急性膿毒癥早期預警：生物標志物動態(tài)監(jiān)測策略演講人01引言：急性膿毒癥早期預警的臨床意義與挑戰(zhàn)02急性膿毒癥的病理生理機制與早期識別的核心挑戰(zhàn)03生物標志物的分類、特性與臨床應用價值04動態(tài)監(jiān)測策略的優(yōu)化：從單次檢測到時間維度管理05臨床場景下的動態(tài)監(jiān)測實踐：從急診到重癥監(jiān)護06技術進展與未來方向：高通量檢測與人工智能整合07結論與展望08參考文獻（部分）目錄急性膿毒癥早期預警：生物標志物動態(tài)監(jiān)測策略01引言：急性膿毒癥早期預警的臨床意義與挑戰(zhàn)引言：急性膿毒癥早期預警的臨床意義與挑戰(zhàn)急性膿毒癥（Sepsis）是由感染引起的宿主反應失調導致的危及器官功能障礙的臨床綜合征，其全球年發(fā)病超過4900萬例，病死率高達20%-30%，是重癥醫(yī)學科（ICU）患者死亡的首要原因之一（《柳葉刀》2020年數(shù)據(jù)）。早期識別與及時干預（如1小時內啟動抗生素治療、液體復蘇）可顯著降低病死率，但膿毒癥早期臨床表現(xiàn)隱匿、進展迅速，傳統(tǒng)診斷指標（如體溫、白細胞計數(shù)）敏感度與特異度不足，常導致延誤診療。作為連接病理生理機制與臨床決策的橋梁，生物標志物的動態(tài)監(jiān)測策略已成為膿毒癥早期預警的核心手段。其價值不僅在于“是否存在膿毒癥”的定性診斷，更在于通過“時間維度”的動態(tài)變化，捕捉疾病進展、評估治療反應、預測轉歸。然而，單一標志物存在局限性，多標志物聯(lián)合、個體化監(jiān)測頻率、整合臨床數(shù)據(jù)的動態(tài)解讀策略，仍是當前臨床實踐中的難點與前沿。本文將從病理生理機制出發(fā)，系統(tǒng)梳理常用生物標志物的特性與局限，深入探討動態(tài)監(jiān)測的優(yōu)化策略，并結合臨床場景與未來技術方向，為膿毒癥早期預警提供理論與實踐框架。02急性膿毒癥的病理生理機制與早期識別的核心挑戰(zhàn)1膿毒癥的免疫失衡與組織損傷機制膿毒癥的病理生理本質是“感染誘導的宿主反應失控”，其核心特征為炎癥反應與免疫抑制的“雙相失衡”。1膿毒癥的免疫失衡與組織損傷機制1.1炎癥級聯(lián)反應的啟動與放大病原體相關分子模式（PAMPs，如細菌內毒素）或損傷相關分子模式（DAMPs，如HMGB1）通過Toll樣受體（TLRs）等模式識別受體（PRRs），激活核因子-κB（NF-κB）等信號通路，釋放大量促炎因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）。這些因子不僅直接損傷血管內皮細胞，導致毛細血管滲漏、組織低灌注，還可激活凝血級聯(lián)反應，形成微血栓，進一步加重器官缺血。1膿毒癥的免疫失衡與組織損傷機制1.2免疫抑制狀態(tài)的形成與持續(xù)若炎癥反應未被及時控制，宿主可代償性釋放抗炎因子（如IL-10、TGF-β），導致“免疫麻痹”狀態(tài)。表現(xiàn)為單核細胞HLA-DR表達降低、T細胞凋亡增加，機體對病原體的清除能力下降，繼發(fā)二重感染風險升高。免疫抑制狀態(tài)是膿毒癥后期死亡的主要原因之一，但其早期識別困難，傳統(tǒng)炎癥標志物（如CRP）難以反映。1膿毒癥的免疫失衡與組織損傷機制1.3組織低灌注與器官功能障礙的惡性循環(huán)膿毒癥早期因血管擴張、毛細血管滲漏，有效循環(huán)血量下降，組織灌注不足；晚期因微血栓形成、心肌抑制，進一步加重器官缺血缺氧。腎臟、肝臟、心臟等關鍵器官對缺血敏感，功能障礙后代謝廢物蓄積，可反過來加劇炎癥反應，形成“器官損傷-炎癥失控-更多器官損傷”的惡性循環(huán)。