(10)申請公布號CN114269365A(30)優(yōu)先權數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)PCT/CA2020/0507802020(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2020/243844EN2(71)申請人埃克索運營公司地址加拿大安大略(74)專利代理機構北京天昊聯(lián)合知識產(chǎn)權代理有限公司11112代理人麥善勇張?zhí)焓鍭61K31/05(2006.01)A61K31/352(2006.01)A61K47/10(2006.01)A61K47/14(2006.01)A61K9/00(2006.01)A61K9/10(2006.01)A61K9/107(2006.01)(54)發(fā)明名稱熱凝膠化大麻素組合物及其制造和使用方法本披露涉及一種大麻素組合物，其具有進入體循環(huán)中的所施用大麻素的提高吸收速率或更高濃度，該組合物包括至少一種大麻素和粘度調(diào)節(jié)劑，該粘度調(diào)節(jié)劑以有效地將該組合物從在約室溫下的液體改變?yōu)樵谏咧良s體溫后的凝膠21.一種組合物，其包括(i)包含大麻素組分的乳液和(ii)粘度調(diào)節(jié)劑，該大麻素組分包含至少一種大麻素，該組合物在約室溫下呈液體狀態(tài)，并且該粘度調(diào)節(jié)劑起作用以增加該組合物的粘度，這樣使得該組合物在約體溫下呈半固體或固體狀態(tài)。2.一種組合物，其包括(i)包含大麻素組分的乳液和(ii)粘度調(diào)節(jié)劑，該大麻素組分包含至少一種大麻素，該組合物在約室溫下呈自由流動狀態(tài)，該粘度調(diào)節(jié)劑起作用以在約體溫下增加該組合物的粘度，這樣使得該組合物形成水凝膠。3.一種組合物，其包括(i)包含大麻素組分的乳液和(ii)粘膜粘附劑，該大麻素組分包含至少一種大麻素，該粘膜粘附劑起作用以在接觸粘膜的表面后增加該組合物的粘度，這樣使得該組合物形成具有粘膜粘附特性的水凝膠。a.大麻素組分，該大麻素組分包括至少一種大麻素；b.粘度調(diào)節(jié)劑，該粘度調(diào)節(jié)劑以有效地將該組合物從在約室溫下的液體改變?yōu)樵谏咧良s體溫后的凝膠的量存在；以及c.藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑包括水。5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的組合物，其中，該至少一種大麻素存在的量是從6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的組合物，其中，該至少一種大麻素是具有>75%純度的分離的大麻素。7.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的組合物，其中，該大麻素組分包括與至少一種載體油組合的該至少一種大麻素。9.根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的組合物，其中，該至少一種大麻素是大麻二酚10.根據(jù)權利要求9所述的組合物，其中，該至少一種大麻素是THC和CBD的混合物，其(w/w)比率是在約1:1000與約1000:1之間。11.根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的組合物，其中，該大麻素組分按重量計占該組合物的從約0.1%至約10%。12.根據(jù)權利要求11所述的組合物，其中，該大麻素組分按重量計占該組合物的約5%。13.根據(jù)權利要求1至12中任一項所述的組合物，其中，該粘度調(diào)節(jié)劑是聚(環(huán)氧丙烷)/聚(環(huán)氧乙烷)共聚物。14.根據(jù)權利要求13所述的組合物，其中，該共聚物具有從約7,000g/mol至約18,000g/mol的分子量、以及按該共聚物的重量計從約30%至約90%的環(huán)氧乙烷含量。15.根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的組合物，其中，該粘度調(diào)節(jié)劑包括選自下組的16.根據(jù)權利要求15所述的組合物，其中，該粘度調(diào)節(jié)劑是泊洛沙姆407、或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物。17.根據(jù)權利要求16所述的組合物，其中，該粘度調(diào)節(jié)劑是泊洛沙姆407和泊洛沙姆1883的混合物，其中該混合物包括至少85wt.%的泊洛沙姆407。18.根據(jù)權利要求1至17中任一項所述的組合物，其中，該粘度調(diào)節(jié)劑存在的量是按該組合物的重量計從約0.1%至約15%。19.根據(jù)權利要求1至18中任一項所述的組合物，其中，該大麻素組分和該粘度調(diào)節(jié)劑以在0.9-1.1:1-9.5內(nèi)的大麻素組分：粘度調(diào)節(jié)劑的比率(w/w)存在。20.根據(jù)權利要求19所述的組合物，其包括約1wt.%的該大麻素組分，并且其中大麻素組分：粘度調(diào)節(jié)劑的比率(w/w)是在0.9-1.1:7.9-9.5內(nèi)。21.根據(jù)權利要求19所述的組合物，其包括約3wt.%的該大麻素組分，并且其中大麻素組分：粘度調(diào)節(jié)劑的比率(w/w)是在0.9-1.1:3.2-3.5內(nèi)。22.根據(jù)權利要求19所述的組合物，其包括約5wt.%的該大麻素組分，并且其中大麻素組分：粘度調(diào)節(jié)劑的比率(w/w)是在0.9-1.1:1-1.2內(nèi)。23.根據(jù)權利要求1至22中任一項所述的組合物，其進一步包括至少一種表面活性劑。24.根據(jù)權利要求23所述的組合物，其中，該至少一種表面活性劑是蓖麻油的聚乙二醇衍生物。25.根據(jù)權利要求24所述的組合物，其中，該至少一種表面活性劑是PEG40氫化蓖麻油。26.根據(jù)權利要求23至25中任一項所述的組合物，其中，該至少一種表面活性劑以從約0.01wt.%至約15wt.%的量存在于該組合物中。27.根據(jù)權利要求23至26中任一項所述的組合物，其中，該大麻素組分和該至少一種表面活性劑以在0.9-1.1:1.9-2.2內(nèi)的大麻素組分：表面活性劑的比率(w/w)存在。28.根據(jù)權利要求27所述的組合物，其包括約1wt.%的該大麻素組分，并且其中大麻素組分：表面活性劑的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.4-1.9內(nèi)。29.根據(jù)權利要求27所述的組合物，其包括約3wt.%的該大麻素組分，并且其中大麻素組分：表面活性劑的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.8-2.2內(nèi)。30.根據(jù)權利要求27所述的組合物，其包括約5wt.%的該大麻素組分，并且其中大麻素組分：表面活性劑的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.9-2.2內(nèi)。31.根據(jù)權利要求1至30中任一項所述的組合物，其進一步包括至少一種滲透促進劑。32.根據(jù)權利要求31所述的組合物，其中，該至少一種滲透促進劑以從約0.5wt.%至約15wt.%的量存在于該組合物中。33.根據(jù)權利要求1至32中任一項所述的組合物，其進一步包括至少一種粘膜粘附劑。34.根據(jù)權利要求33所述的組合物，其中，該至少一種粘膜粘附劑選自下組，該組由以35.根據(jù)權利要求1至34中任一項所述的組合物，其進一步包括調(diào)味劑。36.根據(jù)權利要求35所述的組合物，其中，該調(diào)味劑包含至少一種萜烯。37.根據(jù)權利要求35所述的組合物，其中，該調(diào)味劑選自下組，該組由以下項的提取物438.根據(jù)權利要求1至37中任一項所述的組合物，其中，該組合物包括包含該大麻素組分的水包油乳液，并且其中該乳液包括具有<200nm的平均均值粒度的油滴。39.根據(jù)權利要求38所述的組合物，其中，這些油滴具有<75nm的平均均值粒度。40.根據(jù)權利要求1至39中任一項所述的組合物，其中，該組合物具有在約室溫下小于約750mPas的初始粘度以及在約體溫下至少約5000mPas的施加粘度。a.大麻素組分，該大麻素組分包括至少一種選自下組的大麻素，該組由大麻二酚b.