第一節(jié)基本原理

過去現(xiàn)在比較人數(shù)暴露a/(a+c)acb/(b+d)b

d病例對(duì)照+--+病例對(duì)照研究（casecontrolstudy）：以一組患有某病者（病例）和一組或幾組未患該病但在某些已知因素方面與病例組相似者（對(duì)照）為研究對(duì)象，調(diào)查他們過去是否暴露于某個(gè)或某些可疑致病因素或暴露劑量，比較兩組暴露比值，推斷研究因子作為病因的可能性。暴露（exposure）：指研究對(duì)象接觸某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)。暴露因素（exposurefactor)：可以是機(jī)體固有的、先天的，也可以是體外的、后天的，暴露因素也叫研究變量（variable）。混雜與混雜因素（confoundingandconfoundingfactor)：研究某因素與某疾病關(guān)聯(lián)時(shí)，由于某個(gè)既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或擴(kuò)大了所研究的因素與疾病的聯(lián)系，這種現(xiàn)象或影響叫混雜，其所帶來的偏倚叫混雜偏倚，該外來因素叫混雜因素。二、研究類型（一）不匹配：對(duì)照數(shù)目與病例相等或略多（二）匹配（matching）：要求對(duì)照在某些因素上與病例保持一致。如年齡匹配1、頻數(shù)匹配（frequencymatching）：匹配因素所占比例在病例組和對(duì)照組一致。如病例組男女各半，平均年齡56歲。對(duì)照組亦應(yīng)如此（無顯著性差異）。2、個(gè)體匹配（individualmatching）：病例和對(duì)照以個(gè)體為單位進(jìn)行匹配。目的：提高研究效率（studyefficiency）匹配因素：已知或疑為混雜因子（confoundingfactor）常見匹配：1:1（配對(duì)）；1:2；……1:R

匹配過度（overmatching）：匹配增加了對(duì)照選擇的難度，把不必要項(xiàng)目列入匹配，丟失了信息，降低了研究效率。匹配程度：連續(xù)變量可劃分為若干組，按組匹配；離散變量可完全匹配。兩種因素不能匹配：

（1）研究因素和中間變量：吸煙——→血脂↑——→心血管病

（2）只與可疑因素有關(guān)而與疾病無關(guān)的因素避孕藥——→子宮內(nèi)膜癌↑↓

宗教

（三）巢式病例對(duì)照研究（套迭式；嵌入式）（nestedcase-controlstudy）：通過隊(duì)列研究，確認(rèn)隨訪時(shí)發(fā)生的病例，作為病例組，以同一隊(duì)列的未發(fā)病者為對(duì)照。優(yōu)點(diǎn)：（1）暴露資料在發(fā)病或死亡前獲得，時(shí)間順序清楚，無回憶偏倚。（2）兩組可比性好（3）可提高統(tǒng)計(jì)及檢驗(yàn)效率暴露率高；共同暴露開始時(shí)間缺點(diǎn)：只能比較暴露的等級(jí)例：Kent（1988）：血膽固醇與癌癥第二節(jié)研究實(shí)例Herbst關(guān)于年輕女性陰道腺癌的研究美國波士頓Vincent記念醫(yī)院，1966-69年發(fā)現(xiàn)7例年輕女性陰道腺癌該病為罕見?。赫寂陨诚到y(tǒng)癌癥0.1%-0.2%，50歲以上多見懷疑因素：使用陰道局部刺激物、陰道沖洗、陰道塞史；性交史；避孕藥應(yīng)用史，均無意義。重新研究目的：用病例對(duì)照研究比較病例從胚胎期至發(fā)病前的情況。研究對(duì)象：7例加1例另一醫(yī)院的陰道透明細(xì)胞癌患者。1：4配對(duì)：要求對(duì)照與病例在同等級(jí)病房中出生，時(shí)間前后≯10天使用統(tǒng)一調(diào)查表，培訓(xùn)調(diào)查員結(jié)果：此次懷孕流血、以往流產(chǎn)史及此次懷孕使用雌激素史三個(gè)因素有顯著意義。結(jié)論：母親懷孕早期服用保胎藥已烯雌酚使其女兒發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性增加。第四節(jié)病例對(duì)照研究的實(shí)施（一）提出假設(shè)：可發(fā)現(xiàn)或檢驗(yàn)病因線索（二）明確目的，確定對(duì)照形式：不匹配或頻數(shù)匹配：探討病因線索個(gè)體匹配：提高統(tǒng)計(jì)效率，適于罕見疾病對(duì)照數(shù)目：按Pitman效率遞增公式：效率=2R/(R+1)1:1時(shí)，效率=2×1/(1+1)=11:2時(shí)，效率=2×2/(2+1)=1.31:3時(shí)，效率=1.51:4時(shí)，效率=1.61:4以上，效率增加緩慢，但對(duì)照選擇難度增加，故≯1:4（三）研究對(duì)象選擇1、病例：（1）以醫(yī)院為基礎(chǔ)（hospital-based）：某期間內(nèi)全部門診或住院病人；病案及出院記錄（2）以社區(qū)人群為基礎(chǔ)（community-based）：社區(qū)的監(jiān)測、普查、抽樣調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的病例

