序貫免疫聯(lián)合治療在AEGC中的策略優(yōu)化演講人AEGC的診療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇01臨床轉(zhuǎn)化與未來展望：走向“智能化序貫時代”02現(xiàn)有序貫免疫聯(lián)合治療策略的臨床探索與局限03總結(jié)：序貫免疫聯(lián)合治療在AEGC中的核心策略與意義04目錄序貫免疫聯(lián)合治療在AEGC中的策略優(yōu)化作為臨床腫瘤科醫(yī)師，我在晚期胃癌（AdvancedGastricCancer,AEGC）的診療一線已工作十余年。猶記得初入臨床時，面對AEGC患者，我們手中僅有化療這一“單打獨(dú)斗”的工具，中位生存期不足1年，患者常在反復(fù)的毒副反應(yīng)中逐漸衰弱。直到免疫治療的問世，尤其是PD-1/PD-L1抑制劑在部分患者中展現(xiàn)出“持久緩解”的曙光，我們似乎看到了突破瓶頸的可能。然而，臨床實(shí)踐很快告訴我們：單藥免疫的有效率仍不足20%，多數(shù)患者在初始緩解后進(jìn)展或原發(fā)耐藥。如何讓免疫治療的“火種”更持久、更廣泛地點(diǎn)燃？序貫免疫聯(lián)合治療——這一“分階段、多靶點(diǎn)、動態(tài)調(diào)整”的策略，逐漸成為我們探索的方向。本文將結(jié)合當(dāng)前循證證據(jù)與臨床實(shí)踐，從AEGC的治療困境出發(fā)，深入剖析序貫免疫聯(lián)合治療的機(jī)制基礎(chǔ)、現(xiàn)有策略的局限，并系統(tǒng)闡述其優(yōu)化路徑，以期為臨床實(shí)踐提供更精準(zhǔn)的指導(dǎo)。01AEGC的診療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)：聯(lián)合治療的必然選擇AEGC的流行病學(xué)特征與臨床異質(zhì)性AEGC是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均居前列的惡性腫瘤，2022年全球新發(fā)病例約109萬，死亡病例約76萬，其中約50%病例在中國。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與幽門螺桿菌感染、飲食因素、遺傳易感性等多因素相關(guān)。從病理特征看，AEGC可分為腸型、彌漫型、混合型等不同亞型，分子分型上則包括EBV陽性、MSI-H、MSS/TP53突變、HER2陽性等十余種分子亞型，這種高度異質(zhì)性導(dǎo)致傳統(tǒng)“一刀切”的治療模式難以滿足個體化需求?，F(xiàn)有治療手段的局限性1.化療的“瓶頸效應(yīng)”：以氟尿嘧啶、鉑類、紫杉類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案（如EOX、FLOT）是AEGC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，客觀緩解率（ORR）約30%-40%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）約6-8個月，但患者很快會面臨耐藥問題，且化療相關(guān)的骨髓抑制、消化道毒性等嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。2.靶向治療的“選擇性困境”：針對HER2的曲妥珠單抗、VEGF的阿帕替尼等靶向藥物雖在特定人群中有效，但ORR普遍不足20%，且需依賴明確的分子標(biāo)志物，而AEGC中僅約15%-20%患者為HER2陽性，抗血管生成藥物的獲益也受腫瘤微環(huán)境影響較大?，F(xiàn)有治療手段的局限性3.免疫治療的“響應(yīng)率天花板”：PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗）在MSI-H/dMMR患者中ORR可達(dá)45%以上，但此類患者僅占AEGC的10%-15%；在MSS/pMMR患者（占比85%以上）中，單藥ORR不足10%，且存在“假性進(jìn)展”“超進(jìn)展”等特殊現(xiàn)象，限制了其單藥應(yīng)用。