(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(72)發(fā)明人李慧龍柳旭孟世英趙麗梅有限公司11728下式(I)所示，其中G為糖基，L為大麻素糖苷配CN114573648A權(quán)利要求書1/3頁21.一種大麻素糖苷，其結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示：其中G為糖基，L為大麻素糖苷配基，其中所述糖基是還原性糖基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻素糖苷，其中所述還原性糖基是葡萄糖基或果糖基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻素糖苷，其中所述糖基具有如下結(jié)構(gòu)：4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻素糖苷，其中所述大麻素糖苷配基具有如下結(jié)構(gòu)：CBD糖苷配基CBDV糖苷配基CBG糖苷配基CBGV糖苷配基CBC糖苷配基CBCV糖苷配基311-OH-THC糖苷配基，11-OH-THCV糖苷配基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的大麻素糖苷，其中所述大麻素糖苷是大麻素果糖糖苷，其結(jié)構(gòu)式如下式(II)所示：6.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的大麻素糖苷，其中所述大麻素糖苷是大麻素葡萄糖糖苷，其結(jié)構(gòu)式如下式(III)所示：7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻素糖苷，其中所述大麻素糖苷是具有如下結(jié)構(gòu)式的糖苷8.一種大麻素糖苷的制備方法，包括如下步驟：將大麻素、還原性糖或其衍生物、催化劑加入反應(yīng)溶劑中，攪拌下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束4后，對所得物質(zhì)進(jìn)行柱層析，得到大麻素糖苷。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中大麻素與還原性糖或其衍生物的摩爾比為1:0.8~1:2.2,優(yōu)選1:0.9～1:2;大麻素與反應(yīng)溶劑的質(zhì)量體積比為1:3～1:10,優(yōu)選1:5～1:8。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述還原性糖是葡萄糖或果糖，還原性糖的衍生物是乙酰葡萄糖或乙酰果糖；所述反應(yīng)溶劑是DMF、DMSO或二氯甲烷；所述催化劑是路易斯5大麻素糖苷及其制備方法[0001]本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及大麻素糖苷及其制備方法。株中最重要的非成癮性成分之一大麻二酚(CBD,can開發(fā)的熱點(diǎn)，2018年美國食品和藥品管理局(FDA)審批通過了第一個(gè)活性物質(zhì)為大麻二酚的藥物Epidiolex。大麻萜酚(cannabigerol,CBG)是高親和力的α?-腎上腺素能受體激動劑麻素含量且成分單一的大麻素產(chǎn)品及其制備方法。[0006]本發(fā)明的目的是提供一種大麻素糖苷，該大麻素糖苷上的糖基的數(shù)量和位置精確，成分單一，安全性考察方便，同時(shí)能夠有效改善水溶性，從而增強(qiáng)吸收和改善生物利用度。[0007]本發(fā)明的大麻素糖苷的結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示：[0011]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的糖基可以是還原性糖基，例如，還原性糖基可以是葡萄糖基或果糖基等。6[0012]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的糖基具有如下結(jié)構(gòu)：[0014]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的大麻素糖苷配基可以是大麻二酚(CBD)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜烯(CBG)、次大麻萜烯(CBGV)、大麻色烯(CBC)、次大麻色烯(CBCV)、大麻酚7[0017]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的大麻素糖苷可以是大麻素果糖糖苷，其結(jié)構(gòu)式如下式(II)所示：CBNV、11-OH-THC、11-OH-THCV糖苷配基。[0020]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的大麻素糖苷可以是大麻素葡萄糖糖苷，其結(jié)構(gòu)式如下式(III)所示：CBNV、11-OH-THC、11-OH-THCV糖苷配基。[0023]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的大麻素糖苷可以是具有如下結(jié)構(gòu)式的糖苷[0025]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供大麻素糖苷的制備方法，包括如下步驟：[0026]將大麻素、還原性糖或其衍生物、催化劑加入反應(yīng)溶劑中，攪拌下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，對所得物質(zhì)進(jìn)行柱層析，得到大麻素糖苷。[0027]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備方法中大麻素與還原性糖或其衍生物的摩爾比為1:0.8～1:2.2,優(yōu)選1:0.9～1:2。[0028]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備方法中大麻素與反應(yīng)溶劑的質(zhì)量體積比(g:mL)為1:3～1:10,優(yōu)選1:5～1:8。[0029]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備方法中還原性糖可以是葡萄糖、果糖等，還原性糖的衍生物可以是乙酰葡萄糖、乙酰果糖等。8[0031]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備方法中催化劑可以是路易斯酸，例如，對甲苯磺[0032]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備方法中柱層析使用的溶劑為乙酸乙酯：甲醇=10:1～4:1(V:V),或乙酸乙酯：乙醇=10:1～3:1(V:V)。