粘度調(diào)節(jié)劑，該粘度調(diào)節(jié)劑選自泊洛沙姆407以及泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物，其中該混合物包括至少85%的泊洛沙姆407,該粘度調(diào)節(jié)劑以有效地將該組合物從在約室溫下的液體改變?yōu)樵谏咧良s體溫后的凝膠的量存在；c.表面活性劑，該表面活性劑包括PEG-40氫化蓖麻油；以及d.藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑包括水，其中，在施加在粘膜表面上后，該組合物從液42.根據(jù)權利要求41所述的組合物，其中，該至少一種大麻素是>75%純的。43.根據(jù)權利要求42所述的組合物，其中，該大麻素組分是該至少一種大麻素和MCT油的混合物。44.根據(jù)權利要求41至43中任一項所述的組合物，其中，該大麻素組分存在的量是按該組合物的重量計從約0.1%至約10%。45.根據(jù)權利要求41至44中任一項所述的組合物，其中，該粘度調(diào)節(jié)劑存在的量是按該組合物的重量計從約0.1%至約15%。46.根據(jù)權利要求41至44中任一項所述的組合物，其中，該大麻素組分和該粘度調(diào)節(jié)劑以在0.9-1.1:1-9.5wt.%內(nèi)的大麻素組分：粘度調(diào)節(jié)劑的比率(w/w)存在。47.根據(jù)權利要求41至46中任一項所述的組合物，其中，該至少一種表面活性劑以從約0.01wt.%至約15wt.%的量存在于該組合物中。48.根據(jù)權利要求41至46中任一項所述的組合物，其中，該大麻素組分和該至少一種表面活性劑以在0.9-1.1:1.9-2.2wt.%內(nèi)的大麻素組分：表面活性劑的比率(w/w)存在。49.根據(jù)權利要求48所述的組合物，其包括約1wt.%的該大麻素組分，并且其中大麻素組分：表面活性劑的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.4-1.9內(nèi)。50.根據(jù)權利要求48所述的組合物，其包括約3wt.%的該大麻素組分，并且其中大麻素組分：表面活性劑的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.8-2.2內(nèi)。51.根據(jù)權利要求48所述的組合物，其包括約5wt.%的該大麻素組分，并且其中大麻素組分：表面活性劑的比率(w/w)是在0.9-1.1:1.9-2.2內(nèi)。52.根據(jù)權利要求41至51中任一項所述的組合物，其進一步包括至少一種滲透促進劑。53.根據(jù)權利要求52所述的組合物，其中，該至少一種滲透促進劑以從約0.5wt.%至約15wt.%的量存在于該組合物中。54.根據(jù)權利要求41至53中任一項所述的組合物，其中，該組合物包括包含該大麻素組5分的水包油乳液，并且其中該乳液包括具有<200nm的平均均值粒度的油滴。55.根據(jù)權利要求54所述的組合物，其中，這些油滴具有<75nm的平均均值粒度。56.一種用于向受試者經(jīng)粘膜施用的大麻素產(chǎn)品，其中該產(chǎn)品包括根據(jù)權利要求1至40中任一項所述的組合物。57.根據(jù)權利要求56所述的產(chǎn)品，其中，該產(chǎn)品適應于向該受試者的口腔粘膜或鼻粘膜表面施用該組合物。58.根據(jù)權利要求56所述的產(chǎn)品，其呈口腔噴霧形式、優(yōu)選呈舌下液體噴霧形式和/或頰部液體噴霧形式。59.根據(jù)權利要求56所述的產(chǎn)品，其呈鼻噴霧形式、優(yōu)選呈鼻液體噴霧形式。60.根據(jù)權利要求56至59中任一項所述的產(chǎn)品，其中，該產(chǎn)品包括<50mg/mL濃度的該至少一種大麻素。6熱凝膠化大麻素組合物及其制造和使用方法[0001]相關申請的交叉引用[0002]本申請要求于2019年6月6日提交的美國臨時專利申請序列號62/858112的權益。以上引用的文件中的內(nèi)容通過援引以其全文并入本文。技術領域[0003]本披露涉及適合于經(jīng)粘膜施用大麻素的熱凝膠化大麻素組合物。本披露還包括制備和使用此類組合物的方法。背景技術[0004]隨時間推移，大麻的施用已從吸入可燃副產(chǎn)品(即，吸煙)演變?yōu)槠渌麅?yōu)選的施用途徑，如噴霧施用。旨在用于噴霧施用裝置中的大麻配制品典型地用載體油(例如，甘油三有差的水溶性。載體油的目的是有助于將疏水性大麻素溶解于配制品中。然而，此類油性配制品有至少兩個主要缺點。[0005]首先，通過經(jīng)粘膜遞送吸收油性配制品是次最優(yōu)的，尤其當與水性配制品相比時；這降低了這種施用的功效。例如，對于口服施用，因為油不溶于水基唾液，因此吸收可能顯著減少?？商娲兀瑢τ诒莾?nèi)施用，由于噴霧的配制品通過鼻腔并被吞咽，吸收可能同樣減[0006]其次，由于液體的粘度相對較高，油性配制品通?？赡茉趪婌F施用裝置中引起滲合物仍附接在噴霧裝置的開口上并在該開口與外部環(huán)境之間形成“毛細管”的現(xiàn)象。由于懸掛，在重力的影響下，油性配制品可能滲漏到儲存表面。可替代地，噴霧裝置開口周圍和內(nèi)部留下的油性配制品傾向于干燥并形成硬外皮。如果允許硬外皮累積，那么它最終堵塞開[0007]先前解決上述吸收問題的嘗試涉及通過增加油配制品的粘度來增加其停留時間。然而，此解決方案對導致滲漏問題的組合物的流變學曲線有加重的效果，這導致對未充分解決兩個問題的已知大麻配制品的固有折中。[0008]因此，仍需要一種大麻素組合物，該大麻素組合物具有大麻素的改進的經(jīng)粘膜施用，還仍最小化如以上所討論的滲漏問題。發(fā)明內(nèi)容[0009]提供本發(fā)明內(nèi)容用以通過簡化的形式介紹概念選集，在下文的具體實施方式中會進一步說明這些概念。本發(fā)明內(nèi)容不旨在表明所要求保護的主題的關鍵方面或必要方面。[0010]諸位發(fā)明人已開發(fā)了大麻素組合物，這些大麻素組合物出人意料地能夠克服如上所述的缺點。具體地，本披露涉及在約室溫下為液體并且當升高到約體溫時變成凝膠的大麻素組合物。本披露的組合物允許在給予后增加與粘膜表面密切接觸的停留時間，并提供7增加的水溶性。由于其較低的粘度，在本披露的組合物在其施加前在容器中時，這些組合物也使?jié)B漏問題最小化。[0011]如本文中體現(xiàn)并廣泛描述的，本披露涉及一種組合物，該組合物包括(i)包含大麻素組分的乳液和(ii)粘度調(diào)節(jié)劑，該大麻素組分包含至少一種大麻素，該組合物在約室溫下呈液體狀態(tài)，該粘度調(diào)節(jié)劑起作用以增加該組合物的粘度，這樣使得該組合物在約體溫下呈半固體或固體狀態(tài)。[0012]如本文中體現(xiàn)并廣泛描述的，本披露還涉及一種組合物，該組合物包括(i)包含大麻素組分的乳液和(ii)粘度調(diào)節(jié)劑，該大麻素組分包含至少一種大麻素，該組合物在約室溫下呈液自由流動狀態(tài)，該粘度調(diào)節(jié)劑起作用以在約體溫下增加該組合物的粘度，這樣使得該組合物形成水凝膠。[0013]如本文中體現(xiàn)并廣泛描述的，本披露還涉及一種組合物，該組合物包括(i)包含大麻素組分的乳液和(ii)粘膜粘附劑，該大麻素組分包含至少一種大麻素，該粘膜粘附劑起作用以在接觸粘膜的表面后增加該組合物的粘度，這樣使得該組合物形成具有粘膜粘附特性的水凝膠。[0014]如本文中體現(xiàn)并廣泛描述的，本披露還涉及一種熱凝膠化大麻素組合物，該熱凝膠化大麻素組合物包括：a)至少一種大麻素；b)粘度調(diào)節(jié)劑，該粘度調(diào)節(jié)劑以有效地將該組合物從在約室溫下的液體改變?yōu)樵谏咧良s體溫后的凝膠的量存在；以及c)藥學上可接受[0015]如本文中體現(xiàn)并廣泛描述的，本披露還涉及一種用于優(yōu)選向受試者的口腔粘膜或鼻粘膜經(jīng)粘膜施用的大麻素產(chǎn)品，其中該產(chǎn)品包括如本文所述的組合物。該產(chǎn)品可以作為舌下液體噴霧、頰部液體噴霧或鼻液體噴霧提供。[0016]如本文中體現(xiàn)并廣泛描述的，本披露還涉及一種治療受試者的疾病或病癥的方法，該方法包括向該受試者的粘膜、優(yōu)選口腔粘膜和/或鼻粘膜施加如本文所述的組合物。[0017]在一些實施例中，該至少一種大麻素存在的量可以是從約0.001mg/mL至約100mg/mL。該至少一種大麻素可以作為具有>75%、優(yōu)選>80%、優(yōu)選>90%、優(yōu)選>95%、優(yōu)選>98%、優(yōu)選>99%、或優(yōu)選>99.5%純度的分離的大麻素提供；該分離的大麻素可以存在于至少一種載體油中。