(19)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(10)申請(qǐng)公布號(hào)CN11517567(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國(guó)際申請(qǐng)進(jìn)入國(guó)家階段日(86)PCT國(guó)際申請(qǐng)的申請(qǐng)數(shù)據(jù)PCT/IL2020/0509302020(87)PCT國(guó)際申請(qǐng)的公布數(shù)據(jù)WO2021/038563EN2021.03.04(71)申請(qǐng)人伊祖恩制藥公司地址美國(guó)紐約州紐約市洛克菲勒廣場(chǎng)一號(hào)11樓(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京三聚陽(yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11250專利代理師秦杰A61K31/352(2006.01)A61K36/185(2006.01)A61K38/01(2006.01)(54)發(fā)明名稱基于蛋白質(zhì)的大麻組合物THC-THC-乳清劑量(mg/kg)21.一種組合物，其包括大麻組分和蛋白質(zhì)，所述大麻組分選自大麻素、類黃酮和萜烯，所述蛋白質(zhì)選自乳清和植物蛋白，其中，所述大麻組分與所述蛋白質(zhì)非共價(jià)結(jié)合。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述大麻組分為大麻素。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，所述大麻素為四氫大麻酚(THC)或大麻二酚4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述蛋白質(zhì)為乳清蛋白。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述蛋白質(zhì)為植物蛋白。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中，所述植物蛋白選自：大豆蛋白、豌豆蛋白、大米7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述大麻組分與所述蛋白質(zhì)的重量比在0.008:1和1.2:1之間。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中，所述大麻組分與所述蛋白質(zhì)的重量比在0.025:1和0.5:1之間。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述蛋白質(zhì)包括所述蛋白質(zhì)的水懸浮組分。10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述蛋白質(zhì)的平均分子量為1-11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述蛋白質(zhì)的平均分子量為30-67kDa。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，當(dāng)所述組合物以大麻素濃度為2mg/mL的水性形式存在并且以3,300rpm離心1分鐘時(shí)，所述大麻組分保持懸浮。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其以可食用組合物的形式存在。14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的組合物，其為干燥固體形式。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其還包括明膠或果膠或瓊脂。16.一種用于治療疾病的方法，其包括向其有需要的患者施用如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物為藥物劑型的形式。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述疾病選自疼痛、慢性疼痛、癌癥相關(guān)疼痛、傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、炎性疾病以及克羅恩病。