[0033]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備方法在反應(yīng)前，將反應(yīng)用溶劑和試劑進(jìn)行除氧[0034]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備方法包括以下步驟：℃至140℃(優(yōu)選110℃至130℃,更優(yōu)選120℃),保溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)至12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，直接凍干除去反應(yīng)溶劑，得到油狀物，用乙酸乙酯或乙酸乙酯與醇的混合溶劑溶解后進(jìn)行[0036]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備方法包括以下步驟：[0037]氮?dú)獗Ｗo(hù)下將大麻素、還原性糖衍生物加入反應(yīng)溶劑中，攪拌至固體全部溶解后，降溫至-30℃至-10℃(優(yōu)選-20℃),加入催化劑，保持氮?dú)猸h(huán)境保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5小時(shí)至2小麻素糖苷。[0038]本發(fā)明的大麻素糖苷的制備方法操作簡單、實(shí)用性強(qiáng)，具備較好的工業(yè)化應(yīng)用條件，為大麻素類化合物的利用方式提供了一種更好的途徑。通過本發(fā)明方法制備得到的大麻素糖苷能夠有效改善水溶性，糖基會增強(qiáng)大麻素的吸收，使得大麻素糖苷的生物利用度更高，安全性和藥理活性更容易測定。并且，與水溶性大麻素相比，本發(fā)明的大麻素糖苷中大麻素含量高，無食品安全風(fēng)險(xiǎn)；與酶催化合成大麻素糖苷相比，大麻素糖苷上的糖基的數(shù)附圖說明[0041]圖3為對甲苯磺酸的液相圖。[0042]圖4為本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的CBD葡萄糖糖苷的液相圖。具體實(shí)施方式[0043]下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋說明本發(fā)明，但是，它們并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制或9序號名稱生產(chǎn)廠家規(guī)格1云南漢盟制藥有限公司2云南漢盟制藥有限公司自制3云南漢盟制藥有限公司自制4云南漢盟制藥有限公司自制5云南漢盟制藥有限公司自制6葡萄糖天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司分析純7天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司分析純8五乙酰葡萄糖云南漢盟制藥有限公司自制9五乙酰果糖云南漢盟制藥有限公司自制對甲苯磺酸上海麥克林生化科技有限公司分析純 11三氟化硼乙醚上海麥克林生化科技有限公司分析純[0046]本發(fā)明實(shí)施例中使用的其他試劑均為市售常[0049]以氨基柱為色譜柱；以乙腈為流動相A,以水為流動相B,按A(%):B(%)=90:10進(jìn)行等度洗脫；檢測波長為210nm。品溶液，即得。過，取續(xù)濾液，即得。定，即得。直接凍干，有油狀物產(chǎn)生，油狀物用乙酸乙酯溶解后進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯：甲醇=10:1~4:1),得到黃色粘稠CBD葡萄糖糖苷，收率約67%,室溫下CBD葡萄糖糖苷的液相保留時(shí)間為[0067]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向100mL三口瓶中依次加入二氯甲烷15ml、CBD5g、五乙酰果糖12g,攪拌至固體全部溶解后降溫至-20℃,加入三氟化硼乙醚2mL,保溫反應(yīng)1小時(shí)，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至冰水(10g)中，攪拌至冰全部融化，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水再洗一次。然后濃縮，濃縮物加入15%甲醇鈉甲醇溶液20mL,回流4小時(shí)，用10%鹽酸調(diào)pH至中性，加入正庚烷萃取三次，有機(jī)相濃縮后進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯：甲醇=10:1～4:1),得到黃色粘稠CBD果糖糖苷，收率約42%。[0068]實(shí)施例5CBDV葡萄糖糖苷的制備甲苯磺酸0.5g,攪拌至固體全部溶解后，升溫至120℃,保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫至室溫，將反應(yīng)液直接凍干，有油狀物產(chǎn)生，油狀物用乙酸乙酯溶解后進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯：乙醇=10:1～3:1),得到淺黃色粘稠CBDV葡萄糖糖苷，收率約70%。[0071]實(shí)施例6CBG葡萄糖糖苷的制備[0073]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向100mL三口瓶中依次加入DM磺酸0.5g,攪拌至固體全部溶解后，升溫至120℃,保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫至室溫，將反應(yīng)液直接凍干，有油狀物產(chǎn)生，油狀物用乙酸乙酯溶解后進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯：甲醇=10:1~4:1),得到淺黃色油狀CBG葡萄糖糖苷，收率約65%。[0074]實(shí)施例7CBC葡萄糖糖苷的制備[0076]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向100mL三口瓶中依次加入磺酸0.5g,攪拌至固體全部溶解后，升溫至120℃,保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫至室溫，將反應(yīng)液直接凍干，有油狀物產(chǎn)生，油狀物用乙酸乙酯溶解后進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯：乙醇=10:1~3:1),得到橙黃色油狀CBC葡萄糖糖苷，收率約60%。+[0079]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向100mL三口瓶中依次加入DMSO40磺酸0.5g,攪拌至固體全部溶解后，升溫至120℃,保溫反應(yīng)10小時(shí)，降溫至室溫，將反應(yīng)液直接凍干，有油狀物產(chǎn)生，油狀物用乙酸乙酯溶解后進(jìn)行柱層析(乙酸乙酯：甲醇=1