該至少一種大麻素可以是大麻二酚(CBD)、四氫大麻酚(THC)、或其混合物；當該至少一種大麻素是THC和CBD的混合物時，THC:CBD的(w/w)比率可以是在約1:1000與約1000:1之間。該至少一種大麻素作為大麻素組分提供，該大麻素組分可以包括該至少一種大麻素、或該至少一種大麻素和載體油的混合物。該大麻素組分可以存在的量是按該組合物的重量計從約0.1%至約10%。[0018]在一些實施例中，該組合物可以包括在0.9-1.1:1-9.5內(nèi)的大麻素組分：粘度調(diào)節(jié)劑比率(w/w)的大麻素組分和粘度調(diào)節(jié)劑。例如，當該組合物包括約1wt.%的大麻素組分時，大麻素組分：粘度調(diào)節(jié)劑比率(w/w)可以在0.9-1.1:7.9-9.5內(nèi)?？商娲?，當該組合物包括約3wt.%的大麻素組分時，大麻素組分：粘度調(diào)節(jié)劑比率(w/w)可以在0.9-1.1:3.2-(w/w)是在0.9-1.1:1-1.2內(nèi)。[0019]在一些實施例中，該粘度調(diào)節(jié)劑可以是聚(環(huán)氧丙烷)/聚(環(huán)氧乙烷)共聚物。該共聚物可以具有從約7,000g/mol至約18,000g/mol的分子量、以及按該共聚物的重量計從約830%至約90%的環(huán)氧乙烷含量。該粘度調(diào)節(jié)劑可以包括選自下組的嵌段共聚物，該組由以度調(diào)節(jié)劑是泊洛沙姆407、或泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物；此種泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物可以包括至少85%的泊洛沙姆407。該粘度調(diào)節(jié)劑可以存在的量是按該組合物的重量計從約0.1%至約15%。[0020]在一些實施例中，如上所述的組合物可以進一步包括至少一種表面活性劑。在一些實施例中，該組合物可以包括在0.9-1.1:1.9-2.2內(nèi)的大麻素組分：表面活性劑比率(w/w)的大麻素組分和至少一種表面活性劑。例如，當該組合物包括約1wt.%的大麻素組分時，大麻素組分：表面活性劑比率(w/w)是在0.9-1.1:1.4-1.9內(nèi)?？商娲兀斣摻M合物包括約3wt.%的大麻素組分時，大麻素組分：表面活性劑比率(w/w)可以在0.9-1.1:1.8-2.2內(nèi)?？商娲?，當該組合物包括約5wt.%的大麻素組分時，大麻素組分：表面活性劑比率(w/w)可以在0.9-1.1:1.9-2.2內(nèi)。[0021]在一些實施例中，該至少一種表面活性劑可以是蓖麻油的聚乙二醇衍生物；在具體實施例中，該至少一種表面活性劑可以是PEG-40氫化蓖麻油。該組合物可以包括從約0.01wt.%至約15wt.%的量的至少一種表面活性劑。[0022]在一些實施例中，如上所述的組合物可以進一步包括至少一種滲透促進劑。該組合物可以包括從約0.5wt.%至約15wt.%的量的約至少一種滲透促進劑。[0023]在一些實施例中，如上所述的組合物可以進一步包括至少一種粘膜粘附劑。該至[0024]在一些實施例中，如上所述的組合物可以進一步包括至少一種調(diào)味劑。該至少一[0025]在一些實施例中，如上所述的組合物可以是包括大麻素的水包油乳液；在一個實施例中，該組合物可以是自乳化水包油乳液。由該組合物形成的乳液可以包括油滴，這些油75nm、優(yōu)選<70nm、優(yōu)選<60nm、或優(yōu)選<50nm的D90的油滴；可替代地，該乳液包括具有<[0026]在一些實施例中，本文所述的組合物可以具有在約室溫下小于約750mPas的初始9粘度以及在約體溫下大于約5,000mPas的施加粘度。在另一個實例中，本文所述的組合物可以具有在約室溫下小于約200mPas的初始粘度以及在約體溫下大于約10,000mPas的施加粘[0027]在一些實施例中，本文所述的組合物可以在施加于粘膜表面上之后顯示出大于約10秒、優(yōu)選大于約20秒、優(yōu)選大于約3分鐘、優(yōu)選大于約2分鐘、優(yōu)選大于約5分鐘、優(yōu)選大于約10分鐘、優(yōu)選大于約20分鐘的在粘膜表面上的停留時間。[0028]在本披露中描述的并且不相互排斥的示例性實施例的所有特征可以彼此組合。一個實施例的要素可以在其他實施例中使用，而無需進一步提及。在結合附圖審閱以下對具體實施例的描述后，本發(fā)明的其他方面和特征對于本領域普通技術人員而言將變得顯而易附圖說明[0029]在下文中參考附圖提供了對具體示例性實施例的詳細描述，其中：[0030]圖1是示出在1s?1的剪切速率下獲得的根據(jù)本披露的實施例的組合物的凝膠化曲線的圖。在儲能模量(□)與損耗模量(▲)之間的交叉點指示從液體到凝膠形式的相變(在[0031]圖2是示出根據(jù)本披露的實施例的組合物在25℃(□)和在40℃(●)的粘度的圖。溶液的粘度在25℃下是剪切獨立的，但在40℃下凝膠化時是剪切依賴的。[0032]在附圖中，通過舉例的方式展示了示例性實施例。應當清楚地理解，說明書和附圖僅是為了說明某些實施例的目的并且是幫助理解的。它們不旨在是對本發(fā)明的限制的定具體實施方式[0033]以下提供了對本發(fā)明的一個或多個實施例的詳細描述以及展示了本發(fā)明原理的附圖。結合此類實施例描述了本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于任何實施例。本發(fā)明的范圍僅受權利要求限制。在下面的描述中闡述了許多具體細節(jié)，以提供對本發(fā)明的透徹理解。提供這些細節(jié)是出于非限制性實例的目的，并且可以在沒有一些或所有這些具體細節(jié)的情況下根據(jù)權利要求來實踐本發(fā)明。為了清楚的目的，沒有詳細描述與本發(fā)明有關的技術領域中已知的技術材料，從而不會不必要地使本發(fā)明晦澀難懂。[0035]在一個廣泛方面，本披露涉及一種大麻素組合物，在將其施用于粘膜后，該大麻素組合物具有提高的所施用的大麻素的生物利用度。如本文所用，術語“組合物”包括水性組合物。組合物可以呈液體的形式。術語“粘施用該組合物以吸收到體循環(huán)中。合適的實例包括但不限于口腔粘膜、鼻粘膜、陰道粘膜、眼粘膜和直腸粘膜。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物用于施加到口腔粘膜”意指襯在口腔內(nèi)的粘膜細胞，并且包括舌頭下方(即，舌下)的粘膜和/或在面頰和牙齦內(nèi)部的頰部粘膜。“鼻粘膜”意指襯在鼻腔內(nèi)的粘膜細胞?！瓣幍勒衬ぁ币庵戈幍赖恼衬?。[0036]如前所述，本披露的組合物在施加到粘膜上時導致大麻素的提高的生物利用度。這通過配制大麻素與粘度調(diào)節(jié)劑來實現(xiàn)，該粘度調(diào)節(jié)劑存在的量將該組合物從在約室溫下的液體有效改變?yōu)樵谏咧良s體溫后的凝膠。實質(zhì)上，由于溫度改變，在與粘膜接觸后，發(fā)生了該組合物從液體至凝膠形式的轉(zhuǎn)變。照此，呈液體形式的組合物在其施加之前和期間具有相對較低的粘度，從而減輕與分配現(xiàn)有技術組合物相關聯(lián)的滲漏問題。當前披露的組合物的所得凝膠形式具有比其液體形式相對更高的粘度。由于其粘度增加，凝膠形式增加了組合物在粘膜表面上的停留時間?？诜毡饶c吸收更快，并且在粘膜表面上的停留時間的增加允許通過此途徑吸收更大量的大麻素，從而提高所施用的大麻素的生物利用度。最終結果是，由于凝膠組合物在粘膜表面上的停留時間較長，大麻素經(jīng)粘膜進入體循環(huán)[0037]因而，本披露的一個目的是提供一種組合物，在其施加后，該組合物具有增加的所述組合物在粘膜上的停留時間。本披露的另一目的是提供具有提高的所施用的大麻素進入全身系統(tǒng)的吸收率的組合物。本披露的另一目的是提供具有較高濃度的吸收到全身系統(tǒng)中的所施用的大麻素的組合物。本披露的又另一個目的是提供適合于施用治療有效量的所施用的大麻素以治療受試者的疾病或病癥的組合物。本披露的又另一個目的是提供適合于施用有效量的所施用的大麻素以在受試者中產(chǎn)生身體和/或情緒滿足感的組合物。希望該組合物具有有助于在施用裝置中大量減少或防止?jié)B漏的流變學曲線。還希望該組合物具有最終產(chǎn)品的穩(wěn)定品質(zhì)(例如，生物利用度、保質(zhì)期和/或相穩(wěn)定性)。這些組合物可以基于這些組合物所暴露的溫度改變形式，例如從液體至半固體水凝膠或固體凝膠。