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述組合物通過(guò)口服途徑施用。19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述疾病選自繼發(fā)于疾病的炎癥狀態(tài)、細(xì)胞因子風(fēng)暴以及失眠。20.一種制備如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，其包括：將大麻組分溶解在有機(jī)溶劑中以形成有機(jī)溶液；以及將所述有機(jī)溶液與蛋白質(zhì)水溶液合并以形成粗制大麻-蛋白質(zhì)復(fù)合物。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其還包括使用納米沉淀或乳化形成所述大麻組分和所述蛋白質(zhì)的復(fù)合物。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其還包括去除殘留的有機(jī)溶劑。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其還包括去除殘留的水溶劑。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述大麻組分為萜烯。325.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述大麻組分為大麻提取物形式的大麻素。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其還包括至少一種萜烯。4基于蛋白質(zhì)的大麻組合物[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用[0002]要求于2019年8月29日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)62/893,201的權(quán)益；其內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文。技術(shù)領(lǐng)域[0003]本文提供了包括大麻組分和蛋白質(zhì)的組合物。背景技術(shù)[0004]大麻是包括物種大麻、印度大麻和莠草大麻的植物屬。種植大麻植物有多種用途，包括制作纖維(大麻)和醫(yī)藥用途。大麻(Cannabis)通常也稱為大麻(marijuana)。[0005]大麻在許多國(guó)家用于醫(yī)藥用途(也稱為醫(yī)用大麻)的最常見(jiàn)方式之一是通過(guò)抽吸。通常通過(guò)使用煙斗、通過(guò)使用在吸入之前通過(guò)水過(guò)濾香煙的水煙斗(water-pipe)(也稱為水煙斗(bong))或通過(guò)卷入紙中形成大麻香煙(也通俗地稱為“大麻煙卷”)來(lái)抽吸大麻。通常用于抽吸的植物部分為整個(gè)花和出芽葉。[0006]大麻素是對(duì)人類大麻素受體有活性的化合物。植物來(lái)源的大麻素，也稱為植物大麻素，在大麻屬植物中含量豐富。在大麻中以相對(duì)高濃度存在的兩種已知大麻素是四氫大麻酚酸(THCA)或其脫羧產(chǎn)物四氫大麻酚(THC)和大麻二酚酸(CBDA)或其脫羧產(chǎn)物大麻二酚(CBD)。已經(jīng)研究了許多大麻素的精神和其他醫(yī)學(xué)作用。例如，發(fā)現(xiàn)THC具有精神(鎮(zhèn)靜)作用、鎮(zhèn)痛作用、抗氧化作用和增加食欲。發(fā)現(xiàn)CBD具有神經(jīng)保護(hù)作用并且在患有精神分裂癥和帕金森病的患者中具有改善作用。[0007]除了大麻素之外，萜類化合物和類黃酮也存在于大麻屬物種中。發(fā)現(xiàn)一些萜類化合物具有生物效應(yīng)并且有助于大麻植物物質(zhì)的部分藥理學(xué)效應(yīng)。大麻植物物質(zhì)中存在的示[0008]盡管已經(jīng)分離出大麻的各個(gè)化學(xué)成分，但許多司法管轄區(qū)批準(zhǔn)用于各種適應(yīng)癥的醫(yī)用大麻植物物質(zhì)的使用和銷售。研究表明，醫(yī)用大麻具有潛在的益處，包括但不限于：疼痛緩解，例如慢性疼痛或癌癥相關(guān)疼痛、神經(jīng)性疼痛；食欲不振和惡心，例如在患有HIV/病和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)。