注意：明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)（國內(nèi)外統(tǒng)一；自定）；與對(duì)照的可比性（性別、年齡等）；新發(fā)、現(xiàn)患、死亡病例2、對(duì)照：（理想：全人群或非病人群的隨機(jī)樣本現(xiàn)實(shí)：病例的定義可確定其源人群，對(duì)照應(yīng)為病例源人群的隨機(jī)樣本）（1）同一或多個(gè)醫(yī)院其他病人：那些與暴露沒聯(lián)系者吸煙與肺癌：排除呼吸道疾病入院者做對(duì)照（2）人群對(duì)照（社區(qū)、社團(tuán)非病例或健康人）：隨機(jī)抽樣；隨機(jī)數(shù)字撥號(hào)（3）朋友、同事、親屬及死亡對(duì)照2、計(jì)算（1）非匹配設(shè)計(jì)：病例數(shù)=對(duì)照數(shù)例：吸煙與肺癌，預(yù)期RR=2.0，人群吸煙率(p0)=20%，定：a=0.05（雙側(cè)）b=0.1查表得:Ua=1.96Ub=1.28

p1=(0.2×2)/(1+0.2×1)=0.333=(0.2+0.333)/2=0.267=1-0.267=0.733

n=2×0.267×0.733(1.96+1.282)2/0.333-0.2)2=232（查表得：n=229）（2）非匹配調(diào)查：病例數(shù)≠對(duì)照數(shù)設(shè)：病例數(shù):對(duì)照數(shù)=1:c；則病例數(shù)為：

p1計(jì)算同上式；對(duì)照數(shù)=cn（3）1:1配對(duì)設(shè)計(jì)：Schlesselman公式：

總對(duì)子數(shù)：M≈m/(p0q1+p1q0)m為結(jié)果不一致的對(duì)子數(shù)

p0；p1為目標(biāo)人群中對(duì)照組和病例組估計(jì)暴露率例：研究口服避孕藥與先天性心臟病的關(guān)系，設(shè)a=0.05（雙側(cè)），b=0.1；對(duì)照組暴露比例p0=0.3；預(yù)期RR=2.0求：需要的總對(duì)子數(shù)？解：查表得:Ua=1.96Ub=1.28

p1=P0RR/[1+p0(RR-1)]=0.3×2/[1+0.3(2-1)]=0.46

p=RR/(1+RR)=2/(1+2)=2/3=0.67

q1=1-p1=1-0.46=0.54

q0=1-p0=1-0.3=0.7總對(duì)子數(shù)：M≈m/(p0q1+p1q0)=90/(0.3×0.45+0.46×0.7)=186（人）(196)（五）獲取研究因素的信息1、變量的選定：與目的有關(guān)的變量不能少，且要細(xì)致（吸煙：量、時(shí)間、種類、方式、戒煙時(shí)間等）；無關(guān)的項(xiàng)目不能有。2、變量的規(guī)定：明確規(guī)定，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（吸煙者：每天吸煙至少一支，持續(xù)一年以上者）3、變量的測量：定性（是、否）；半定量（經(jīng)常、偶爾、不）；定量（平均每周幾次？平均每次多少？）4、使變量符合規(guī)定：以客觀手段與證據(jù)為準(zhǔn)繩（病情用醫(yī)療檔案核準(zhǔn)；職業(yè)史以工廠檔案核準(zhǔn)；空氣、水污染用檢測結(jié)果核準(zhǔn)；吸煙量由親屬核準(zhǔn)等）（六）資料收集

調(diào)查問卷；查閱檔案；采樣化驗(yàn)；實(shí)地查看等。第六節(jié)資料分析一、原則（目的）1、比較兩組暴露比例有無顯著性差異2、用暴露優(yōu)勢(shì)比估計(jì)患病優(yōu)勢(shì)比（聯(lián)系強(qiáng)度）3、控制混雜因素：匹配；分層；多因素分析二、方法（一）描述性分析1、研究對(duì)象的一般特征2、均衡性檢驗(yàn)

病例對(duì)照研究中表示聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)