例如，本披露的組合物通常是在可以為從約20℃至25℃的約室溫下具有較低粘度的液體，但是當暴露于可以為約37℃至40℃的體溫時改變?yōu)榫哂休^高粘度的凝膠。應注意，在液體與凝膠之間的轉(zhuǎn)變不一定需要是在體溫下，但是優(yōu)選地，這些組合物應該在約30℃至約37℃之間的區(qū)間經(jīng)歷轉(zhuǎn)變。在優(yōu)選的實施例中，在限定的溫度或相當窄的溫度區(qū)間下，轉(zhuǎn)變足夠明顯。[0039]本披露的組合物可以在約體溫下形成內(nèi)聚的粘性凝膠，以使該組合物在施加后較長時間保持在粘膜表面上。優(yōu)選的內(nèi)聚的粘性凝膠還能夠更好地保持其形狀并且抵抗變形，以增強所施用的大麻素的遞送/生物利用度。[0040]在一方面，本披露的組合物在施加在粘膜表面上后從液體轉(zhuǎn)化為凝膠，從而提供停留時間增加的與吸收位點的密切接觸，因而提高組合物中所施加的大麻素的生物利用度。優(yōu)選地，呈凝膠形式的組合物中的所施加的大麻素的生物利用度是呈液體形式的組合物的所施加的大麻素的生物利用度的至少約0.5、至少約1.5或至少約2倍大。如本文所用，術語“生物利用度”意指給定量的大麻素的不同于其化學效價的生理可用性，其與吸收到體循環(huán)(即，血流)中的施用量成比例。[0042]本披露的組合物包括至少一種大麻素。如本文所用，術語“大麻素”通常被理解為包括作用于大麻素受體的任何化學化合物。大麻素通常用于消遣目的，以產(chǎn)生與身體和/或情緒滿足感相關聯(lián)的生理效應。大麻素還可以用于治療和/或預防多種多樣的疾病或病癥，11和創(chuàng)傷的缺血性損傷后的神經(jīng)系統(tǒng)損害、或用于治療如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和HIV癡呆癥的神經(jīng)退行性疾病。包括在本披露的組合物中的大麻素包含植物大麻素(即，在大麻和一些其他植物中發(fā)現(xiàn)的)和合成大麻素(即，人工制造的)。[0043]合適的植物大麻素的實例包括但不限于，大麻色滿酮(cannabichromanon)麻二吡喃環(huán)烷(cannabicitran)(CBT)、大麻環(huán)酚(cannabicyclol)(CBL)、次大麻環(huán)酚(cannabicyclovarin)(CBLV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚單甲醚(CBDMC4)、大麻二酚可爾(cannabidiorcol)(CBD-C1)、cannabidiphorol(CBDP)、次大麻二酚(cannabidivarin)(CBDV)、大麻艾爾松(CBE)、大麻呋喃(cannabifuran)(CBF)、大麻萜酚(cannabigerol)(CBG)、大麻萜酚單甲醚(CBGM)、大麻萜酚酸(cannabigerolicacid)cannabinodivarin(CBVD)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)酚-C2(CBN-C2)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻酚可爾(cannabiorcol)(CBN-C1)、(cannabitriolvarin)(CBTV)、次大麻酚(cannabivarin)(CBV)、脫氫大麻呋喃麻酚-C4、△?-四氫大麻酚酸-C4(THCA-C4)、△?-四氫大麻酚酸B(THCA-B)、△?-四氫大麻酚可爾(THC-C1)、△?-四氫次大麻酚(THCV)、四氫次大麻酚酸(tetrahydrocannabivarinicacid)(THCVA)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)、三羥基-△?-四氫大麻酚(triOH-THC)、10-乙氧基-9羥基-△6a-四氫大麻酚、8,9-二羥基-△?a-四氫大麻酚、10-氧代-△?a-四氫大麻酚(OTHC)、3,4,5,6-四氫-7-羥基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-亞甲基-2H-1-苯并氧雜環(huán)辛麻酚(△?-THCV)、△?-庚基四氫大麻酚(tetrahydrocannabiphorol)(△?-THCP)、△?-戊基大麻二酚(tetrahydrocannabutol)(△?-THCB)、任何其衍生物、及其組合。合適的大麻素的另外的實例在至少PCT申請公開號WO2017/190249和美國專利申請公開號US2014/0271940中討論，這些文件通過援引以其全文并入。[0044]合適的合成大麻素的實例包括但不限于萘甲?；胚?、萘基甲基吲哚、萘甲?；鵞0045]本披露的組合物中的大麻素可以呈酸形式或非酸形式，后者也稱為脫羧形式，因為非酸形式可以通過使酸形式脫羧而產(chǎn)生。優(yōu)選地，在提及特定大麻素的情況下，應理解該大麻素為脫羧形式。[0046]本披露的組合物中的大麻素可以是單種大麻素或者可以是兩種或更多種大麻素的組合。在非限制性實例中，本披露的組合物中的大麻素是大麻二酚(CBD)、四氫大麻酚[0047]大麻二酚(CBD)意指以下化合物中的一種或多種：△2-大麻二酚、△?-大麻二酚(2-(6-異丙烯基-3-甲基-5-環(huán)己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚);△?-大麻二酚(2-(6-異丙烯基-3-甲基-4-環(huán)己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚);△3-大麻二酚(2-(6-異丙烯基-3-甲基-3-環(huán)己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚);△3,7-大麻二酚(2-(6-異丙烯基-3-亞甲基環(huán)己-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚);△2-大麻二酚(2-(6-異丙烯基-3-甲基-2-環(huán)己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚);△1-大麻二酚(2-(6-異丙烯基-3-甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚);以及(7)△?-大麻二酚(2-(6-異丙烯基-3-甲基-6-環(huán)己烯-1-基)-5-戊基-1,3-苯二酚)。在優(yōu)選實施例中，并且除非另外說明，否則CBD意指△2-大麻二酚。[0048]四氫大麻酚(THC)意指以下化合物中的一種或多種：△?-四氫大麻酚(△8-THC)、△?-順式-四氫大麻酚(cis-THC)、△?-四氫大麻酚(△?-THC)、△?-四氫大麻酚酸A(THCA-A)。在優(yōu)選實施例中，并且除非另外說明，否則THC意指以下化合物中的一種或多種：△?-四氫大麻酚和△?-四氫大麻酚。[0049]如本領域中已知的，各種大麻素可以組合使用以在使用者中實現(xiàn)希望的效果。可用于本披露中的合適的大麻素的混合物包括但不限于四氫大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的混合物。大麻素的某些特定比率可以用于產(chǎn)生身體和/或情緒滿足感和/或可以用于特定疾病或病癥的治療或管理。[0050]在一些實施例中，THC與CBD的(w/w)比率在約1:1000與約1000:1之間。優(yōu)選地，組合物中的THC與CBD的(w/w)比率可以是約1:1000、約1:900、約1:800、約1:700、約1:600、約約1:1.1、約1:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1、約1.6:1、約1、約1.9:1、約2:1、約2.1:1、約2.2:1、約2.3:1、約2.4:1、約2.5:1、約2.6:1、約2.7:1、約[0051]如上所述，各種大麻素及其組合可以足以在使用者中實現(xiàn)如精神活性效果、生理效果、或病癥治療的希望的效果的不同量并入本披露的組合物中。本披露的組合物可以在使用者中實現(xiàn)精神活性效果、生理效果、或其組合。“精神活性效果”意指在由于神經(jīng)系統(tǒng)正常運行的改變而對受試者的情緒、感知、意識、認知或行為產(chǎn)生的實質(zhì)性效果?！吧硇Ч币庵概c身體和/或情緒滿足感相關聯(lián)的效果?！安“Y治療”意指通過跨粘膜吸收足量的大麻素以調(diào)節(jié)治療效果來治療或緩解疾病或病癥。