2早期識別的臨床挑戰(zhàn)2.1癥狀與體征的非特異性膿毒癥早期可僅表現(xiàn)為心率增快（＞90次/分）、呼吸急促（＞20次/分）、精神狀態(tài)改變（如嗜睡）等非特異性癥狀，易與普通感染、創(chuàng)傷或藥物不良反應混淆。尤其對于老年、免疫功能低下患者，甚至缺乏典型感染表現(xiàn)（如發(fā)熱），僅以“不明原因意識障礙或血壓下降”起病，增加識別難度。2早期識別的臨床挑戰(zhàn)2.2傳統(tǒng)診斷指標的滯后性目前臨床廣泛使用的Sepsis-3診斷標準（SOFA評分≥2分，且可疑感染存在）依賴于器官功能評估，但SOFA評分需在感染發(fā)生后48-72小時才能充分顯現(xiàn)，難以滿足“早期預警”需求。傳統(tǒng)炎癥標志物如C反應蛋白（CRP）在感染后6-12小時才開始升高，降鈣素原（PCT）雖相對較早（2-6小時），但仍存在“窗口期”延遲。2早期識別的臨床挑戰(zhàn)2.3個體差異對診斷閾值的影響年齡、基礎疾?。ㄈ绺斡不⒙阅I?。?、免疫狀態(tài)（如長期使用糖皮質激素）可顯著影響生物標志物的基線水平。例如，肝硬化患者PCT基線常低于正常人群，若采用統(tǒng)一閾值（0.5ng/ml）可能導致漏診；而老年患者CRP反應較弱，僅輕度升高即可提示嚴重感染。03生物標志物的分類、特性與臨床應用價值生物標志物的分類、特性與臨床應用價值生物標志物（Biomarker）是指可客觀測量、反映正常生物過程、病理過程或治療反應的指標。膿毒癥相關生物標志物需滿足“早期升高、與疾病嚴重度相關、可動態(tài)監(jiān)測”三大核心特征。根據(jù)其生物學功能，可分為炎癥反應、組織損傷、凝血功能及器官特異性四大類。1炎癥反應標志物1.1降鈣素原（Procalcitonin，PCT）-來源與代謝：PCT是降鈣素的前體，正常情況下由甲狀腺C細胞合成，血清水平＜0.05ng/ml。細菌感染時，肝巨噬細胞、單核細胞等可大量分泌PCT，2-6小時開始升高，8-24小時達峰，半衰期20-24小時，穩(wěn)定性好。-臨床價值：-診斷價值：細菌感染PCT常＞0.5ng/ml，病毒感染、局部感染多＜0.1ng/ml；敏感度68%-97%，特異度70%-90%（《IDSA膿毒癥臨床實踐指南》2022）。-鑒別價值：可區(qū)分細菌感染與非細菌感染（如病毒性肺炎、自身免疫性疾病活動），減少不必要抗生素使用。-局限性：部分非感染情況（如大手術、創(chuàng)傷、嚴重胰腺炎）可輕度升高（0.5-2ng/ml）；免疫抑制患者（如器官移植后）反應低下，可假陰性。1炎癥反應標志物1.1降鈣素原（Procalcitonin，PCT）3.1.2白介素-6（Interleukin-6，IL-6）-來源與代謝：由活化的巨噬細胞、T細胞、成纖維細胞分泌，是炎癥級聯(lián)反應的“核心啟動因子”，感染后0.5-2小時即開始升高，半衰期1-4小時，但易受晝夜節(jié)律影響。-臨床價值：-早期預警：IL-6升高早于PCT和CRP，對膿毒癥早期（＜6小時）預測價值更高（AUC=0.85，PCT為0.78，《CriticalCareMedicine》2021）。-病情評估：IL-6＞1000pg/ml提示膿毒性休克風險增加，與28天病死率呈正相關。1炎癥反應標志物1.1降鈣素原（Procalcitonin，PCT）-局限性：半衰期短，需頻繁監(jiān)測；風濕性疾病、惡性腫瘤等可非特異性升高，特異度較低（約60%）。3.1.3C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）-來源與代謝：由肝細胞在IL-6刺激下合成，感染后6-12小時開始升高，24-48小時達峰，半衰期19小時，價格低廉、檢測便捷。-臨床價值：-輔助診斷：細菌感染CRP常＞10mg/L，嚴重感染（如膿毒癥）可＞100mg/L；可用于感染治療后的療效評估（有效者3-5天下降50%）。