炎性疾病，例如克羅恩病是大麻可能具有積極作用的另一種適應(yīng)癥。[0009]抽吸醫(yī)用大麻雖然證明在某些適應(yīng)癥中是有益的，但也有缺點(diǎn)。由于大麻是植物，因此被抽吸的植物部分中的活性成分的量可能因植物部位和植物不同而異。在大麻種植設(shè)施中，不斷變化的生長(zhǎng)條件(例如植物每天接收的光照量或溫度)可能會(huì)有所不同，從而提供其中活性成分的濃度在一年中變化的產(chǎn)品。因此，使用醫(yī)用大麻治療的患者可能缺乏對(duì)活性大麻素的適當(dāng)劑量的控制。[0010]抽吸醫(yī)用大麻的另一個(gè)缺點(diǎn)是大麻香煙的一些成分的負(fù)面影響。除了所需的大麻素之外，來(lái)自植物物質(zhì)的香煙還可以包括致癌物。5發(fā)明內(nèi)容[0011]本文描述了新型組合物，其包括大麻組分和蛋白質(zhì)，所述大麻組分選自大麻素、類黃酮和萜類化合物，所述蛋白質(zhì)選自乳清和植物蛋白。根據(jù)實(shí)施例，所述大麻組分與所述乳麻蛋白和啤酒花蛋白或其他植物來(lái)源的蛋白。任選地，可以干燥所述組合物。任選地，所述組合物可以包括一種大麻組分，并且可以不含其他大麻組分。[0012]本文所述的組合物是水分散性的，與已知組合物相比時(shí)，具有更高的生物利用度、增加的胃腸道吸收和/或延長(zhǎng)的半衰期。[0013]另外，本文描述了制備組合物的方法，所述組合物包括大麻組分和蛋白質(zhì)，所述大麻組分選自大麻素、類黃酮和萜類化合物，所述蛋白質(zhì)選自乳清和植物蛋白。本文還描述了可食用、可飲用的和其它類食品的組合物。附圖說(shuō)明[0014]圖1描繪了凍干的CBD-乳清產(chǎn)品(圖1A-圖1C)和相同產(chǎn)品的噴霧干燥顆粒(圖1E-圖1G)的掃描電子顯微照片。凍干產(chǎn)品顯示出融合納米結(jié)構(gòu)的晶格狀結(jié)構(gòu)，這在該干燥方法期間是預(yù)期的。噴霧干燥產(chǎn)品中顆粒的明顯變形最可能是由于在SEM分析準(zhǔn)備過(guò)程中所需的劇烈干燥。圖1D和圖1H分別描繪了在沒(méi)有搖動(dòng)的情況下分散在水中時(shí)的凍干顆粒和噴霧[0015]圖2描繪了使用熱板法疼痛模型向小鼠施用THC-乳清后的劑量反應(yīng)曲線；以及[0016]圖3描繪了在施用20.0mg/kgTHC-乳清后，使用熱板法模型的小鼠對(duì)熱痛刺激(抗傷害感受作用的指標(biāo))的反應(yīng)潛伏期隨時(shí)間的變化。具體實(shí)施方式[0018]除非另有說(shuō)明，否則根據(jù)常規(guī)用法使用技術(shù)術(shù)語(yǔ)。分子生物學(xué)中常見(jiàn)術(shù)語(yǔ)的定義可見(jiàn)于牛津大學(xué)出版社1994年出版的基因V,本杰明·盧因(ISBN0-19-854287-9);布萊克韋爾科學(xué)有限公司1994年出版的英漢分子生物學(xué)百科辭典，肯德魯?shù)热?編)(ISBN0-632-02182-9);和VCH出版社公司1995年出版的分子生物學(xué)和生物技術(shù)：綜合案頭參考資料，羅[0019]除非另有說(shuō)明，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本公開(kāi)所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。除非上下文另有明確說(shuō)明，否則單數(shù)術(shù)語(yǔ)“一有堿基大小或氨基酸大小以及所有分子量或分子質(zhì)量值是近似的，并且提供用于描述。盡管在本公開(kāi)的實(shí)踐或測(cè)試中可以使用與本文所述的類似或等同的方法和材料，但下文描述衍生自拉丁語(yǔ)例如(exempligratia),并且在本文中用于指示非限制性實(shí)例。因此，縮寫[0020]在沖突的情況下，將以本說(shuō)明書(包括術(shù)語(yǔ)的解釋)為準(zhǔn)。此外，所有材料、方法和6實(shí)施例都是說(shuō)明性的，而不是限制性的。[0021]大麻素：具有大麻素結(jié)構(gòu)的化合物。優(yōu)選地，植物大麻素。