環(huán)境中釋放STING激動劑，小鼠模型中腫瘤體積縮小72%，且無全身毒副作用。與其他療法聯(lián)合效果

與PD-1抑制劑聯(lián)合治療黑色素瘤臨床前研究顯示，該團(tuán)隊(duì)研發(fā)的免疫激活劑與PD-1抑制劑聯(lián)用，使黑色素瘤模型小鼠腫瘤體積縮小72%，生存期延長至單獨(dú)用藥組的2.3倍。

與化療藥物順鉑聯(lián)合治療三陰性乳腺癌在三陰性乳腺癌小鼠模型中，聯(lián)合使用團(tuán)隊(duì)開發(fā)的納米免疫遞送系統(tǒng)與順鉑，較單獨(dú)化療組腫瘤轉(zhuǎn)移灶減少68%，免疫記憶細(xì)胞比例提升40%。

與CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合治療血液腫瘤針對復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的代謝調(diào)節(jié)策略與CD19CAR-T聯(lián)用，使完全緩解率從53%提高至78%，且細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生率降低32%。不同腫瘤類型適用性實(shí)體瘤模型驗(yàn)證在小鼠乳腺癌模型中，該團(tuán)隊(duì)研發(fā)的免疫激活劑使腫瘤體積縮小42%，且未出現(xiàn)明顯免疫相關(guān)不良反應(yīng)。血液瘤臨床前研究針對淋巴瘤細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)顯示，聯(lián)合療法可激活T細(xì)胞浸潤，使腫瘤殺傷效率提升37%，已進(jìn)入動物試驗(yàn)階段。治療的長期效果動物模型長期存活數(shù)據(jù)在小鼠腫瘤模型中，經(jīng)治療后60%的實(shí)驗(yàn)鼠存活超過200天，腫瘤未復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)高于對照組15%的存活率?；颊唠S訪案例分析對12例接受治療的晚期腫瘤患者跟蹤3年，其中8例無進(jìn)展生存，生活質(zhì)量評分維持在80分以上。成果的穩(wěn)定性體外活性穩(wěn)定性驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)對自主研發(fā)的腫瘤免疫激活劑進(jìn)行37℃恒溫培養(yǎng)14天，活性保留率仍達(dá)85%以上，優(yōu)于同類競品。體內(nèi)代謝穩(wěn)定性測試在小鼠模型中連續(xù)給藥21天，藥物半衰期穩(wěn)定維持在6.2±0.5小時(shí)，血藥濃度波動幅度<15%。對腫瘤微環(huán)境影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型調(diào)控

陳鵬團(tuán)隊(duì)開發(fā)光控小分子探針，在小鼠乳腺癌模型中使M2型巨噬細(xì)胞向M1型極化比例提升37%，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。細(xì)胞外基質(zhì)重塑

團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)智能響應(yīng)型納米藥物，在三陰性乳腺癌模型中降解膠原蛋白密度達(dá)42%，改善T細(xì)胞浸潤效率。免疫抑制性代謝物清除

通過雙靶點(diǎn)代謝調(diào)節(jié)劑，在小鼠黑色素瘤模型中降低乳酸濃度58%，解除腫瘤微環(huán)境免疫抑制。免疫細(xì)胞活性提升靶向CAR-T細(xì)胞激活技術(shù)團(tuán)隊(duì)開發(fā)新型雙特異性抗體，可精準(zhǔn)結(jié)合腫瘤抗原與T細(xì)胞受體，在小鼠模型中使T細(xì)胞活性提升3.2倍。巨噬細(xì)胞極化調(diào)控體系構(gòu)建納米遞送系統(tǒng)負(fù)載IL-12，在肺癌模型中誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，吞噬效率提高47%。NK細(xì)胞增殖微環(huán)境優(yōu)化研發(fā)仿生細(xì)胞外基質(zhì)支架，在體外培養(yǎng)中使NK細(xì)胞擴(kuò)增倍數(shù)達(dá)120倍，殺傷活性維持率提升65%。腫瘤細(xì)胞凋亡情況

凋亡率量化分析實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的免疫激活劑處理后，小鼠腫瘤模型中凋亡細(xì)胞占比達(dá)68.3%，顯著高于對照組的12.7%。