-局限性：病毒感染、組織損傷（如術后、心梗）、慢性炎癥（如類風濕關節(jié)炎）均可升高，特異度不足（50%-70%），不推薦單獨用于膿毒癥診斷。2組織損傷與細胞壞死標志物3.2.1可溶性triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1（sTREM-1）-來源與代謝：TREM-1表達于中性粒細胞、單核細胞表面，當細菌感染時被激活并釋放可溶性形式（sTREM-1），感染后2-4小時升高，半衰期較短（約6小時）。-臨床價值：-局部感染定位：在膿胸、腹腔感染等局部感染中，體液（胸水、腹水）sTREM-1水平顯著高于血清，對感染灶定位有價值（敏感度85%，特異度80%）。-局限性：檢測方法未標準化（ELISAvs酶聯(lián)免疫熒光），不同研究間差異大；真菌感染、病毒感染時也可輕度升高。3.2.2高遷移率族蛋白B1（HighMobilityGroupBox2組織損傷與細胞壞死標志物1，HMGB1）-來源與代謝：核內非組蛋白蛋白，細胞壞死或活化免疫細胞釋放，是“晚期炎癥因子”，感染后8-24小時升高，半衰期長（6-12小時），可介導免疫抑制。-臨床價值：對膿毒癥后期（＞72小時）免疫麻痹狀態(tài)有提示意義，與多器官功能障礙綜合征（MODS）相關。-局限性：窗口期較晚，早期預警價值有限；檢測技術復雜，臨床尚未普及。3凝血與纖溶功能標志物膿毒癥凝血功能紊亂是微血栓形成、器官損傷的關鍵環(huán)節(jié)，標志物包括D-二聚體、抗凝血酶（AT）、血小板計數(shù)等。3.3.1D-二聚體（D-dimer）-來源與代謝：纖維蛋白降解產物，凝血激活后繼發(fā)纖溶亢進時升高，感染后2-4小時即可檢測到，半衰期8小時。-臨床價值：-排除診斷：陰性預測值高（＞95%），若D-二聚體正常（＜0.5mg/L），可基本排除膿毒癥（《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南》2023）。-病情評估：D-二聚體＞5倍正常上限提示彌散性血管內凝血（DIC）風險，病死率升高2-3倍。3凝血與纖溶功能標志物-局限性：創(chuàng)傷、手術、妊娠、血栓栓塞疾病等可非特異性升高，特異度低（約40%）。3凝血與纖溶功能標志物3.2抗凝血酶（Antithrombin，AT）-來源與代謝：由肝臟合成的天然抗凝物質，膿毒癥時消耗性降低，感染后6-12小時下降。-臨床價值：AT活性＜60%提示凝血功能紊亂嚴重，與器官功能障礙評分（SOFA）正相關，可指導抗凝治療。-局限性：肝功能不全、營養(yǎng)不良本身可導致AT降低，需結合臨床判斷。0201034器官特異性損傷標志物3.4.1腎損傷標志物：中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、腎損傷分子-1（KIM-1）-來源與代謝：NGAL由腎小管上皮細胞在缺血損傷后2小時內快速表達，尿NGAL＞150ng/ml提示急性腎損傷（AKI）；KIM-1在腎小管損傷后24-48小時升高，與AKI嚴重度相關。-臨床價值：早期識別膿毒癥相關AKI，較血肌酐提前24-48小時，指導液體復蘇與腎毒性藥物調整。4器官特異性損傷標志物4.2心肌損傷標志物：高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）在右側編輯區(qū)輸入內容-來源與代謝：膿毒癥可導致“膿毒性心肌病”，心肌細胞損傷后hs-cTn釋放，4-6小時升高，12-24小時達峰。在右側編輯區(qū)輸入內容-臨床價值：hs-cTn＞99百分位提示心肌損傷，與膿毒性休克患者病死率升高3倍相關，需避免過量液體負荷加重心臟負擔。-來源與代謝：肝小葉上皮細胞在缺血缺氧時釋放，膿毒癥相關肝損傷時血清L-FABP升高早于轉氨酶。