大麻素可以合成產(chǎn)生，例如，通過(guò)化學(xué)合成過(guò)程或通過(guò)使用生物有機(jī)體如經(jīng)修飾以產(chǎn)生大麻素的酵母或細(xì)菌?；蛘?，大麻素可以源自大麻植物。大麻素可以是分離的、純的形式或與其他大麻素組合。任選地，大麻素可以是脫羧的大麻素或以其他方式熱轉(zhuǎn)化的大麻素，或具有在人體中經(jīng)歷代謝轉(zhuǎn)化的代謝物結(jié)構(gòu)的其他大麻素。任選地，大麻素是大麻模擬劑。[0022]大麻：來(lái)自大麻科的植物，任選地大麻、印度大麻和莠草大麻以及纖維型大麻。優(yōu)選包括大麻素的植物。[0023]CBD:大麻二酚。具有以下結(jié)構(gòu)的大麻素：[0025]類黃酮：類黃酮是多酚化合物，其通?？梢蕴烊淮嬖谟谥参镏?。類黃酮可以是黃[0026]萜烯：一類化合物，其特征在于存在異戊二烯的重復(fù)碳骨架。該類包括產(chǎn)生萜類化合物和類異戊二烯的萜烯的修飾。萜烯是在許多植物中發(fā)現(xiàn)的一類化合物，并且通常是植物來(lái)源的精油中的主要芳香組分。[0027]THC:四氫大麻酚。具有以下結(jié)構(gòu)的大麻素：[0029]II、若干實(shí)施方式的概述[0030]本文提供了組合物，其包括選自大麻素、類黃酮和萜類化合物的大麻組分，并且當(dāng)與已知組合物相比時(shí)具有增強(qiáng)的物理和生物特征。[0031]優(yōu)選地，使用的大麻素是植物大麻素。優(yōu)選地，它是大麻植物中存在的植物大麻素。大麻素可以從植物中提取或合成產(chǎn)生。優(yōu)選地，大麻素是CBD或THC。THC可以是△9-THC或△8-THC。[0032]可用于本文所述組合物中的其他大麻素包括但不限于以下中的一種或組合：大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚單甲醚(CBGM)、大麻環(huán)萜酚(CBC)、大麻色滿酮(異THC)、大麻酚(CBN)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚C(CBN-C?)、大麻酚C?(CBN-C?)、大麻酚C?(CBN-C?)、脫氫大麻二酚(CBND)、脫氫次大麻酚酸(CBNVA)、脫氫次大麻酚(CBNV)、大麻艾爾松(CBE)、大麻艾爾松酸A((CBL)、大麻環(huán)酚酸(CBLA)、次大麻環(huán)酚(CBLV)、二羥基大麻酚(CBT)、二羥基次大麻酚7(CBF)、脫氫大麻呋喃(DCBF)、(6aR,9S,10S,10aR)-9,10-二羥基六氫大麻酚(CBR)。[0033]根據(jù)實(shí)施方式，所述組合物包括萜類化合物。該萜類化合物選自：紅沒(méi)藥醇、石竹烯、異胡薄荷醇、蛇麻烯、愈創(chuàng)木醇、乙酸香葉酯、香葉醇、桉油精(eucalyptol)(桉油精[0035]如下制備含有植物蛋白的水性組分：將植物來(lái)源的材料浸漬，然后通過(guò)在存在或不存在混合的情況下加入水來(lái)提取水溶性組分。此后，將水混合物過(guò)濾(任選地1微米至1mm),并將濾液進(jìn)行另外的沉降。沉降可以是被動(dòng)的或通過(guò)離心力強(qiáng)制的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，水分散和/或溶解的蛋白質(zhì)根據(jù)其分子量通過(guò)透析、尺寸排阻、超速離心或其他方法進(jìn)行分級(jí)分離。在收集所需的蛋白質(zhì)組分后，將大麻組分(例如大麻素)溶解在有機(jī)溶劑中，并將有機(jī)相添加到蛋白質(zhì)組分溶液中。通過(guò)納米沉淀或乳化或其他方法形成大麻組分和蛋得到基于蛋白質(zhì)的固體核心顆粒。[0037]根據(jù)實(shí)施方式，包括大麻組分和乳清或植物蛋白的組合物以水性懸浮液的形式存在。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，組合物形成穩(wěn)定的水性懸浮液，其中大麻組分以約水性懸浮液以3,300rpm離心一分鐘之后。相比之下，在大麻組分與乳清或植物蛋白之間沒(méi)有包封或其他形式的物理相互作用的已知組合物中，水性懸浮液以3,300rpm離心一分鐘導(dǎo)致大麻組分(例如大麻素)從水相中沉淀出來(lái)。[0038]根據(jù)實(shí)施方式，可以制備具有下表1中所述比例的大麻組合物。