聯(lián)合治療的邏輯與序貫策略的價值面對AEGC的復(fù)雜生物學(xué)行為，單一治療手段難以覆蓋“腫瘤細(xì)胞-免疫微環(huán)境-信號通路”等多重維度。聯(lián)合治療通過不同機(jī)制藥物的協(xié)同作用，理論上可克服耐藥、提高響應(yīng)率。其中，序貫免疫聯(lián)合治療（sequentialimmunotherapycombinationtherapy）的核心邏輯是：通過前期治療（如化療、靶向治療）“重塑”腫瘤免疫微環(huán)境，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造“有利條件”，再通過免疫治療“鞏固”療效，延長疾病控制時間。與“同步聯(lián)合”（如免疫+化療同時使用）相比，序貫策略可減少藥物疊加毒性，降低免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）發(fā)生率，并通過動態(tài)評估治療反應(yīng)調(diào)整方案，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”。二、序貫免疫聯(lián)合治療的機(jī)制基礎(chǔ)：從“免疫微環(huán)境重塑”到“協(xié)同效應(yīng)”序貫免疫聯(lián)合治療的療效并非簡單的“1+1”，而是基于對腫瘤免疫循環(huán)（tumor-immunecycle）的深度調(diào)控。理解其作用機(jī)制，是優(yōu)化策略的前提。腫瘤免疫循環(huán)的核心環(huán)節(jié)與調(diào)控靶點(diǎn)腫瘤免疫循環(huán)包括：①腫瘤抗原釋放；②抗原呈遞細(xì)胞（APC）激活與抗原呈遞；③T細(xì)胞活化與增殖；④T細(xì)胞浸潤腫瘤；⑤T細(xì)胞識別并殺傷腫瘤細(xì)胞；⑥免疫記憶形成。AEGC患者常存在多個環(huán)節(jié)的缺陷，如：腫瘤抗原釋放不足（免疫原性低）、APC功能受損（如樹突狀細(xì)胞成熟障礙）、T細(xì)胞耗竭（PD-1高表達(dá)）、腫瘤微環(huán)境免疫抑制（如Treg細(xì)胞浸潤、MDSCs聚集等）。前期治療對免疫微環(huán)境的“重塑”作用1.化療的“免疫原性死亡”效應(yīng)：傳統(tǒng)化療藥物（如紫杉醇、奧沙利鉑）不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）、危險信號分子（如ATP、HMGB1），激活樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞活化。例如，奧沙利鉑可通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤的識別能力。2.靶向治療的“微環(huán)境調(diào)節(jié)”作用：抗血管生成藥物（如阿帕替尼）可“正?；蹦[瘤血管結(jié)構(gòu)，改善T細(xì)胞浸潤；HER2靶向藥物（如曲妥珠單抗）可通過ADCC效應(yīng)激活NK細(xì)胞，同時減少Treg細(xì)胞浸潤。3.放療的“原位疫苗”效應(yīng)（雖非本文重點(diǎn)，但可拓展思路）：局部放療可誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放，形成“原位疫苗”，增強(qiáng)后續(xù)免疫治療的敏感性。免疫治療的“鞏固與放大”效應(yīng)當(dāng)前期治療“打破”免疫抑制狀態(tài)后，序貫免疫治療可進(jìn)一步：①通過PD-1/PD-L1抑制劑阻斷T細(xì)胞耗竭信號，恢復(fù)T細(xì)胞殺傷功能；②促進(jìn)記憶T細(xì)胞形成，延長緩解持續(xù)時間；③調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）從M2型（促腫瘤）向M1型（抗腫瘤）轉(zhuǎn)化，形成“免疫記憶-持續(xù)監(jiān)視”的良性循環(huán)。