3.4.3肝臟損傷標志物：肝型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）5各類標志物的臨床應用局限性單一標志物存在“三不”問題：不敏感（早期陰性不能排除）、不特異（非感染升高）、不動態(tài)（單次檢測難以反映趨勢）。例如，PCT對病毒感染無鑒別價值，IL-6半衰期短需頻繁檢測，CRP特異度低。因此，多標志物聯(lián)合、動態(tài)監(jiān)測是克服局限性的關鍵。04動態(tài)監(jiān)測策略的優(yōu)化：從單次檢測到時間維度管理動態(tài)監(jiān)測策略的優(yōu)化：從單次檢測到時間維度管理生物標志物的“動態(tài)變化”比“單次絕對值”更能反映膿毒癥的疾病進程。動態(tài)監(jiān)測的核心目標是：捕捉早期趨勢、評估治療反應、預測轉歸。1動態(tài)監(jiān)測的必要性：超越單次閾值單次檢測易受個體差異、疾病階段等因素干擾。例如，患者A入院PCT0.3ng/ml（低于0.5ng/ml的診斷閾值），但6小時后升至2.1ng/ml，提示病情進展；患者B入院PCT10ng/ml（顯著升高），24小時后降至1.2ng/ml，提示治療有效。若僅憑單次檢測，可能漏診A或高估B的病情。2監(jiān)測頻率的個體化制定監(jiān)測頻率需結合患者風險分層、疾病階段及標志物特性制定，而非“一刀切”。2監(jiān)測頻率的個體化制定2.1基于風險分層的監(jiān)測間隔-高危人群（如明確感染源、SOFA評分≥1分、PCT＞0.5ng/ml）：每2-4小時監(jiān)測1次，持續(xù)72小時，直至病情穩(wěn)定。01-低危人群（局部感染、SOFA評分=0、PCT＜0.1ng/ml）：可每日監(jiān)測1次，避免過度醫(yī)療。03-中危人群（可疑感染、SOFA評分1分、PCT0.1-0.5ng/ml）：每6-12小時監(jiān)測1次，根據(jù)趨勢調整。020102032監(jiān)測頻率的個體化制定2.2疾病不同階段的監(jiān)測重點-早期（0-6小時）：快速檢測IL-6、PCT、D-二聚體，識別“快速進展型膿毒癥”；-中期（6-72小時）：每6-12小時監(jiān)測PCT、CRP、器官標志物（如NGAL、hs-cTn），評估治療反應；-晚期（＞72小時）：監(jiān)測sTREM-1、HMGB1、AT，識別免疫抑制或凝血紊亂。3213多標志物聯(lián)合檢測策略單一標志物難以全面反映膿毒癥的“炎癥-免疫-凝血-器官損傷”網絡，多標志物聯(lián)合可提高預測效能。3多標志物聯(lián)合檢測策略3.1組合模型的構建與驗證基于臨床需求，目前常用聯(lián)合模型包括：-“PCT+IL-6+D-dimer”模型：早期膿毒癥預測AUC可達0.92（較單一標志物提高15%-20%），敏感度85%，特異度88%（JournalofInfection2023）。-“CRP+PCT+SOFA”模型：指導抗生素降級，若PCT連續(xù)2天下降＞30%且CRP＜50mg/L，可停用抗生素，減少抗生素使用天數(shù)3.5天（LancetInfectiousDiseases2022）。-“NGAL+hs-cTn+L-FABP”模型：預測膿毒癥相關MODS，AUC=0.89，早于SOFA評分2-4小時。3多標志物聯(lián)合檢測策略3.2機器學習在標志物整合中的應用傳統(tǒng)線性模型難以標志物間的非線性關系，機器學習（如隨機森林、神經網絡）可通過整合多組學數(shù)據(jù)（臨床指標+生物標志物+影像學）構建預測模型。例如，一項納入12家ICU數(shù)據(jù)的研究顯示，基于XGBoost的膿毒癥惡化預測模型，提前6小時預警的AUC=0.91，較傳統(tǒng)指標提升30%（NatureMedicine2021）。