[0052]本披露的組合物可以包括從約0.001mg/mL至約100mg/mL的濃度的至少一種大麻素，包括在其之間的任何量或其中的任何范圍；在非限制性實例中，這些組合物可以包括從約0.002mg/mL至約100mg/mL、從約0.1mg/mL至約75mg/mL、或從約0.1至少一種大麻素，包括在其之間的任何量或其中的任何范圍。在本披露的組合物中以此量提供的大麻素可以特別有效地穿透粘膜進入體循環(huán)，優(yōu)選地不具有不利的副作用。[0053]用于本發(fā)明組合物中的大麻素可以從任何合適的源材料中獲得，包括但不限于大麻或麻類植物材料(例如，花、種子、毛狀體(trichome)和基夫(材料可以研磨的形式提供或者可以呈從大麻或大麻類植物材料獲得大麻提取物(例如，樹脂、蠟和濃縮物)的形式。如本文所用，“大麻提取物”是指根據(jù)麻植物材料獲得的提取物；此類提取物產(chǎn)生呈基本上純的或分離的形式的大麻素。例如，大麻提取物可以通過包括以下各項的過程獲得：在CO?提取(在亞臨界或超臨界條件下)之前或之后使用例如熱脫羧從植物材料中進行提取步驟以將其酸形式的大麻素轉(zhuǎn)換為中性形本文。任選地，用于獲得大麻濃縮物的方法可以進一步包括純化步驟，如蒸餾步驟，以進一步純化、分離或結晶一種或多種大麻素(在本文中稱為“餾出物”);通過援引并入本文的US20160346339描述了用于從大麻植物材料中提取大麻素的方法，該方法使用溶劑萃取然后過濾，并在蒸餾器中蒸發(fā)溶劑以獲得餾出物。該餾出物可以用一種或多種萜烯進一步切割(cut)。該餾出物可以例如使用色譜法或本領域中已知的其他分離方法來進一步純化，以獲得“分離物”。[0054]在一些實施例中，可以將純的或分離的大麻素(如在大麻提取物中所提供的那些)[0055]在本發(fā)明的組合物中使用的大麻素可以是具有>75%純度(如在粗提取物的情況下)、或>80%純度(如在餾出物的情況下)、或>95%純度(如在分離物的情況下)的分離的大麻素，如大麻提取物。例如，并且不希望受限，大麻素可以具有>75%、優(yōu)選>80%、優(yōu)選>90%、優(yōu)選>95%、優(yōu)選>98%、優(yōu)選>98%、優(yōu)選>99%或優(yōu)選>99.5%的純度。尤其優(yōu)選大麻素具有高純度(即藥典級物質(zhì)，可從天然來源或通過合成手段獲得)以使得在組合物中具有足夠的溶解度。溶解度是重要的，這樣大麻素保持在溶液中，并且不隨時間的推移而沉淀出[0056]本披露的組合物中的至少一種大麻素作為大麻素組分提供，該大麻素組分可以包括該至少一種大麻素、或該至少一種大麻素和載體油的混合物。載體油可以是甘油三酯油如“中鏈甘油三酯”(MCT)油或任何其他合適的載體油或溶劑。適合于大麻素的載體油或溶油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油10-油酸酯、聚甘丙醇、烴類、及其任何組合。在大麻素組分中以足以實現(xiàn)大麻素在組合物中的希望的最終濃度的量提供至少一種大麻素。[0057]大麻素乳液[0058]在本披露的實施例中，包括大麻素的組合物可以配制為乳液。如本領域中已知的，乳液是兩種液體的混合物，其中一種液體作為分布在另一種液體(連續(xù)相)中的微小液滴(分散相)存在；懸浮的液滴可以被一個或多個層包圍。液滴可以是無定形的、液晶的、或其[0059]微囊化技術可以包括本文所述的乳化和納米乳化技術、混合、均質(zhì)化、注射、噴霧成、納米級自組裝、或其任何組合?？赏ㄟ^施加機械力來輔助或加速微囊化過程；此類機械力可包括但不限于施加熱量(例如，通過微波照射)、高剪切力/壓力(例如，超聲空化、均質(zhì)化)、或混合(例如，使用理想化化學反應器，其可包括但不限于間歇反應器、連續(xù)攪拌槽反應器和活塞流反應器)。[0060]在一個實例中，可以在乳化劑存在下將大麻素溶解于水不溶性油(即，載體油如MCT)中，使得可以將混合物配制為具有包含油/大麻素液滴分散相的水包油乳液，這些液滴可以具有微米級或納米級粒度分布。應理解，大麻素的生物利用度可以通過降低液滴粒度來提高，這增加了表面積。預期提高的生物利用度提高大麻素的吸收。因而，本披露的大麻素可以在乳液(即，流體動力學直徑>200nm)或納米乳液(即，流體動力學直徑<200nm)中微[0061]優(yōu)選地，本披露的組合物包括水包油乳液并且具有包括油滴(包括至少一種大麻<60nm、或優(yōu)選<50nm的平均均值粒度。水包油(0/W)乳液具有包或水溶液的連續(xù)相。這將與目標粘膜的接觸最大化，以經(jīng)粘膜遞送。[0062]表述“平均均值粒度”意指分散相的所有顆粒(即，液滴)的平均粒度。在一些實施例中，平均粒度是指D50,即，當總體積是100%時粒度分布曲線上50%點處的粒徑。優(yōu)選將乳液穩(wěn)定化，這樣使得油滴在生產(chǎn)后至少第一周、優(yōu)選至少前兩周、優(yōu)選至少前三周、或優(yōu)選至少前四周至24個月具有以上規(guī)定的平均均值粒度范圍。[0063]重要的是，應注意，保持由含有大麻素的0/W乳液形成的小油滴粒度特別具有挑戰(zhàn)性。不希望受理論束縛，這主要是由于稱為奧斯特瓦爾德成熟(OstwaldRipening)的效應。奧斯特瓦爾德成熟是在水包油乳液中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，其中溶液中的較小的油顆粒自發(fā)溶解并沉積在較大的油顆粒上，以達到表面積與體積比最小化的更熱力學穩(wěn)定的狀態(tài)。除了在揮發(fā)油情況下的奧斯特瓦爾德成熟，油滴碰撞和聚結的失穩(wěn)組合可導致油相最終變成一個大液滴，從而降低表面能并使總表面積最小化。由于液滴隨時間推移而聚結，乳液變得不穩(wěn)定并且最終變成兩個分開的相。在實施例中，本申請人已通過以下解決了這種配制品挑戰(zhàn)：通過將粘度調(diào)節(jié)劑(如以下所討論的)并入以將油相液滴的平均均值粒度范圍控制至上文所披露的那些。[0064]在另一方面，希望控制組合物的粒度分布以使使用中的組合物的排出噴霧模式最小化。已發(fā)現(xiàn)，液滴的粒度分布的較大變化導致噴霧作用所覆蓋的面積顯著更大。這是不希望的，因為經(jīng)粘膜施用、優(yōu)選鼻內(nèi)和/或口腔粘膜施用依賴于噴霧組合物的靶向遞送。[0065]因此，優(yōu)選本披露的組合物包括包含大麻素的水包油乳液，并且其中該乳液包括指對應于90%處的累積尺寸分布的被定義為分散相的顆粒的流體動力學直徑的粒度值，其代表存在90%的樣品低于其的粒度。例如，<200nm的D90意指90%總量的顆粒具有<200nm的[0066]在另一實施例中，本披露的組合物包括包含大麻素的水包油乳液，并且其中該乳液包括具有<200nm、優(yōu)選<150nm、優(yōu)選<100nm或優(yōu)選<50nm的D50的200nm的“D50”意指50%的總量的顆粒具有<200nm的被定義為分散相的顆粒的流體動力學直徑的粒度。[0067]可以使用利用動態(tài)光散射(DLS)的系統(tǒng)(例如但不限于ZetasizerNano(馬爾文帕納科公司(MalvernPanalytical))進行粒度測量。動態(tài)光散射(又稱為“PCS-光子相關光譜法”)測量布朗運動并且將此與顆粒的尺寸聯(lián)系起來。這通過用激光照射顆粒并分析散射光的強度波動來進行。該方法的細節(jié)在美國專利公開號2013/0344120中披露，該文件以其全文并入本文。ZetasizerNano系統(tǒng)測量波動強度的速率，并且然后利用此其以使用數(shù)學算法計算顆粒的尺寸。[0068]“粒度分布”或“PSD”是指示待測量的樣品顆粒組中哪些顆粒的尺寸(粒度)以何種比例(呈百分比的相對顆粒量，其中顆粒總量是100%)存在的指數(shù)(表達方式)。體積、面積、長度和數(shù)量用作顆粒量的標準(維度)。然而，通常使用體積標準。PSD通常在一系列尺寸范圍內(nèi)確定，這些尺寸范圍幾乎涵蓋了測試樣品中存在的所有尺寸。軸類(class)/bin的中心的X軸值。這里的Y軸是強度(%),而X軸是直徑(nm)。將面積定義為相對于分布總面積的每個峰下的面積。將平均均值粒度定義為由Y軸參數(shù)加權的峰的平均均值值。[0071]平均值=pS()I()/面積[0072]多分散性或峰寬=平方根((2xi?x;/面積%)-平均值)[0073]多分散性指數(shù)("PDI")是根據(jù)與相關數(shù)據(jù)(累積分析)擬合的簡單2參數(shù)計算的數(shù)字。PDI是無量綱的，并按比例縮放，因此用高度單分散標準物可以0.7的值指示樣品具有非常廣泛的尺寸分布，并且可能不適合于DLS技術。各種尺寸分布算法處理落入這兩個極端值之間的數(shù)據(jù)。