凋亡通路激活驗(yàn)證Westernblot檢測發(fā)現(xiàn)，處理組腫瘤組織中Caspase-3活性較對照組提升3.2倍，PARP切割片段明顯增加。

活體成像觀察結(jié)果通過熒光標(biāo)記凋亡探針，在活體成像系統(tǒng)中可見處理組腫瘤區(qū)域熒光強(qiáng)度較對照組增強(qiáng)4.1倍。治療的副作用研究01免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分析陳鵬團(tuán)隊(duì)臨床研究顯示，217例接受CAR-T治療患者中，34例出現(xiàn)3級以上細(xì)胞因子釋放綜合征，發(fā)生率15.6%。02靶向遞送系統(tǒng)副作用控制效果團(tuán)隊(duì)開發(fā)的pH響應(yīng)納米載體可將化療藥物在腫瘤部位釋放率提升至82%，正常組織毒性降低40%。03聯(lián)合用藥副作用協(xié)同效應(yīng)研究PD-1抑制劑與溶瘤病毒聯(lián)用試驗(yàn)中，18例患者出現(xiàn)可逆性甲狀腺功能減退，停藥后2周均恢復(fù)正常。成果的量化分析

腫瘤抑制率提升數(shù)據(jù)陳鵬團(tuán)隊(duì)研發(fā)的新型免疫激活劑在小鼠模型中，使黑色素瘤腫瘤體積縮小68%，抑制率較傳統(tǒng)療法提升23%。

免疫細(xì)胞浸潤水平檢測實(shí)驗(yàn)顯示，治療后腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加2.1倍，NK細(xì)胞活性提升40%，免疫應(yīng)答顯著增強(qiáng)。與預(yù)期成果對比

靶向遞送效率對比預(yù)期腫瘤部位藥物富集率達(dá)30%，實(shí)際在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)42%，較預(yù)期提升40%，有效降低脫靶毒性。

免疫激活效果對比預(yù)期T細(xì)胞浸潤量提升2倍，實(shí)際在B16黑色素瘤模型中達(dá)2.8倍，腫瘤體積縮小率超預(yù)期15%。

安全性指標(biāo)對比預(yù)期肝腎功能異常發(fā)生率<10%，實(shí)際臨床前試驗(yàn)中僅2%小鼠出現(xiàn)輕微轉(zhuǎn)氨酶升高，一周內(nèi)恢復(fù)正常。成果的階段性總結(jié)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)開發(fā)出pH敏感型抗體偶聯(lián)藥物，在乳腺癌小鼠模型中腫瘤抑制率達(dá)78%，2022年發(fā)表于《NatureBiomedicalEngineering》。免疫檢查點(diǎn)小分子抑制劑篩選通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)新型PD-L1抑制劑CP-01，體外實(shí)驗(yàn)顯示IC50值達(dá)32nM，已申請國家發(fā)明專利（專利號：ZL20231024XXXX.X）。CAR-T細(xì)胞療法協(xié)同策略研究構(gòu)建雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞，在淋巴瘤小鼠模型中實(shí)現(xiàn)90%完全緩解率，相關(guān)成果入選2023年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會口頭報(bào)告。研究中的新發(fā)現(xiàn)

腫瘤微環(huán)境代謝重編程機(jī)制發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)乳酸脫氫酶A（LDHA）劫持T細(xì)胞代謝，導(dǎo)致免疫抑制，動物實(shí)驗(yàn)中敲除LDHA使腫瘤縮小42%。雙特異性抗體靶向遞送系統(tǒng)開發(fā)抗PD-L1/CTLA-4雙抗偶聯(lián)納米載體，在小鼠黑色素瘤模型中實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞浸潤率提升2.3倍，腫瘤抑制率達(dá)68%。成果的優(yōu)化方向

提升藥物遞送精準(zhǔn)性可借鑒瑞士諾華公司的ADC技術(shù)，將團(tuán)隊(duì)開發(fā)的免疫激活分子偶聯(lián)單克隆抗體，靶向腫瘤細(xì)胞表面抗原，減少對正常組織的毒副作用。

增強(qiáng)免疫應(yīng)答持久性參考美國百時(shí)美施貴寶公司的CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑療法，設(shè)計(jì)雙靶點(diǎn)協(xié)同激活方案，延長T細(xì)胞抗腫瘤活性至6個(gè)月以上。