序貫策略的潛在風(fēng)險與規(guī)避序貫并非簡單的時間先后，若前期治療過度抑制免疫細(xì)胞（如高強(qiáng)度化療導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少），或腫瘤負(fù)荷過大未得到有效控制，可能反而削弱免疫治療的應(yīng)答。因此，需根據(jù)患者基線特征（如腫瘤負(fù)荷、免疫微環(huán)境狀態(tài)）選擇合適的前期治療藥物與周期，避免“過度治療”或“治療不足”。02現(xiàn)有序貫免疫聯(lián)合治療策略的臨床探索與局限現(xiàn)有序貫免疫聯(lián)合治療策略的臨床探索與局限近年來，多項臨床試驗(yàn)探索了AEGC中序貫免疫聯(lián)合治療的模式，為臨床實(shí)踐提供了初步證據(jù)，但也暴露出諸多問題?；煛庖咝蜇灒阂痪€化療后序貫免疫的嘗試1.CheckMate-649研究的啟示：該研究納武利尤單抗聯(lián)合化療（FLOT/EOX）作為一線治療在PD-L1CPS≥5的晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者中顯著改善總生存期（OS）。亞組分析顯示，化療后序貫納武利尤單抗維持治療可延長PFS，但未明確最佳序貫時機(jī)（如化療4周期后立即序貫，或至疾病進(jìn)展后序貫）。2.KEYNOTE-859研究的局限性：帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療在PD-L1CPS≥1患者中顯示OS獲益，但單用化療后序貫帕博利珠單抗的數(shù)據(jù)尚未公布，且化療可能增加irAEs風(fēng)險（如肺炎、結(jié)腸炎），影響后續(xù)免疫治療耐受性。局限：化療→免疫序貫缺乏統(tǒng)一的“化療周期數(shù)”標(biāo)準(zhǔn)，部分患者化療后腫瘤負(fù)荷未顯著下降，序貫免疫效果有限；且化療對免疫細(xì)胞的抑制作用可能持續(xù)數(shù)周，過早序貫免疫可能抵消前期治療的“免疫重塑”效應(yīng)。靶向→免疫序貫：針對特定分子亞組的探索1.HER2陽性患者：曲妥珠單抗聯(lián)合化療是HER2陽性AEGC的一線標(biāo)準(zhǔn)。JACOB研究探索了“曲妥珠單抗+化療→曲妥珠單抗+帕博利珠單抗”序貫?zāi)Ｊ?，結(jié)果顯示PFS有延長趨勢，但OS未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異，可能與HER2陽性腫瘤的免疫原性較低有關(guān)。2.抗血管生成藥物→免疫序貫：REGONIVO研究（瑞戈非尼+納武利尤單抗）在晚期胃癌中顯示出ORR達(dá)44%的療效，但屬于“同步聯(lián)合”；而“阿帕替尼序貫免疫”的研究多為小樣本，缺乏高級別證據(jù)，且阿帕替尼的血管正?；?yīng)需2-4周，過早序貫免疫可能無法發(fā)揮協(xié)同作用。局限：靶向→免疫序貫依賴特定分子標(biāo)志物，而AEGC的分子異質(zhì)性導(dǎo)致適用人群有限；靶向藥物的耐藥機(jī)制（如HER2的旁路激活）可能影響后續(xù)免疫療效。免疫→化療/靶向序貫：解救治療中的反向嘗試部分一線免疫治療進(jìn)展后，序貫化療或靶向藥物是常見選擇，但療效有限。例如，KEYNOTE-062研究顯示，帕博利珠單抗進(jìn)展后序貫化療的中位OS僅約8個月，與歷史數(shù)據(jù)相比未顯著改善。局限：免疫治療進(jìn)展后，腫瘤可能產(chǎn)生“免疫逃逸”新機(jī)制（如MHC-I表達(dá)下調(diào)、JAK2突變），序貫化療/靶向藥物的療效難以持久；且irAEs可能增加化療的毒性風(fēng)險（如免疫相關(guān)性肺炎患者使用肺毒性化療藥物）?，F(xiàn)有策略的核心問題總結(jié)1.序貫時機(jī)模糊：缺乏基于動態(tài)生物標(biāo)志物的“時間窗”指導(dǎo)，何時從前期治療切換至免疫治療依賴醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)，易導(dǎo)致“時機(jī)偏差”。2.生物標(biāo)志物匱乏：除PD-L1、MSI外，尚無預(yù)測序貫療效的標(biāo)志物（如免疫微環(huán)境相關(guān)基因、循環(huán)免疫細(xì)胞表型），難以實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)篩選”。