[0039]表1:大麻組分量(mg)蛋白質(zhì)量(mg)1111111111111118[0041]任選地，所述大麻組分與所述蛋白質(zhì)的重量比在0.008:1和1.2:1之間。優(yōu)選地，所述大麻組分與所述蛋白質(zhì)的重量比在0.025:1和0.5:1之間。[0042]任選地，本文所述的組合物中使用的所述蛋白質(zhì)組分為所述蛋白質(zhì)的水懸浮組分。所述蛋白質(zhì)的分子量可為1-100千道爾頓(kDa),優(yōu)選2-10kDa或10-80kDa或最優(yōu)選20-70kDa或30-67kDa。提高、在水性載體中更均勻和更容易分散方面的藥代動(dòng)力學(xué)特征增強(qiáng)，以及所述組合物的遮味特征。[0046]一些實(shí)施方式涉及可食用組合物，其包括大麻組分和蛋白質(zhì)，所述大麻組分選自大麻素、類黃酮和萜烯，所述蛋白質(zhì)選自乳清[0048]一些實(shí)施方式涉及用于治療疾病的方法，所述方法包括向其有需要的患者施用治療有效量的組合物，所述組合物包括蛋白質(zhì)和大麻組分，所述大麻組分選自：本文所述的大麻素、類黃酮和萜類化合物。所述治療有效量可以是在施用于患者后改善與疾病相關(guān)的癥狀或改變與患者的疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物的水平的量。[0049]根據(jù)實(shí)施方式，治療方法包括用大麻素，任選地THC或CBD治療其有需要的患者。THC的量任選地為0.1-25mg/劑量、1-10mg/劑量、或1-5mg/劑量。CBD的量任選地為0.1-[0050]根據(jù)實(shí)施方式，用于施用的方法是通過(guò)口服途徑(per-os)。任選地，施用途徑是鼻[0051]提供以下實(shí)施例以說(shuō)明某些特定特征和/或?qū)嵤┓绞健＿@些實(shí)施例不應(yīng)被解釋為將本公開(kāi)限制于所描述的特定特征或?qū)嵤┓绞?。[0053]實(shí)施例1:包括乳清和大麻組分的組合物的制備[0054]將乳清蛋白粉末(約20g)溶解在約100mL水中，以3,300rpm離心5min,并將上清液滲濾至約40mL。為了制備所述組合物，將1g濃縮乳清蛋白稀釋至100ml,并補(bǔ)充有25ml總大麻素和萜烯濃度為1.6mg/ml的植物大麻素和萜烯溶液。此后，將混合物在室溫下孵育約2小時(shí)，然后使用10kDa截留膜滲濾。將最終體積減少至約40mL并用于下游應(yīng)用或通過(guò)冷凍干燥或噴霧干燥進(jìn)行干燥以獲得固體粉末形式。[0055]實(shí)施例2:包括植物基蛋白質(zhì)和大麻組分的組合物的制備[0056]將包括植物蛋白的植物生物質(zhì)(約30g植物生物質(zhì))研磨至約5mm粒度。然后將研磨的生物質(zhì)轉(zhuǎn)移到燒杯中并加入約200ml水。使用螺旋槳式混合器以約1,000rpm的最大速度攪拌混合物至少2小時(shí)。此后，將混合物靜置約1小時(shí)或通過(guò)1號(hào)Whatmann紙過(guò)濾，并以3,300rpm離心5分鐘，并將上清液滲濾至約40mL。加入大麻組分，然后以與實(shí)施進(jìn)一步加工所述組合物。9[0057]用于該程序的起始材料可以包括大豆蛋白粉、豌豆蛋白粉、啤酒花顆?；虼舐榈癧0058]實(shí)施例3A:組合物的分散[0059]將如實(shí)施例1中制備的組合物1噴霧干燥或凍干。為了比較通過(guò)噴霧干燥和凍干獲得的組合物1的溶解度性質(zhì)，將等量的粉末分散在含有等量水的20ml玻璃瓶中。測(cè)量通過(guò)目視觀察評(píng)估的直至完全分散的時(shí)間。[0060]結(jié)果表明，盡管凍干的組合物1粉末在2分鐘后完全分散而不需要搖動(dòng)，但噴霧干燥的組合物1粉末分散略慢，并且在開(kāi)始后3分鐘通過(guò)施加溫和的機(jī)械搖動(dòng)完成。在兩種情況下，不透明的均勻懸浮液表明分散。凍干組合物1的分散比噴霧干燥略快，這可能是由于干結(jié)構(gòu)的高體積為材料-水接觸提供了更大的表面積。[0061]實(shí)施例3B:組合物粒度的測(cè)試[0062]使用掃描電子顯微鏡(SEM)動(dòng)態(tài)光散射(DLS)技術(shù)獲得粒度分布和形態(tài)。對(duì)于SEM,粉末以其固體形式測(cè)試，并且在成像之前立即將它們分散在水中之后測(cè)試。對(duì)于DLS,使用型號(hào)為ZetasizernanoZDP的粒度儀測(cè)量水中分散顆粒的尺寸。