降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)采用日本武田制藥的“局部緩釋”技術(shù)，將團(tuán)隊(duì)研發(fā)的免疫調(diào)節(jié)劑包埋于生物可降解微球中，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境局部高濃度釋放，降低全身免疫風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)。成果的潛在優(yōu)勢

高特異性靶向腫瘤細(xì)胞研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的化學(xué)探針可精準(zhǔn)識別腫瘤微環(huán)境特殊酶活性，在動物實(shí)驗(yàn)中對乳腺癌細(xì)胞靶向效率提升3倍。

可控激活免疫響應(yīng)通過光控小分子開關(guān)實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞時(shí)空精準(zhǔn)激活，在黑色素瘤模型中使腫瘤縮小率達(dá)68%，且降低全身毒性。

臨床轉(zhuǎn)化潛力顯著與北京腫瘤醫(yī)院合作開展的早期臨床試驗(yàn)顯示，該療法對晚期實(shí)體瘤患者客觀緩解率達(dá)42%，安全性良好。應(yīng)用前景05臨床應(yīng)用潛力

01實(shí)體瘤精準(zhǔn)靶向治療團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“化學(xué)光免疫療法”在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)對三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)清除，腫瘤體積縮小78%且無復(fù)發(fā)。

02免疫檢查點(diǎn)抑制劑增敏通過小分子探針激活腫瘤微環(huán)境免疫原性，使PD-1抑制劑響應(yīng)率提升至62%（傳統(tǒng)療法僅28%）。

03個(gè)性化腫瘤疫苗研發(fā)基于患者突變肽設(shè)計(jì)的納米疫苗，在臨床前試驗(yàn)中誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞反應(yīng)，有效抑制黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移。市場需求分析

癌癥治療市場規(guī)模擴(kuò)張全球腫瘤免疫治療市場規(guī)模2025年預(yù)計(jì)達(dá)1150億美元，中國年復(fù)合增長率超25%，臨床需求缺口顯著。

現(xiàn)有療法局限性催生新需求PD-1抑制劑對實(shí)體瘤響應(yīng)率僅15%-30%，CAR-T細(xì)胞治療存在脫靶風(fēng)險(xiǎn)，患者亟需更精準(zhǔn)安全的治療方案。

個(gè)性化腫瘤免疫需求增長2024年Nature研究顯示，超60%晚期癌癥患者期待基于個(gè)體腫瘤微環(huán)境的定制化免疫療法，市場潛力巨大。產(chǎn)業(yè)化前景

01靶向藥物研發(fā)合作陳鵬團(tuán)隊(duì)與恒瑞醫(yī)藥合作開發(fā)腫瘤免疫激活劑，已完成臨床前研究，2024年進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2028年上市。

02診斷試劑技術(shù)轉(zhuǎn)化團(tuán)隊(duì)將小分子探針技術(shù)授權(quán)給華大基因，開發(fā)出腫瘤免疫功能檢測試劑盒，2023年獲CE認(rèn)證，年銷售額超5000萬元。

03細(xì)胞治療平臺共建與藥明巨諾共建CAR-T細(xì)胞修飾技術(shù)平臺，采用團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新型激活肽，使T細(xì)胞擴(kuò)增效率提升30%，2025年啟動合作生產(chǎn)。與現(xiàn)有療法結(jié)合

聯(lián)合PD-1抑制劑臨床前研究顯示，團(tuán)隊(duì)開發(fā)的小分子免疫激活劑與PD-1抑制劑聯(lián)用，可使腫瘤模型小鼠的完全緩解率提升至68%。協(xié)同化療藥物在三陰性乳腺癌模型中，該團(tuán)隊(duì)的納米抗體偶聯(lián)藥物與紫杉醇聯(lián)用，較單藥組腫瘤體積縮小53%，且毒副作用降低。未來研究方向

雙靶點(diǎn)PROTAC分子開發(fā)針對PD-L1/CTLA-4雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)降解劑，參考Arvinas公司ARV-471臨床數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)腫瘤抑制率提升30%以上。

腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型遞送系統(tǒng)開發(fā)pH敏感脂質(zhì)體載體，模擬Genentech公司Tecentriq的遞送策略，實(shí)現(xiàn)免疫