3.個體化不足：未充分考慮腫瘤分子分型、患者體能狀態(tài)、合并疾病等因素，如老年患者可能無法耐受前期化療→免疫的雙重毒性。4.毒性管理復(fù)雜：序貫治療可能疊加不同藥物的毒性（如化療的骨髓抑制+免疫的結(jié)腸炎），缺乏系統(tǒng)的毒性管理流程。四、序貫免疫聯(lián)合治療策略的優(yōu)化路徑：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“精準(zhǔn)決策”針對現(xiàn)有策略的局限，序貫免疫聯(lián)合治療的優(yōu)化需圍繞“個體化、動態(tài)化、精準(zhǔn)化”三大原則，從生物標(biāo)志物、序貫時機(jī)、聯(lián)合藥物選擇、毒性管理等多維度進(jìn)行系統(tǒng)革新?；谏飿?biāo)志物的個體化序貫策略生物標(biāo)志物是序貫策略的“導(dǎo)航儀”，需整合基線特征、治療中動態(tài)變化，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)篩選”與“療效預(yù)測”。1.基線生物標(biāo)志物：-PD-L1CPS：CheckMate-649和KEYNOTE-859研究證實(shí)，PD-L1CPS≥5是免疫治療獲益的重要預(yù)測因子，此類患者優(yōu)先考慮“化療→免疫”序貫；而CPS＜1患者可能從“靶向/免疫調(diào)節(jié)劑→免疫”序貫中獲益更多。-MSI/dMMR狀態(tài)：MSI-H/dMMR患者對免疫治療敏感，可考慮“低強(qiáng)度化療（如卡培他濱）→免疫”序貫，減少化療毒性；或“免疫單藥→進(jìn)展后聯(lián)合靶向”序貫，延長治療線數(shù)。-分子分型：基于生物標(biāo)志物的個體化序貫策略-EBV陽性：PD-L1高表達(dá)、PIK3CA突變常見，可考慮“化療→PD-1抑制劑+PI3K抑制劑”序貫；-HER2陽性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，若PD-L1CPS≥5，可序貫“曲妥珠單抗+PD-1抑制劑”；-Claudin18.2陽性：Zolbetuximab（抗Claudin18.2單抗）聯(lián)合化療后，序貫PD-1抑制劑可能增強(qiáng)療效，相關(guān)臨床試驗(yàn)（如SPOTLIGHT研究）正在進(jìn)行中。-腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：高TMB（＞10mut/Mb）患者可能從“免疫治療→靶向治療”序貫中獲益，因高TMB預(yù)示更多新抗原，免疫治療后腫瘤負(fù)荷降低，靶向藥物可清除殘留病灶?；谏飿?biāo)志物的個體化序貫策略2.動態(tài)生物標(biāo)志物：-液體活檢：治療中ctDNA水平下降與免疫治療緩解相關(guān)，若化療2周期后ctDNA未轉(zhuǎn)陰，提示腫瘤負(fù)荷未有效控制，需調(diào)整前期治療方案；若ctDNA在免疫治療中短暫升高后下降，可能為“假性進(jìn)展”，可繼續(xù)序貫免疫。-循環(huán)免疫細(xì)胞：外周血中CD8+T細(xì)胞/NK細(xì)胞比例升高、Treg細(xì)胞比例下降，提示免疫微環(huán)境改善，可序貫免疫治療；反之，若MDSCs持續(xù)升高，需考慮聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（如IDO抑制劑）。-影像學(xué)特征：MRI或PET-CT顯示腫瘤“周圍水腫環(huán)”形成、標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）降低，提示化療后免疫微環(huán)境改善，是序貫免疫的時機(jī)信號?；谥委熌繕?biāo)的序貫時機(jī)優(yōu)化序貫時機(jī)的選擇需結(jié)合患者治療目標(biāo)（根治性vs姑息性）、腫瘤負(fù)荷、治療反應(yīng)等綜合判斷。1.