作為一式三份的Z-平均值呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)是通過(guò)DLS測(cè)量的顆粒集合的強(qiáng)度加權(quán)平均流體動(dòng)力學(xué)尺寸。PDI表示給定樣品內(nèi)大小群體的分布。PDI的數(shù)值范圍為0.0(對(duì)于粒度完全均勻的樣品)至1.0(對(duì)于具有多個(gè)粒度群的高度多分散的樣品)。PDI小于0.4被認(rèn)為對(duì)于分布均勻性是可接受的。[0063]為了獲得關(guān)于噴霧干燥和凍干的兩種類型的CBD-乳清粉末的表面形貌的信息，進(jìn)行SEM分析。固體形式的粉末在其形貌上表現(xiàn)出顯著差異。凍干產(chǎn)物似乎存在于具有豆?fàn)钗⒚壮叽珙w粒的連續(xù)材料片材中(圖1A-C)。通過(guò)噴霧干燥制備的粉末似乎是微米級(jí)顆粒的聚集體(圖1E-G)。噴霧干燥產(chǎn)品中顆粒的明顯變形最可能是由于在SEM分析的制備過(guò)程中所需的劇烈干燥。在分散于水中時(shí)，兩種產(chǎn)品均表現(xiàn)出若干亞微米顆粒的簇，表明干燥方法對(duì)組合物1的亞微米顆粒沒(méi)有負(fù)面影響(圖1D和H)。[0064]為了測(cè)量干燥技術(shù)對(duì)顆粒尺寸的影響，將來(lái)自不同制劑的粉末分散在1.5ml水中，并將1ml的每個(gè)樣品轉(zhuǎn)移到比色皿中。在粒度儀(zetasizer)中一式三份檢查每個(gè)比色皿。以兩種不同方式制備的組合物1的粒度基本上相同(噴霧干燥器為344nm,凍干器為355nm)。此外，PDI分別為0.24和0.28,兩者均低于0.3,表明尺寸分布的均勻性?？傊?，噴霧干燥的組合物1是有利的，因?yàn)榕c凍干的組合物1相比，其具有更均勻的顆粒并且可以形成流動(dòng)的粉末，而凍干的組合物1比噴霧干燥的組合物分散得略快。[0065]實(shí)施例3C:組合物的物理特性的測(cè)試[0066]與包括乳清和CBD的標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)成產(chǎn)品相比，測(cè)試如實(shí)施例1中制備的包括乳清和CBD[0067]對(duì)組合物1和市售產(chǎn)品CBD回收蛋白(由萊德維爾的Floyd's制作，地址為萊德維CBD產(chǎn)品，代表目前可獲得的產(chǎn)品。[0068]為了測(cè)試Floyd's和Floyd's中乳清和CBD之間的結(jié)合，將2gFloyd'中，并通過(guò)倒置輕輕但徹底地混合，然后用10kDa截留膜透析。然后將透析的產(chǎn)物在離心機(jī)相中，并且最可能在透析期間被除去。相同的透析和離心方案，并且結(jié)果顯示CBD沒(méi)有保留在上清液[0071]將組合物1加入1mL水中，并通過(guò)倒置輕輕但徹底地混合。然后將組合物以3,[0072]然后將1.9mg純CBD(不是蛋白質(zhì)締合的)加入到組合物中，然后將組合物在相同條件下旋轉(zhuǎn)。在紡絲后完全除去外部添加的CBD,返回到基于組合物1的CBD的原始濃度(191μ[0073]這些結(jié)果表明，組合物1是其中CBD和乳清蛋白締合的組合物，允許形成穩(wěn)定的懸浮液。此外，包括乳清和CBD的可商購(gòu)獲得的組合物似乎含有CBD和乳清，但是它們是將乳清粉末與固體CBD粉末(晶體、分離物)混合而彼此沒(méi)有任何物理締合的結(jié)果，除了存在于同一器皿/容器中之外，導(dǎo)致水不溶性固體CBD從懸浮液中快速沉淀出來(lái)。[0074]實(shí)施例4:包括THC的組合物的生物學(xué)特征的測(cè)試[0075]在9-11周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠中進(jìn)行研究以測(cè)試各種形式的THC的藥代動(dòng)力學(xué)特征。在研究開(kāi)始時(shí)使體重為280-310g的大鼠適應(yīng)7天，然后施用測(cè)試藥物。將72只大鼠分成6組，每組12只大鼠。根據(jù)以下分組向各組施用單劑量的測(cè)試藥物：開(kāi)2015/0265720中描述的程序制備該組合物。簡(jiǎn)言之，將THC溶解在乙醇中并加入到30%乙醇的蛋白質(zhì)溶液中，然后在37℃下孵育24小時(shí)。