ISO標準文件13321:1996E和ISO22412:2008中定義了這些參數(shù)的計算。[0074]水包油乳液中油相的量可以是在(v/v)基礎上從約1%至約50%、優(yōu)選從約5%至約50%(v/v)、并且優(yōu)選從約10%至約20%(v/v)。[0075]希望所生產(chǎn)的組合物具有至少1個月、優(yōu)選至少4個月、優(yōu)選至少6個月、優(yōu)選至少12個月、優(yōu)選至少1個月至24個月或更長、或優(yōu)選至少24個月的保質(zhì)期和/或相穩(wěn)定性。“相穩(wěn)定性”意指由含有大麻素的組合物形成的乳液在最高達40℃-50℃的儲存條件下在規(guī)定量的時間內(nèi)對于相分離是穩(wěn)定的。[0077]本披露的組合物包括粘度調(diào)節(jié)劑以提供許多益處，例如像組合物的希望的熱凝膠化、希望的流變曲線、在使用時希望的目標噴霧模式、可接受的保質(zhì)期穩(wěn)定性、可接受的相穩(wěn)定性，和/或防止油滴在組合物中碰撞和聚結的加速。具體地，本披露涉及具有特征為在約體溫下相對高的粘度以及在約室溫下相對低的粘度的流變曲線的大麻素組合物。[0078]術語“粘度調(diào)節(jié)劑”是指在溶解或懸浮于液體組合物后在向哺乳動物的粘膜施用之后使組合物經(jīng)歷物理特性的改變的試劑(單個試劑或試劑的組合)。此類施用位點可以包括各種施用途徑，例如像口服、陰道、直腸、眼和鼻途徑。組合物的物理特性的改變可以包括：液體組合物凝膠化，從而導致半固體或固體凝膠形式的形成和/或組合物的粘度增加。這些物理特性的改變具有增強或提高組合物、優(yōu)選大麻素與哺乳動物的粘膜的接觸/到哺乳動物的粘膜的遞送的希望的效果。[0079]然而，有利的是，小心地控制組合物的粘度的改變，以使得組合物的物理特性的改變在適宜的時間發(fā)生。例如，不希望組合物在施加到粘膜之前發(fā)生此種物理改變。這是因為，如果配制品太粘，噴霧液滴形成可能受阻并且噴霧閥可能變得堵塞。可替代地，如果配制品不足夠粘，可能發(fā)生過度霧化并且可能形成截面區(qū)域的羽流。由于配制品聚集，因此產(chǎn)生的噴霧不再針對粘膜，并且可能被吞咽(用于鼻和/或口服施用)或不進入鼻道(用于鼻施[0080]在一些實施例中，向組合物簡單添加任何粘度調(diào)節(jié)劑和/或任何水平的粘度調(diào)節(jié)劑不能保證增強組合物的經(jīng)粘膜遞送所需的可接受的粘度范圍，同時來還避免以上討論的問題和/或滲漏問題。優(yōu)選地，粘度調(diào)節(jié)劑具有熱凝膠化特性，更優(yōu)選地具有可逆的熱凝膠化特性。[0081]在一些實施例中，粘度調(diào)節(jié)劑以有效地將組合物從在約室溫下的液體(粘度較低)改變?yōu)楫敱┞队诩s體溫時的半固體或固體凝膠(粘度較高)的量存在?！凹s室溫”意指從約20于約體溫時提高組合物的粘度，這樣使得分散在水性溶劑中的含有本文所述組分的組合物形成水凝膠。在液體與凝膠之間的轉(zhuǎn)變不一定需要在組合物所暴露的溫度下發(fā)生，但是優(yōu)選該組合物應在約30℃至約37℃之間的區(qū)間經(jīng)歷轉(zhuǎn)變。在優(yōu)選的實施例中，在限定的溫度或相當窄的溫度區(qū)間下，轉(zhuǎn)變足夠明顯。[0082]在一些實施例中，粘度調(diào)節(jié)劑以有效地將組合物從在低于6的約酸性pH的液體(粘度較低)改變?yōu)楫敱┞队诩s生理pH(約pH7)時的半固體或固體凝膠(粘度較高)的量存在。換言之，粘度調(diào)節(jié)劑起作用以在與使用者的粘膜表面接觸后提高組合物的粘度。例如，如在制造商技術數(shù)據(jù)表中所述的(TDS-730,2010年8月13日編輯，路博潤公司(Lubrizol)),CarbopolTM971P在pH從4改變至7后提高水性組合物的粘度。[0083]在一些實施例中，組合物在約室溫下具有的粘度使得組合物的行為像處于自由流動狀態(tài)的液體。例如，組合物可以具有小于約2000mPas、優(yōu)選小于1000mPas、優(yōu)選小于約750mPas、優(yōu)選小于500mPas、或優(yōu)選小于200mPaspH如儲存pH下)。在一些實施例中，組合物在接觸粘膜表面后(例如，在暴露于約體溫后)具有施加粘度，這樣使得組合物的行為像半固體或固體凝膠。例如，組合物可以具有至少約20,000mPas、至少約25,000mPas、至少約30,000mPas、至少約40,000mPas、至少約50,pH)下測量的組合物的粘度。如本文所用，表述“施加粘度”是指在將組合物施加(例如，噴霧)到粘膜表面上之后的組合物的粘度。典型地，“施加粘度”在組合物由于暴露于體溫和/或pH改變而轉(zhuǎn)變?yōu)槟z形式之后測量。本披露的組合物的粘度可以使用可控剪切速率流變儀測量，例如在1s?1的剪切速率下用具有板-板幾何形狀的流變儀測量。[0084]在一方面，該粘度調(diào)節(jié)劑可以是聚(環(huán)氧丙烷)/聚(環(huán)氧乙烷)共聚物。優(yōu)選地，該共聚物具有從約7,000g/mol至約18,000g/mol的分子量、以及按該共聚物的重量計從約30%至約90%的環(huán)氧乙烷含量。一種優(yōu)選的粘度調(diào)節(jié)劑是含有聚氧乙烯嵌段(即，由重復的環(huán)氧乙烷部分構成的嵌段)的嵌段共聚物，例如像聚(環(huán)氧丙烷)/聚(環(huán)氧乙烷)共聚物。此種類型的合適的粘度調(diào)節(jié)劑是泊洛沙姆或多于一種泊洛沙姆的混合物。參見Handbookof[0085]在本披露的實施例中，嵌段共聚物可以是選自下組的泊洛沙姆，該組由以下項組泊洛沙姆，例如像泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物。在非限制性實例中，泊洛沙姆的混合物包括泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。每種泊洛沙姆可以相同的量存在。可替代地，每種泊洛沙姆可以不同的量存在。例如，不同泊洛沙姆的重量比可以在約1:1至約1:10的范圍內(nèi)、或其之間的任何重量比；在另一實例中，不同泊洛沙姆的重量比可以是至少約1:6。在具體的非限制性實例中，粘度調(diào)節(jié)劑可以是呈0.1:5.3或更高的重量比的泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物；可替代地，泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物包含至少85%泊洛沙姆[0086]在一方面，粘度調(diào)節(jié)劑可以以有效地將該組合物從在約室溫下的液體改變?yōu)樵诒┞队诩s體溫后的半固體或固體凝膠的量存在。在此背景下，術語“有效”意指粘度調(diào)節(jié)劑的量足以允許組合物熱凝膠化。粘度調(diào)節(jié)劑的有效量將隨具體的組合物、所使用的調(diào)節(jié)劑類型等因素而廣泛地變化。優(yōu)選地，粘度調(diào)節(jié)劑存在的量是按組合物的重量計從約0.1wt.%至約10wt.%、從約0.3wt.%至約8wt.%、從約0.5wt.%至約7wt.%或從約1wt.%至約[0087]在本披露的實施例中，大麻素組分和該粘度調(diào)節(jié)劑以在0.9-1.1:1-9.5內(nèi)的大麻素組分：粘度調(diào)節(jié)劑的比率(w/w)或此范圍內(nèi)的任何比率存在。所需的粘度調(diào)節(jié)劑的量(以wt.%計)可以基于組合物中大麻素組分的量(以wt.%計)變化。更具體地，當大麻素組分是約1wt.%時，大麻素組分：粘度添加劑的(w/w)比率可以從0.9-1.1:7.9-9.5變化；或當大麻素組分是約3wt.%時，該比率從0.9-1.1:3.2-3.5變化；或當大麻素組分是約5wt.%時，該比率從0.9-1.1:1-1.2變化。[0088]在另一方面，本披露的組合物在與哺乳動物的粘膜接觸后增加粘度。優(yōu)選地，粘度增加了至少50%、優(yōu)選至少60%、優(yōu)選至少70%、優(yōu)選至少80%、優(yōu)選至少90%或優(yōu)選至少100%(相對于施用之前的粘度)。[0089]在與粘膜接觸后組合物粘度的改變可以通過在模擬的生理條件下測量組合物的粘度來確定。例如，給定組合物的粘度可以在口腔中的模擬條件如牙齦溫度或內(nèi)頰溫度下測量。[0090]由于上述物理改變，本披露的組合物具有在粘膜表面上的更長的停留時間，從而增加組合物、優(yōu)選大麻素在粘膜表面上的局部接觸。