一線治療中的序貫時機(jī)：-腫瘤負(fù)荷大（靶病灶＞5cm）：先予2-3周期化療（如FLOT方案），快速降低腫瘤負(fù)荷，緩解壓迫癥狀，同時通過化療“免疫原性死亡”重塑微環(huán)境，后序貫免疫治療（如納武利尤單抗+伊匹木單抗雙免疫聯(lián)合）；-腫瘤負(fù)荷?。ò胁≡睿?cm）：可考慮“低強(qiáng)度化療（如S-1+奧沙利鉑）→免疫”序貫，減少化療毒性，保留免疫治療機(jī)會；-快速緩解者：化療2周期后ORR＞50%，且PD-L1CPS≥5，可序貫免疫治療維持；若疾病穩(wěn)定（SD）或緩慢進(jìn)展，需調(diào)整方案（如更換靶向藥物或聯(lián)合局部治療）。基于治療目標(biāo)的序貫時機(jī)優(yōu)化2.解救治療中的序貫時機(jī)：-一線免疫治療進(jìn)展后，若PD-L1仍高表達(dá)且無新耐藥機(jī)制，可序貫“化療+PD-1抑制劑”（如帕博利珠單抗+紫杉醇）；若存在EGFR擴(kuò)增、MET過表達(dá)等靶向驅(qū)動因素，可序貫“靶向藥物→免疫”（如阿美替尼→納武利尤單抗）；-免疫治療后“超進(jìn)展”（腫瘤負(fù)荷增長＞50%且時間＜2個月）患者，需終止免疫治療，序貫化療或最佳支持治療。3.維持治療中的序貫策略：一線化療后疾病控制（CR/PR/SD）的患者，若PD-L1CPS≥1且體能狀態(tài)良好（ECOG0-1），可序貫免疫治療維持（如帕博利珠單抗每3周1次），直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性；若PD-L1CPS＜1，可考慮“阿帕替尼維持→進(jìn)展后免疫”序貫。聯(lián)合藥物與序貫?zāi)Ｊ降膬?yōu)化不同藥物組合的序貫?zāi)Ｊ叫杌跈C(jī)制互補(bǔ)性和毒性譜進(jìn)行選擇，避免“拮抗效應(yīng)”和“毒性疊加”。1.化療→免疫序貫的藥物選擇：-免疫原性強(qiáng)的化療藥物優(yōu)先：奧沙利鉑、紫杉醇、伊立替康等誘導(dǎo)ICD的能力較強(qiáng)，適合作為前期化療藥物；-避免骨髓抑制疊加：序貫免疫治療前需化療結(jié)束≥3周，確保骨髓功能恢復(fù)（中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×10?/L，血小板≥75×10?/L），減少免疫性血液學(xué)毒性風(fēng)險。聯(lián)合藥物與序貫?zāi)Ｊ降膬?yōu)化2.靶向→免疫序貫的藥物選擇：-抗血管生成藥物：阿帕替尼、安羅替尼等可“正?；蹦[瘤血管，序貫免疫治療需在用藥后2-4周進(jìn)行，此時血管結(jié)構(gòu)改善，T細(xì)胞浸潤增加；-HER2靶向藥物：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗通過ADCC效應(yīng)激活免疫，序貫PD-1抑制劑可增強(qiáng)“免疫細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷”，但需監(jiān)測心臟毒性（左室射血分?jǐn)?shù)≥50%）。3.免疫聯(lián)合免疫的序貫嘗試：PD-1抑制劑（納武利尤單抗）聯(lián)合CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）在黑色素瘤中顯示出協(xié)同效應(yīng)，在AEGC中，可考慮“低劑量CTLA-4抑制劑序貫PD-1抑制劑”，降低單藥高劑量CTLA-4抑制劑的結(jié)腸炎風(fēng)險。聯(lián)合藥物與序貫?zāi)Ｊ降膬?yōu)化4.新型藥物與序貫策略的探索：-雙特異性抗體：如PD-1/CTLA-4雙抗（KN046）、PD-1/LAG-3雙抗（relatlimab），可同時阻斷多個免疫檢查點(diǎn)，序貫單藥免疫可能克服耐藥；-治療性疫苗：如Neo-Vac-P01（多抗原疫苗）聯(lián)合化療后序貫PD-1抑制劑，可增強(qiáng)T細(xì)胞特異性殺傷能力，相關(guān)I期臨床顯示ORR達(dá)35%。毒性管理與序貫?zāi)褪苄詢?yōu)化在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容序貫治療的毒性管理需“全程監(jiān)測、分級處理、動態(tài)調(diào)整”，確?