[0078]C組：口服如實(shí)施例1中所述制備的THC-乳清蛋白組合物。體積：2mL/kg。劑量為請(qǐng)公開(kāi)2015/0265720中描述的程序制備該組合物。[0082]將THC-白蛋白和THC乳清蛋白組合物溶解在鹽水中。將F組舌下給藥溶解在少量鹽水中以形成糊狀組合物。[0083]在給藥后觀察大鼠的行為變化的跡象、對(duì)測(cè)試物的反應(yīng)或疾病。未觀察到異常。[0085]將各組中THC的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)制成表格并顯示在下表2中。[0086]表2:11組ABCDEF芝麻油白蛋白白蛋白劑量(mg/kg)5221[0088]結(jié)論：在靜脈給藥后，在包括24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)的分析中，在給藥后立即達(dá)到最大血漿快速吸收，在給藥后2小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大濃度。終點(diǎn)t?/?的范圍為舌下給藥后約2小時(shí)至口服給藥后16小時(shí)。在芝麻油制劑中口服遞送THC導(dǎo)致生物利用度高于THC預(yù)期的生物利用度，這最可能是由于高劑量含芝麻油制劑的淋巴吸收。有趣的是，皮下和舌下給藥后的絕對(duì)生物利用度高于靜脈注射。[0089]實(shí)施例5:包括CBD的組合物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)試[0090]在研究開(kāi)始時(shí)8周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠中進(jìn)行研究以測(cè)試各種形式的CBD的藥代動(dòng)力學(xué)特征。在研究開(kāi)始時(shí)使體重為190-240g的大鼠適應(yīng)至少5天，然后禁食至少4小時(shí)，然后施用測(cè)試藥物。將36只大鼠分成3組，每組12只大鼠。根據(jù)以下分組向各組施用單劑量的測(cè)試藥物：[0091]A組：口服如實(shí)施例1中所述制備CBD-乳清蛋白組合物。體積：10ml/kg。劑量為[0094]將A組和B組的組合物溶解在鹽水中。收集血漿并儲(chǔ)存在-80℃。對(duì)照樣品來(lái)自從3只幼稚大鼠抽取的血液。測(cè)定CBD的血漿濃度。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)如表3所示。[0096]表3:C-CBD橄欖油hTh1和3Cmax(平均值)相對(duì)Cmax相對(duì)生物利用度[0098]從表3中可以看出，當(dāng)與其他組合物相比時(shí)，當(dāng)使用根據(jù)實(shí)施例1制備的組合物將[0099]實(shí)施例6:動(dòng)物模型中的THC-乳清抗傷害感受作用[0100]用根據(jù)實(shí)施例1制備的THC-乳清進(jìn)行動(dòng)物模型。在基于熱板模型的急性疼痛小鼠模型中，通過(guò)口服給藥以等效劑量測(cè)試THC(不含乳清),并與口服的根據(jù)實(shí)施例1制備的THC-乳清進(jìn)行比較。[0101]平均體重為23g的C57BL/6J0laHsd品系的小鼠在研究開(kāi)始時(shí)為7周齡。[0102]將THC溶于乙醇中。通過(guò)混合將乙醇溶液與食品級(jí)橄欖油合并，并制備成用于口服給藥的適當(dāng)濃度。將THC-乳清凍干并用鹽水重構(gòu)用于口服給藥。使用灌胃針對(duì)小鼠進(jìn)行口服給藥。在研究開(kāi)始時(shí)對(duì)小鼠稱重并隨意喂食，并在12小時(shí)光照和12小時(shí)黑暗循環(huán)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下圈養(yǎng)。[0103]在實(shí)驗(yàn)前一天，訓(xùn)練所有小鼠進(jìn)行熱板測(cè)試以獲得基線參考值，并且第二天，施用測(cè)試項(xiàng)目。在施用后30分鐘開(kāi)始熱板評(píng)估。在施用后30分鐘將每只動(dòng)物置于熱板上，并且從放置在熱板上直到顯示出輕微和嚴(yán)重的不適，測(cè)量以秒為單位的潛伏期。[0104]輕微不適的特征在于舔前爪。并且嚴(yán)重的不適的特征在于搖晃的后爪。