比值比(比數(shù)比;優(yōu)勢(shì)比;交叉乘積比;oddsratio;OR):病例組暴露比值與對(duì)照組暴露比值之比。病例組暴露比值:

對(duì)照組暴露比值:比值比：OR取值為0~∞，OR>1為“正”關(guān)聯(lián)，說明發(fā)病危險(xiǎn)度增大;OR<1為“負(fù)”關(guān)聯(lián)，說明發(fā)病危險(xiǎn)度減少。OR≈RR的條件：1）良好的代表性2）人群疾病頻率較低（<5%）OR與RR之關(guān)系

病例對(duì)照研究資料整理表隊(duì)列研究資料整理表暴露疾病.病例對(duì)照合計(jì)+a

b

a+b=n1

-c

d

c+d=n0合計(jì)a+c=m1

b+d=m0

t

暴露疾病.病例非病例合計(jì)+a

b

a+b=n1

-c

d

c+d=n0合計(jì)a+c=m1

b+d=m0

t

當(dāng)人群疾病頻率很低時(shí)，可將RR計(jì)算公式中a/(a+c)和b/(b+d)中分母的a,c忽略不計(jì)，即：a+b→b；c+d→d;則：因此，OR≈RR的條件：1）良好的代表性2）人群疾病頻率較低（<5%）相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

(MonsonRA,1980)RR（OR）關(guān)聯(lián)強(qiáng)度0.9~1.01.0~1.1無0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中等0.1~0.33.0~9.9強(qiáng)<0.1>10很強(qiáng)1、非個(gè)體匹配不分層資料（1）整理表格表5-5口服避孕藥(OC)與心肌梗死(MI)關(guān)系

（2）顯著性檢驗(yàn)

c2=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=7.7

c20.01(1)=6.63<7.7P<0.01OC病例對(duì)照合計(jì)+39(a)24(b)63(n1)-114(c)154(d)268(n0)合計(jì)153(m1)178(m0)331(t)(3)計(jì)算并檢驗(yàn)聯(lián)系強(qiáng)度計(jì)算OR=ad/bc=2.2檢驗(yàn)(Woolf的logit近似法)

Z值的判定標(biāo)準(zhǔn):ZP>1.96<0.05>2.58<0.01>3.08<0.01本例:Z=2.47>2.58P<0.01（4）OR可信區(qū)間（confidenceinterval,，CI)1）Woolf法：本例：Var(lnOR)=0.0826OR95%CI=ln2.2±1.96×0.2874=1.3218~0.2252OR95%CI=exp(1.3218;0.2252)=1.25~3.752)Miettinen法：

本例：

2、非個(gè)體匹配分層資料1）特點(diǎn)（1）可評(píng)價(jià)分層因素本身作用及其與暴露之關(guān)系（2）離散變量可完全控制分層因素的混雜作用，連續(xù)變量取決于分層程度（3）簡單易行，一目了然，并幫助正確設(shè)計(jì)多因素模型（4）缺點(diǎn)是丟失效率，分層太多，層中例數(shù)會(huì)出現(xiàn)“零”2）資料整理表5-6病例對(duì)照研究分層資料整理表暴露特征第i層的發(fā)病情況合計(jì)病例對(duì)照+aibin1i-cidin0i

合計(jì)

m1im0iti

表5-7口服避孕藥與心機(jī)梗死關(guān)系病例對(duì)照研究按年齡分層分析（3）計(jì)算各層OR：OR1=（21×59）/（26×17）=2.8OR2=（18×95）/（88×7）=2.78

可見兩層OR值均較不分層時(shí)大。

<40

≥40歲.服OC未服OC合計(jì)服OC未服OC合計(jì)

病例21(a1)26(b1)47(m11)18(a2)88(b2)106(m12)對(duì)照17(c1)59(d1)

76(m01)7(c2)95(d2)102(m02)合計(jì)38(n11)85(n01)123(t1)25(n12)183(n02)208(t2)分層OR值的齊性檢驗(yàn)（Woolf法）1、計(jì)算各層ORi、lnORi、Var(lnORi)、wi：

Var(lnORi)=1/a+1/b+1/c+1/d

wi=1/Var(lnORi)2、進(jìn)行c2檢驗(yàn)：

n為層數(shù)；自由度為n-1

表OR齊性檢驗(yàn)資料整理表計(jì)算總OR的：ORw=e1.0266=2.7915計(jì)算總OR的標(biāo)準(zhǔn)誤：計(jì)算總OR95%CI：ORw95%CI=e1.0266-1.96×0.3055~e1.0266+1.96×0.3055=1.5339~5.080層次ORi

lnORiVar(lnORi)wi12.81.02961/21+1/26+1/17+1/59=0.16186.180522.781.02251/18+1/88+1/7+1/95=0.22044.5366作c2檢驗(yàn)：c20.01(1)=6.63<7.5621P<0.01結(jié)論：各層間的OR值差異顯著，說明兩個(gè)資料不同質(zhì)，總OR值不能說明年齡、口服避孕藥及心肌梗死的關(guān)系。因此計(jì)算總OR值無意義。進(jìn)一步分析非暴露組年齡與MI及對(duì)照組年齡與OC之關(guān)系