在一方面，本披露的組合物具有在鼻粘膜和/或口腔粘膜上的增加的停留時間。優(yōu)選地，該組合物在施加于粘膜表面上之后顯示出大于約20秒、優(yōu)選大于約30秒、優(yōu)選大于約40秒、優(yōu)選大于約50大于約2分鐘、優(yōu)選大于約5分鐘、優(yōu)選大于約10分鐘、優(yōu)選大于約20分鐘的粘膜表面停留時間。在舌下遞送或面頰遞送的情況下，這意指受試者吞咽所施用的大麻素的可能性降低，并且更多大麻素經(jīng)粘膜吸收。[0092]本披露的組合物可以任選地包括許多其他輔助組分，如調(diào)味劑、滲透促進劑、防腐針對每種配制品將給定組合物中這些組分的每一種的量進行優(yōu)化，以獲得具有希望保質(zhì)期的穩(wěn)定產(chǎn)品(劑型)。[0093]認識到的是，輔助組分可以執(zhí)行多于一個功能，并且因此其特征是根據(jù)具體應用具有不同的用途。雖然在具體配制品的背景下組分的用途可能決定該組分的功能，但將任何具體組分包括在如以下所列出的任何一個或多個類別并不意味著限制該組分的功能。[0095]希望本披露的組合物、特別是如果旨在用于口服施用的組合物不具有令人厭惡的在本披露的上下文中，令人厭惡的味道可以是被感知的味道，例如但像不限于令人不快的、辛辣的、苦的或合成的。例如，該組合物可含有一定量的乳化劑，這些乳化劑在含有大麻素形式的水性配制品中常見，其產(chǎn)生所感知的合成味或苦味。[0096]因而，組合物可以含有有效量的調(diào)味劑以掩蔽令人厭惡的味道。本文的組合物可以包含按組合物的重量計從約0.01wt.%至約5wt.%、優(yōu)選從約0.01wt.%至約4wt.%、優(yōu)選從約0.1wt.%至約3wt.%、優(yōu)選從約0.5wt.%至約2wt.%、或其組合的調(diào)味劑。本領域中已知的任何合適的調(diào)味劑可以在本發(fā)明的組合物中使用。[0097]通常合適的調(diào)味劑，在本文中也稱為“香料成分”是具有較不易發(fā)生氧化還原反應的結構特征和官能團的化學品。這些化學品包含為飽和的或含有穩(wěn)定的芳香環(huán)或酯基的香料成分的衍生物。在一些實施例中，調(diào)味劑可以是天然成分或食品的提取物，或者可以是萜[0098]在非限制性實例中，組合物可以包括選自下組的調(diào)味劑，該組由以下項的提取物[0099]合適的調(diào)味劑的其他實例包括但不限于薄荷油、冬綠油、丁香芽油、歐芹油、丙烯基乙基愈創(chuàng)木酚(guaethol)、洋茉莉醛、4-順式-庚烯醛、二乙酰、甲基對叔丁基苯乙酸酯、或其組合。[0101]膜滲透性是粘膜遞送的限制特征。襯在粘膜內(nèi)的上皮是大麻素的滲透以及因此吸劑”)可用于促進通過粘膜的滲透。組合物可包括一種或多種滲透促進劑，其量為從約0.5wt.%至約15wt.%、優(yōu)選約1.0wt.%至約10wt.%、優(yōu)選從約1wt.%至約5wt.%。[0102]滲透促進劑的合適的實例選自下組，該組由以下項組成：螯合劑(例如，EDTA、EGTA、檸檬酸、水楊酸鹽、膠原蛋白的N-酰基衍生物、和烯胺(3-雙酮的N-氨基酰基衍生物))、表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯-9-月桂基醚和聚氧乙烯-20-鯨蠟基醚；和天然表面活性劑，如膽鹽(脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉和?；悄懰徕c)、脂肪酸及其衍生物(例進劑的其他合適實例可以在美國專利號6,328,992和PCT公開物WO2003/101357中找到，這些文件通過援引以其全文并入本文。滲透促進劑的其他合適實例可以包含透明質(zhì)酸(HA)(又稱為玻尿酸或透明質(zhì)酸鹽)或堿。HA可以具有在從約5至20,000kDa范圍內(nèi)的分子量。優(yōu)選地，HA具有50kDa至2,000kDa(例如70kDa至1,500kDa、200kDa至1,500kDa、500kDa至1,[0104]本披露的組合物可以包含一種或多種防腐劑。防腐劑包含用于防止微生物生長的化合物。合適的防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯甲防腐劑。如果組合物含有防腐劑，則組合物優(yōu)選包括從約0.05wt.%至約2wt.%。[0106]本披露的組合物可以包含一種或多種抗氧化劑。如本文所用，術語“抗氧化劑”旨在意指抑制氧化并且因此用于防止制劑因氧化而劣化的試劑?？寡趸瘎┑暮线m的實例包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化的羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基茴香醚(BHT)、次磷酸、單硫代甘油、抗壞血酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鈉(metabisulfate)以及本領域普通技術人員已知的其他抗氧化劑。其他合適的抗氧化劑包域普通技術人員已知的其他抗氧化劑。如果組合物含有抗氧化劑，則組合物優(yōu)選包括從約0.01wt.%至約5wt.%。[0108]本披露的組合物可以包含至少一種表面活性劑以幫助乳化大麻素。[0109]表面活性劑的合適的實例包括但不限于Tweens(聚山梨醇酯),如Tween20(聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、Tween40(聚氧乙烯脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、Tween60(聚氧乙烯脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)和Tween80(聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯),糖酯，如蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖如，但不限于Q-Naturale?)及其組分，脫水山梨糖醇酯(Spans)如Span20(脫水山梨糖醇80(脫水山梨糖醇單油酸酯),或其任何混合物。[0110]合適的表面活性劑的另外的實例包括但不限于Capryol90、CremophorMRH40、[0111]合適的表面活性劑的另外的實例包括但不限于，PEG-2氫化蓖麻油、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、脫水山梨糖醇酯、硬脂酸甘油酯、脫水山梨糖醇倍半脫水山梨糖醇棕櫚酸酯、磷脂酰膽堿、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、PEG-40脫水山梨糖醇全油酯、糖酯油酸酯(OWA-1570)、PEG-20硬脂醚、聚山梨醇酯40、糖酯棕櫚酸酯(P-1570、P-BE、或其任何混合物。在一個非限制性實例中，表面活性劑可以是蓖麻油的聚乙二醇衍生[0112]在某些實施例中，當表面活性劑包含在配制品中時，以按組合物的重量計從約0.01%至約15%、優(yōu)選1%至15%、優(yōu)選5%至15%、或優(yōu)選10%至15%的量包含表面活性[0113]在本披露的實施例中，大麻素組分和至少一種表面活性劑以0.9-1.1:1.9-2.2內(nèi)的大麻素組分：表面活性劑的比率(w/w)、或此范圍內(nèi)的任何比率存在。所需的表面活性劑的量(以wt.%計)可以基于組合物中至少大麻素組分(以wt.%計)和/或粘度調(diào)節(jié)劑(以wt.%計)的量變化。在非限制性實例中，當大麻素組分是約1wt.%時，大麻素組分：表面活性劑的(w/w)比率可以在0.9-1.1:1.4-1.9內(nèi)；或當大麻素組分是約3wt.%時，該比率可以在0.9-1.1:1.8-2.2內(nèi)；或當大麻素組分是約5wt.%時，該比率可以在0.9-1.1:1.9-2.2內(nèi)。[0114]填充劑[0115]本披露的組合物可以包含一種或多種填充劑。填充劑還可以根據(jù)本披露的具體實露糖醇。在填充劑包含在配制品中的某些優(yōu)選的實施例中，以按組合物的重量計從約0.001%至約10%、優(yōu)選從約0.01%至約5%的量包含填充劑。[0117]本披露的組合物可以包含一種或多種著色劑。如本文所用，術語“著色劑”旨在意指用來為液體組合物賦予顏色的化合物。著色劑可以呈顏料、染料、或遮光劑的形式。著色劑可以呈水溶液的形式，優(yōu)選在水的溶液中的1%著色劑。[0118]著色劑的合適的實例包括但不限于FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、普通技術人員已知的其他著色劑。