以30分鐘的間隔進(jìn)行觀察，直至給藥后240分鐘。每個(gè)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分兩個(gè)階段進(jìn)行：相同的小鼠參與了不同測(cè)試項(xiàng)目的第1階段和第2階段。在第一階段結(jié)束和第二階段開(kāi)始之間經(jīng)過(guò)至少1周。劑量施用橄欖油測(cè)試項(xiàng)目中的THC。以5、10、15、20、25和30mg/kg的劑量施用T項(xiàng)目。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用四分位范圍鑒定極端異常值。發(fā)現(xiàn)高于上限(Q3+1.5*IQR)或低于下限(Q1-1.5*IQR)的值被認(rèn)為是極端異常值并從計(jì)算中省略。沒(méi)有發(fā)生與方案的偏差。[0106]使用sigmaplot軟件分析劑量反應(yīng)曲線，并使用所有測(cè)試劑量計(jì)算并確定每個(gè)時(shí)[0107]每個(gè)參數(shù)下輕微不適的橄欖油中的THC劑量反應(yīng)參數(shù)如表4所示：[0108]時(shí)間(min)RR2minMaxEC??曲線中點(diǎn)300.62400.3894111929.8-22.110600.53330.2844142221.0-125.957900.39410.1553152324.2-98.8961200.37530.1408-34727712045.548.5981500.31970.1022152315.9每個(gè)參數(shù)下嚴(yán)重不適的橄欖油中的THC劑量反應(yīng)參數(shù)如表5所時(shí)間(min)R曲線中點(diǎn)在口服給藥橄欖油中的THC后，不可能產(chǎn)生嚴(yán)重和輕微不適的S形劑量反應(yīng)曲線。每個(gè)參數(shù)下輕微不適的THC-乳清劑量反應(yīng)參數(shù)如表6所示：時(shí)間(min)R曲線中點(diǎn)每個(gè)參數(shù)下嚴(yán)重不適的THC-乳清劑量反應(yīng)參數(shù)如表7所示：時(shí)間(min)R曲線中點(diǎn)[0117]考慮到所有上述參數(shù)，生成了口服THC-乳清后90分鐘時(shí)間點(diǎn)的輕微不適和60分鐘時(shí)間點(diǎn)的嚴(yán)重不適的劑量反應(yīng)曲線。劑量-反應(yīng)分析導(dǎo)致輕微時(shí)EC??=18.3mg/kg和嚴(yán)重時(shí)EC??=19.0mg/kg的計(jì)算，并且可如圖2所示。[0118]當(dāng)以20.0mg/kg(最接近EC?的劑量)施用THC-乳清時(shí)，顯示隨時(shí)間變化的潛伏期具有雙相時(shí)間依賴性反應(yīng)，如圖3所示。[0119]熱板小鼠模式是用于評(píng)估新化合物和制劑的抗傷害感受作用的指示性體內(nèi)測(cè)定。在熱板模型中，證明疼痛性不適的潛伏期與藥物的疼痛減輕作用負(fù)相關(guān)，即對(duì)疼痛刺激反應(yīng)的時(shí)間更長(zhǎng)表明藥物的疼痛緩解作用更強(qiáng)。此外，在熱板測(cè)定中，記錄輕微不適感覺(jué)和隨后的嚴(yán)重不適感覺(jué)的兩個(gè)讀數(shù)?？梢赃M(jìn)一步推斷，輕微和嚴(yán)重的不適對(duì)于人類受試者具有轉(zhuǎn)化相關(guān)性。與溶解在油中的THC相比，已經(jīng)證明了THC-乳清的優(yōu)異藥效學(xué)效果。THC-乳清在減少疼痛刺激方面更有效，但也產(chǎn)生更持久的效果。在口服給藥后，不可能產(chǎn)生橄欖油制劑中的THC的劑量-反應(yīng)曲線，支持THC表現(xiàn)出U形反應(yīng)的觀點(diǎn)，這在預(yù)測(cè)治療劑量方面造成困難。此外，單獨(dú)的THC的可變藥效學(xué)作用支持基于人類的研究，該研究報(bào)告了THC在油基制劑中的高度可變的作用?？傊?，THC-乳清早在施用后30分鐘誘導(dǎo)顯著的陽(yáng)性抗傷害感受作用。與油中的THC不同，THC-乳清組合物導(dǎo)致可預(yù)測(cè)的劑量-反應(yīng)行為。THC的基于油和基于CannTrap的制劑均表現(xiàn)出雙相時(shí)間依賴性反應(yīng)，但在基于乳清的組合物的情況下具