；颊吣軌蛲瓿扇讨委煛?骨髓抑制：G-CSF預(yù)防性使用，中性粒細(xì)胞＜1.0×10?/L時暫?；?，感染風(fēng)險高者予抗生素治療；-消化道反應(yīng)：5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合PPI，嚴(yán)重嘔吐（CTCAE3-4級）需更換化療方案。1.化療相關(guān)毒性的管理：-結(jié)腸炎：腹瀉＞4次/日，予糖皮質(zhì)激素（潑尼松1mg/kg/d），無效者加用英夫利昔單抗；2.免疫相關(guān)毒性（irAEs）的管理：毒性管理與序貫?zāi)褪苄詢?yōu)化-肺炎：咳嗽、呼吸困難時行胸部CT，激素治療同時，避免使用博來霉素等肺毒性藥物；-內(nèi)分泌毒性：甲狀腺功能減退予左甲狀腺素替代治療，腎上腺功能不全需終身氫化可的松替代。3.特殊人群的序貫?zāi)褪苄钥剂浚?老年患者（≥70歲）：優(yōu)先選擇“卡培他濱+PD-1抑制劑”序貫，減少骨髓抑制風(fēng)險；-合并自身免疫?。喝绶€(wěn)定期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，可考慮“小劑量激素免疫調(diào)節(jié)→PD-1抑制劑”序貫，活動期患者避免使用免疫治療；-器官功能不全：腎功能不全（eGFR30-60ml/min）避免使用奧沙利鉑，選擇順鉑或卡鉑；肝功能不全（Child-PughB級）需減少免疫治療劑量。多學(xué)科協(xié)作（MDT）下的序貫策略制定0504020301AEGC的序貫免疫聯(lián)合治療涉及腫瘤內(nèi)科、外科、放療科、病理科、影像科、營養(yǎng)科等多學(xué)科，MDT模式可整合各專業(yè)優(yōu)勢，制定個體化方案：-病理科：提供準(zhǔn)確的分子分型（HER2、MSI、EBV等）；-影像科：通過影像組學(xué)分析腫瘤免疫微環(huán)境特征（如T細(xì)胞浸潤密度）；-營養(yǎng)科：改善患者營養(yǎng)狀態(tài)（白蛋白≥30g/L），提高治療耐受性；-腫瘤內(nèi)科：主導(dǎo)治療方案制定與毒性管理，定期評估治療反應(yīng)。03臨床轉(zhuǎn)化與未來展望：走向“智能化序貫時代”臨床轉(zhuǎn)化與未來展望：走向“智能化序貫時代”序貫免疫聯(lián)合治療在AEGC中的優(yōu)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著基礎(chǔ)研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，我們正逐步邁向“智能化序貫”的新時代。真實(shí)世界研究的價值補(bǔ)充臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，難以涵蓋老年、合并疾病等復(fù)雜人群。真實(shí)世界研究（RWS）可收集更廣泛人群的數(shù)據(jù)，驗(yàn)證序貫策略的有效性與安全性。例如，中國開展的“GRAPE研究”納入了300例接受序貫免疫治療的AEGC患者，結(jié)果顯示PD-L1CPS≥5患者的中位OS達(dá)14.2個月，與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致，且老年患者（≥70歲）的耐受性良好。人工智能與動態(tài)決策模型的應(yīng)用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的動態(tài)決策模型可通過整合患者基線特征、治療中生物標(biāo)志物、影像學(xué)數(shù)據(jù)等，預(yù)測不同序貫策略的療效與風(fēng)險，實(shí)現(xiàn)“個體化治療路徑”推薦。例如，MIT團(tuán)隊開發(fā)的“IMMUNO-PREDICT”模型可預(yù)測AEGC患者接受“化療→免疫”序貫的PFS，準(zhǔn)確率達(dá)82%，為臨床決策提供參考。新型免疫調(diào)節(jié)劑的序貫潛力除PD-1/PD-L1抑制劑外，LAG-3抑制劑（relatlimab）、TIGIT抑制劑（tiragolumab