表5-8年齡與MI之關(guān)聯(lián)OR=0.48；c2=7.27說明年齡與心肌梗死有聯(lián)系(小年齡有保護(hù)作用)?！吣挲g不是OC和MI的中間環(huán)節(jié)

表5-8年齡與OC之關(guān)聯(lián)OR=3.91；c2=8.89說明年齡與口服避孕藥也有聯(lián)系?！嗄挲g是研究OC與MI關(guān)系時(shí)的混雜因素<40歲≥40歲MI2688對(duì)照5995<40歲≥40歲OC177對(duì)照5995（4）計(jì)算總OR值：Mantel-Haenszel公式：

本例：ORMH=2.79（5）計(jì)算總c2值：Mantel-Haenszel公式：

其中I為總層數(shù)，i為第幾層

本例=11.79u=處理組-1=4-1=3P<0.01（6）估計(jì)總OR值95%CI（7）計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化OR值：各層間OR值相差很大時(shí)，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化死亡比（standardmortalityratio,SMR）或標(biāo)準(zhǔn)化率比（standardrateratio,SRR），來說明暴露組與非暴露組死亡率或發(fā)病率之比值。

分層分析的過程總結(jié)？3、分級(jí)暴露資料（1）資料整理表5-11男性每日的吸煙支數(shù)與肺癌之關(guān)系c2=43.15n=3P<0.001（R×C表卡方檢驗(yàn)）

暴露

每日吸煙支數(shù).水平(Xi)0(X0)~1(X1)~5(X2)~15(Xt)~合計(jì)病例ai

2(a0=c)33(a1)250(a2)364(a3)649(n1)對(duì)照bi27(b0=d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n2)合計(jì)mi

29(m0)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)OR1.08.1811.5217.93（2）作R×C表卡方檢驗(yàn)（3）計(jì)算各分級(jí)的OR值：例：Xi=5~OR=(250×27)/(293×2)=11.52（4）進(jìn)行趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)（自由度為1）：

Xi

：

取每個(gè)暴露水平的中點(diǎn)值；第i暴露水平的Xi=i（如：X0=0；X1=1；X2=2；…）（但是，EpiIfo的取值為每個(gè)暴露水平的初值，本例為X0=0；X1=1；X2=5；X3=15）

本例：（按EpiInfo計(jì)算）T1=6743;T2=12373;T3=7587649;

V=186886.17

c2=31.52

P<0.001（按Xi=i計(jì)算，c2=63.0842）4、1：1配對(duì)資料分析（1）資料整理表5-13外源性雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系對(duì)照病例對(duì)子數(shù)有暴露史無暴露史有暴露史27(a)3(b)30(a+b)無暴露史29(c)4(d)33(c+d)對(duì)子數(shù)56(a+c)7(b+d)63(n)（2）卡方檢驗(yàn)：McNemar公式大樣本：c2

=(b-c)2/(b+c)

小樣本：c2

=(|b-c|-1)2/(b+c)

本例：c2

=(|b-c|-1)2/(b+c)=19.53

P<0.005（3）計(jì)算OR值：OR=c/b（b≠0）本例：OR=9.67（4）計(jì)算OR95%CI：Miettinen法

本例：ORL~ORU=3.56~26.245、1：2配對(duì)資料的分析（1）資料整理表5-1418個(gè)“對(duì)子”人工流產(chǎn)史與宮外孕關(guān)系（2）計(jì)算OR值：OR=（b+2c）/（2d+e）=16（3）c2檢驗(yàn)：

對(duì)照.+++---+1(a)6(b)5(c)病例-0(d)1(e)5(f)宮外孕人流史式中：b的期望值：E(b)=2/3(b+d)=2/3(6+0)=4

c的期望值：E(c)=1/3(c+e)=1/3(5+1)=2

b的方差：V(b)=2/9(b+d)=1.33

c的方差：V(c)=2/9(c+e)=1.33自由度=1，P<0.05（4）OR95%CI=6、病因分值（etiologicfraction，EF）（1）暴露人群：（歸因危險(xiǎn)度百分比attributiverisk

proportion，