4動態(tài)趨勢的解讀與臨床決策動態(tài)監(jiān)測的核心是“變化速率”，需關注以下關鍵參數(shù)：4動態(tài)趨勢的解讀與臨床決策4.1標志物變化速率的意義-倍增時間：IL-6＜2小時倍增、PCT＜6小時倍增，提示炎癥反應失控，膿毒性休克風險升高；01-半衰期下降時間：有效治療后，PCT半衰期應＜24小時，若48小時下降＜30%，提示抗生素無效或存在耐藥菌/繼發(fā)感染；02-曲線下面積（AUC）變化：連續(xù)監(jiān)測標志物的AUC（如24小時PCT-AUC），可量化炎癥反應強度，與病死率呈正相關。034動態(tài)趨勢的解讀與臨床決策4.2復合指標與預后的關聯(lián)-PCT下降指數(shù)：（峰值PCT-當前PCT）/峰值PCT×100%，＞50%提示治療有效；-IL-6/PCT比值：＞10提示病毒感染或免疫抑制狀態(tài)，＜5提示細菌感染；-D-dimer/PLT比值：＞15提示DIC風險，需早期抗凝治療。01020305臨床場景下的動態(tài)監(jiān)測實踐：從急診到重癥監(jiān)護1急診科的快速篩查與分流急診科是膿毒癥早期識別的“第一道防線”，需在“黃金1小時”內完成初步評估與干預。1急診科的快速篩查與分流1.1床旁快速檢測技術的應用POCT（即時檢測）技術（如干式熒光免疫層析、微流控芯片）可在15-30分鐘內完成PCT、IL-6、D-dimer檢測，滿足急診快速決策需求。例如，對疑似膿毒癥患者，POCT-PCT＞0.5ng/ml聯(lián)合IL-6＞100pg/ml，可立即啟動抗生素與液體復蘇，無需等待中心實驗室結果。1.2“-2小時”內的早期干預流程基于“時間依賴性”原則，急診科可建立“生物標志物+臨床指標”的快速篩查流程：1.疑似膿毒癥（qSOFA≥2分或SOFA≥2分）；2.10分鐘內完成POCT-PCT、IL-6、乳酸檢測；3.若PCT＞0.5ng/ml或IL-6＞100pg/ml或乳酸＞2mmol/L，立即啟動“1小時內抗生素+30分鐘內液體復蘇”；4.每2小時重復監(jiān)測標志物，根據(jù)趨勢調整方案。2ICU內的治療反應評估與調整ICU患者病情復雜，需通過動態(tài)監(jiān)測指導精細化治療。2ICU內的治療反應評估與調整2.1抗生素療程的指導01020304PCT指導抗生素降級/停藥策略：-若初始PCT＜0.5ng/ml，可考慮不用抗生素；-若初始PCT≥0.5ng/ml，抗生素療程需至PCT連續(xù)2天下降＞30%且臨床好轉；-若PCT持續(xù)升高或下降＜30%，需評估感染源控制情況（如膿腫引流、壞死組織清除）或調整抗生素方案。2ICU內的治療反應評估與調整2.2液體復蘇與血管活性藥物使用的監(jiān)測-液體復蘇：乳酸清除率＞10%提示復蘇有效，若聯(lián)合PCT持續(xù)升高，需警惕“液體復蘇相關肺水腫”，限制液體入量；-血管活性藥物：去甲腎上腺素依賴患者，若PCT下降＞30%且尿量＞0.5ml/kg/h，可逐步減量。2ICU內的治療反應評估與調整2.3器官功能支持的時機判斷-腎臟替代治療（RRT）：尿NGAL＞300ng/ml且Scr＞1.5倍基線，提示AKI進展風險高，可早期啟動RRT；-呼吸支持：hs-cTn＞99百分位且PaO?/FiO?＜200，提示膿毒性心肌病合并ARDS，需避免高PEEP導致的心臟抑制。3特殊人群的監(jiān)測策略優(yōu)化3.1兒童膿毒癥：年齡相關的標志物參考范圍兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，標志物基線與成人差異顯著：-PCT：新生兒（0-28天）＞0.6ng/ml、嬰兒（29天-1歲）＞1.0ng/ml、兒童（1-14歲）＞2.0ng/ml提示細菌感染；-IL-6：兒童膿毒癥早期閾值＞70pg/ml（成人＞100pg/ml）；-推薦“PCT+CRP+白細胞計數(shù)”聯(lián)合模型，提高兒童膿毒癥診斷準確率（AUC=0.89）。