應理解，對于組合物所選擇的組分必須彼此在化學上并且在物理上相容。[0120]本披露的組合物可以包含一種或多種pH調(diào)節(jié)劑以改進穩(wěn)定性和/或溶解度。認為pH調(diào)節(jié)劑還可以控制大麻素釋放并且增強組合物對粘膜的生物粘附。優(yōu)選地，組合物的pH[0121]組合物的pH可以使用任何藥學上可接受的手段進行調(diào)節(jié)。pH調(diào)節(jié)劑的合適的實例通技術人員已知的類似物。[0122]甜味劑[0123]本披露的組合物可以包含一種或多種甜味劑(其不同于調(diào)味劑)。如果組合物含有甜味劑，則組合物優(yōu)選包括按組合物的重量計從約0.005%至約5%、可替代地從約0.01%至約1%,可替代地按組合物的重量計從約0.1%至約0.5%,或可替代地其組合。甜味劑的[0125]本披露的組合物可以包含一種或多種粘膜粘附劑，如天然的、半合成的、合成的聚合物或其組合。合適的天然聚合物和半合成聚合物可以包括但不限于支鏈淀粉、玉米醇溶本文所列出的化合物中的任何一種還可包含其相應的鹽，例如透明質(zhì)酸及其鹽、海藻酸及和卡波姆化合物。[0126]除以上列出的輔助組分之外，本發(fā)明的組合物還可以包括本領域技術人員已知的常用和常規(guī)的輔助組分。應理解，對于組合物所選擇的組分必須彼此在化學上并且在物理[0127]大麻素產(chǎn)品[0128]本披露還涉及一種用于向受試者的粘膜施用的大麻素產(chǎn)品，其中該產(chǎn)品包括根據(jù)本披露的大麻素組合物，并且任選地可以包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。[0129]如本文所用，術語“藥學上可接受的賦形劑”意指可以根據(jù)建立的政府標準用于在粘膜表面上以安全且有效的方式形成和/或施加本發(fā)明的組合物的合適的載體或成分。合適的藥學上可接受的賦形劑及其配制品描述于E.W.Martin的"Remington'sPharmaceuticalSciences[雷明頓制藥科學]",1975年，麥克出版公司(MackPublishing形劑是水、優(yōu)選USP水，因為它有很多益處。例如，水可用作加工助劑并且對鼻腔和/或口腔而言是溫和的。水可以單獨地作為一種成分添加，或其可以作為載體而存在于其他常見原料中。如本文所用的含水量意指存在于熱凝膠化大麻素組合物中的水的總量，無論是單獨添加的水還是作為其他原料的溶劑或載體添加的水。[0131]優(yōu)選地，藥學上可接受的賦形劑可以從約40wt.%至約80wt.%、優(yōu)選約50wt.%至約80wt.%的水平、或其之間任何量存在；例如，藥學上可接受的賦形劑可以約50wt.%、60wt.%、70wt.%、或80wt.%的水平存在。在一些實施例中，藥學上可接受的賦形劑可以按組合物的重量計至少50wt.%的水平存在；例如并且不希望受限，藥學上可接受的賦形劑可以約70wt.%的水平存在。[0132]用于本披露中的組合物可以采取適合于粘膜施用的任何形式。這些包括但不限于[0133]特別優(yōu)選地，本披露的組合物可以包含在包括噴霧分配器的制品中。因此，希望可以配制本披露的組合物以使用本領域中已知的噴霧裝置例如像通過泵作用或加壓施用容器如氣溶膠噴霧器(例如，從普發(fā)公司(Pfeiffer)和魏盧仕公司(Valois)可獲得的壓縮空氣霧化器、射流霧化器、超聲波霧化器和壓電霧化器)遞送至例如鼻腔和/或口腔。此類裝置是技術人員熟悉的并且可以如所希望的提供組合物的計量劑量，例如像單劑量或多劑量。[0134]優(yōu)選地，組合物的配制品是使得該組合物提供包括適合于粘膜遞送的大麻素的細小膠束化噴霧，以實現(xiàn)有效的跨粘膜經(jīng)皮吸收。不希望受理論束縛，細小噴霧保證最大的表面覆蓋度以及因此通過經(jīng)粘膜遞送(例如通過鼻粘膜和/或口腔粘膜)的最佳遞送。[0135]在實施例中，該產(chǎn)品呈口腔噴霧形式、優(yōu)選呈舌下液體噴霧形式和/或頰部液體噴霧形式。口服施用途徑是有吸引力的，因為它是非侵入性施用途徑，具有避免首過代謝、持續(xù)作用和易于使用的優(yōu)點。優(yōu)選舌下粘膜和頰部粘膜，因為在那里滲透性更大，并且可以實現(xiàn)大麻素施用的經(jīng)粘膜效果(即全身效果)。[0136]在另一實施例中，產(chǎn)品是鼻內(nèi)噴霧形式、優(yōu)選鼻內(nèi)液體噴霧形式。鼻內(nèi)施是希望的，因為鼻粘膜是相當多孔且薄的內(nèi)皮基膜。鼻粘膜還具有快速的血液流動，具有高度血管化的上皮層，以相對快速地跨細胞吸收所施用的大麻素。與口服施用途徑類似，鼻內(nèi)施用途徑具有繞過首過效應、避免系統(tǒng)前代謝和實現(xiàn)快速全身血液水平的優(yōu)點。[0137]典型地，旨在用于鼻內(nèi)施用的組合物呈水溶液，例如像，鼻液體噴霧形式。可通過將根據(jù)本披露的組合物溶解于水中或作為水包油乳液來方便地制備此類配制品，以產(chǎn)生水溶液，并使該溶液無菌。用于分配作為鼻噴霧的液體的系統(tǒng)合適的實例披露于至少美國專利號4,511,069、4,778,810、6,080,762、7,052,678和8,277,781中此通過援引以其全文并入。[0138]在另一方面，本披露還涉及改進動物、優(yōu)選陪伴動物(例如，寵物)的生理狀況和/或健康。與人類類似，希望使動物能夠具有身體和/或情緒滿足受疾病或病癥，特別是可能對它們極有害的焦慮、疼痛和炎癥。對于大多數(shù)寵物主人而言，看著他們的寵物不必要地遭受這些癥狀可能是困難的。因此，需要改進動物的生理狀況和/或健康的產(chǎn)品。在一些實施例中，該產(chǎn)品可用于治療動物的疾病或病癥。更具體地，本披露涉及一種呈噴霧形式的產(chǎn)品，該產(chǎn)品可用于改進動物的生理狀況和/或健康。[0139]應理解，根據(jù)本披露的產(chǎn)品包括大麻素，其水平遵照各個國家的大麻產(chǎn)品法規(guī)，例如像，如于2018年12月20日公布的關于其他大麻產(chǎn)品的加拿大衛(wèi)生部試行法規(guī)(www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-medicatioproposed-regulations-edible-cannabis-extracts-topicals.ht[0141]本披露涉及用于在受試者中產(chǎn)生希望的生理效果的方法。優(yōu)選地，該希望的效果與受試者的身體和/或情緒滿足感相關聯(lián)。可替代地，本披露還涉及用于治療受試者的疾病或病癥的方法。根據(jù)本披露的方法包括向受試者的粘膜、優(yōu)選鼻粘膜和/或口腔粘膜施用有效量的根據(jù)本披露的組合物。在該方法的實施例中，在施用步驟之后大麻素組合物由此在粘膜上形成凝膠，從而增加凝膠在粘膜上的停留時間。如先前所討論的，此轉(zhuǎn)化明顯有利于提高所施用的大麻素在粘膜上的生物利用度，以便全身吸收。[0142]術語“治療(treating/treatment)”等在本文中使用以意指獲得希望的藥理和/或生理效果。就完全或部分預防疾病、病癥或其癥狀而言，該效果可分或完全治愈可歸因于該疾病或紊亂的疾病或病癥和/或不良效果(例如癥狀)而言，該效應可以是治療性的。如本文所用的“治療”涵蓋對受試者的疾病或病癥的任何治療。如本文[0143]在某些實施例中，疾病或病癥選自下組，該組由以下項組成：疼痛、焦慮、炎性疾心血管障礙。優(yōu)選地，疾病或病癥是疼痛。在其他足感相關聯(lián)。在這些方法的背景下，優(yōu)選地，大麻素組合物基本上不提供精神活性效果或不提供精神活性效果。[0144]在消遣用途的背景下，施用的“有效量”和施用的速率和時間過程將取決于與受試者的身體和/或情緒滿足感相關聯(lián)的希望的效果。[0145]在健康和保健的背景下，施用的“有效量”和施用的速率和時間過程將取決于被治療的疾病或病癥的性質(zhì)和嚴重性，并且典型地還考慮單個受試者的狀況、施用方法等。[0146]優(yōu)選地，向粘膜表面施用有效量的組合物、典型地從約0.05mL至約2mL。可以使用噴霧設備例如像汽化器或霧化器施用該組合物。本披露的范圍應被視為涵蓋組合物的一個或多個不同的應用、或組合物的連續(xù)釋放、汽化器或其他類型的霧化器。組合物可以通過鼻施用、通過口腔施用或通過兩者施用。[0147]本披露進一步涉及一種包括本披露的組合物和使用說明書的試劑盒。19/24頁19/24頁[0149]以下實例描述了制備和實踐本文所述的某些組合物的一些示例性模式。應理解，這些實例僅僅是出于說明性的目的并且不意在限制本文所述的組合