3特殊人群的監(jiān)測策略優(yōu)化3.2老年膿毒癥：免疫衰老對標志物表達的影響老年患者（＞65歲）免疫反應弱，標志物升高幅度低：01-需結合功能狀態(tài)（如ADL評分）、基礎疾病調整閾值，避免漏診。03-CRP＞20mg/L（成人＞10mg/L）或PCT＞0.25ng/ml（成人＞0.5ng/ml）需警惕嚴重感染；020102033特殊人群的監(jiān)測策略優(yōu)化3.3免疫抑制患者：機會性感染的標志物特征器官移植、HIV、化療患者易發(fā)真菌、病毒等機會性感染：01-真菌感染：1,3-β-D葡聚糖（G試驗）＞20pg/ml或半乳甘露聚糖（GM試驗）＞0.5；02-巨細胞病毒（CMV）感染：pp65抗原陽性或CMV-DNA＞1000copies/ml；03-此類患者PCT、CRP價值有限，需結合病原學檢測與標志物趨勢。0406技術進展與未來方向：高通量檢測與人工智能整合1檢測技術的革新：從“中心實驗室”到“床旁即時檢測”傳統(tǒng)酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測周期長（2-4小時），難以滿足急診需求，新技術正推動檢測向“快速、微量、多指標”方向發(fā)展。1檢測技術的革新：從“中心實驗室”到“床旁即時檢測”1.1納米材料與生物傳感器納米金、量子點等納米材料可標記抗體，顯著提高檢測靈敏度；微流控芯片集成“樣本處理-反應-檢測”于一體，僅需10μl血液即可同時檢測PCT、IL-6、D-dimer等8種標志物，檢測時間＜15分鐘，有望在基層醫(yī)院普及。1檢測技術的革新：從“中心實驗室”到“床旁即時檢測”1.2質譜技術的應用液相色譜-串聯(lián)質譜（LC-MS/MS）可同時檢測數(shù)十種標志物，無需抗體，準確性高，已用于膿毒癥多組學標志物篩選（如代謝物、小分子RNA）。2多組學數(shù)據(jù)的整合與人工智能預測膿毒癥是“多系統(tǒng)疾病”，單一標志物難以全面反映其復雜性，多組學整合與AI模型成為未來方向。2多組學數(shù)據(jù)的整合與人工智能預測2.1基因組學與標志物表達的關聯(lián)全基因組關聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，TLR4、IL-6等基因多態(tài)性可影響PCT、IL-6的表達水平，基于基因型的個體化標志物閾值可提高診斷準確率。2多組學數(shù)據(jù)的整合與人工智能預測2.2蛋白質組學標志物的發(fā)現(xiàn)質譜技術篩選出新的膿毒癥標志物，如脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）、載脂蛋白A1（ApoA1），其聯(lián)合PCT、IL-6的AUC可達0.94，優(yōu)于傳統(tǒng)標志物。2多組學數(shù)據(jù)的整合與人工智能預測2.3AI模型在早期預警中的效能驗證AI模型通過整合電子病歷（EMR）、生命體征、生物標志物、影像學等多源數(shù)據(jù)，可預測膿毒癥發(fā)生時間（提前6-12小時）、惡化風險（AUC=0.92）及病死率（AUC=0.89）。例如，谷歌DeepMind開發(fā)的“SepsisPredictionModel”在ICU應用中，將膿毒癥漏診率降低42%（NEJM2023）。3個體化監(jiān)測策略的前景：基于精準醫(yī)療的閾值調整未來膿毒癥監(jiān)測將向“個體化”發(fā)展：01-數(shù)字孿生技術：構建患者虛擬模型，模擬不同治療方案下標志物變化趨勢，指導精準治療。04-基線校正：通過患者年齡、基礎疾病、基因型建立“個體化標志物基線”；02-動態(tài)閾值：根據(jù)治療