抗體藥物耐藥性機(jī)制及應(yīng)對策略研究演講人抗體藥物耐藥性機(jī)制及應(yīng)對策略研究01抗體藥物耐藥性機(jī)制研究：從現(xiàn)象到本質(zhì)的深度解析02總結(jié)與展望：耐藥研究的"破局之路"03目錄01抗體藥物耐藥性機(jī)制及應(yīng)對策略研究抗體藥物耐藥性機(jī)制及應(yīng)對策略研究作為抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域的從業(yè)者，我始終記得十年前參與首個抗PD-1單抗臨床研究時的場景：當(dāng)晚期黑色素瘤患者的腫瘤影像上出現(xiàn)"奇跡般"的縮小時，整個研發(fā)團(tuán)隊(duì)為之振奮。然而，喜悅之余，我們也清醒地認(rèn)識到，約有40%-60%的患者原發(fā)耐藥，更多患者在初始響應(yīng)后繼發(fā)耐藥——這恰是抗體藥物臨床應(yīng)用中最大的痛點(diǎn)。耐藥性不僅是科學(xué)難題，更是橫亙在實(shí)驗(yàn)室與病床之間的"鴻溝"。本文將從耐藥機(jī)制的深度解析到應(yīng)對策略的系統(tǒng)性構(gòu)建，結(jié)合前沿研究與臨床實(shí)踐，與各位共同探索這一領(lǐng)域的破局之道。02抗體藥物耐藥性機(jī)制研究：從現(xiàn)象到本質(zhì)的深度解析抗體藥物耐藥性機(jī)制研究：從現(xiàn)象到本質(zhì)的深度解析抗體藥物（包括單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物等）通過靶向特異性抗原發(fā)揮治療作用，其耐藥性機(jī)制復(fù)雜多樣，涉及靶點(diǎn)本身、腫瘤微環(huán)境、宿主因素及藥物特性等多個維度。理解這些機(jī)制是制定應(yīng)對策略的前提，也是我們實(shí)驗(yàn)室多年來聚焦的核心方向。靶點(diǎn)介導(dǎo)的耐藥性：藥物"靶心"的逃逸與變異靶點(diǎn)抗原是抗體藥物發(fā)揮作用的"鎖孔"，腫瘤細(xì)胞通過改變靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、表達(dá)或信號通路，實(shí)現(xiàn)"鎖孔變形"或"假鎖"機(jī)制，使抗體無法有效結(jié)合或抑制。靶點(diǎn)介導(dǎo)的耐藥性：藥物"靶心"的逃逸與變異靶點(diǎn)基因突變導(dǎo)致結(jié)合位點(diǎn)改變這是最直接的耐藥機(jī)制，以EGFR、HER2等受體酪氨酸激酶為代表。例如，非小細(xì)胞肺癌中，EGFR外顯子20插入突變（如A767_V769insASV）可改變抗體與EGFR胞外域的結(jié)合界面，導(dǎo)致西妥昔單抗、帕尼單抗等抗EGFR單抗親和力下降100倍以上。我們在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，這種突變不僅影響抗體結(jié)合，還會激活下游信號通路，形成"無效結(jié)合"的假象——即抗體雖與靶點(diǎn)結(jié)合，卻無法阻斷信號傳導(dǎo)。2.靶點(diǎn)表達(dá)調(diào)控異常：從"靶標(biāo)缺失"到"沉默抵抗"部分腫瘤細(xì)胞通過表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白去乙?；┗蜣D(zhuǎn)錄因子失調(diào)，下調(diào)靶點(diǎn)抗原的表達(dá)。以CD20為例，利妥昔單抗耐藥的B細(xì)胞淋巴瘤患者中，約30%存在CD20啟動子區(qū)高甲基化，導(dǎo)致CD20mRNA轉(zhuǎn)錄沉默；另有15%-20%的患者出現(xiàn)CD20蛋白內(nèi)化加速，抗體結(jié)合后靶分子被快速內(nèi)吞降解，無法形成穩(wěn)定的"抗體-靶點(diǎn)-效應(yīng)細(xì)胞"復(fù)合物。靶點(diǎn)介導(dǎo)的耐藥性：藥物"靶心"的逃逸與變異靶點(diǎn)信號通路代償激活："繞道而行"的生存策略當(dāng)抗體抑制主要信號通路時，腫瘤細(xì)胞會激活旁路通路維持生存。例如，HER2陽性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗后，部分病例會出現(xiàn)HER3上調(diào)——HER3作為HER家族成員，可通過PI3K/AKT通路繞過HER2的抑制作用，導(dǎo)致耐藥。我們的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)顯示，耐藥腫瘤細(xì)胞中HER3陽性比例從治療前的5%升至45%，且與PI3K通路激活呈顯著正相關(guān)。（二）腫瘤微環(huán)境（TME）介導(dǎo)的耐藥性：免疫抑制性"土壤"的形成腫瘤不僅是癌細(xì)胞的"獨(dú)角戲"，更是由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等組成的"生態(tài)系統(tǒng)"。耐藥性的產(chǎn)生，往往源于腫瘤微環(huán)境從"免疫活性"向"免疫抑制"的惡性轉(zhuǎn)化。靶點(diǎn)介導(dǎo)的耐藥性：藥物"靶心"的逃逸與變異免疫抑制性細(xì)胞浸潤：效應(yīng)細(xì)胞的"圍剿"與"策反"調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）等免疫抑制細(xì)胞是耐藥的重要推手。例如，PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的腫瘤微環(huán)境中，Tregs浸潤密度可增加2-3倍，其通過分泌IL-10、TGF-β抑制CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性；M2型TAMs則通過表達(dá)PD-L1、精氨酸酶1（ARG1）耗竭局部微環(huán)境的精氨酸，導(dǎo)致T細(xì)胞功能衰竭。我們在臨床樣本分析中發(fā)現(xiàn)，TAMs密度高的患者，客觀緩解率（ORR）較TAMs密度低者降低40%，且無進(jìn)展生存期（PFS）縮短近一半。靶點(diǎn)介導(dǎo)的耐藥性：藥物"靶心"的逃逸與變異免疫抑制性細(xì)胞浸潤：效應(yīng)細(xì)胞的"圍剿"與"策反"2.細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）屏障：抗體遞送的"物理阻礙"實(shí)體瘤中，成纖維細(xì)胞活化（CAF）導(dǎo)致ECM過度沉積（如膠原、纖維連接蛋白增加），形成致密的"間質(zhì)屏障"。這種屏障不僅阻礙抗體藥物（分子量約150kDa）向腫瘤深部滲透，還會增加腫瘤間質(zhì)壓（IFP），進(jìn)一步限制藥物分布。通過共聚焦顯微鏡觀察，我們證實(shí)了在胰腺癌模型中，吉西他濱聯(lián)合抗PD-L1單抗治療后，腫瘤邊緣區(qū)域的抗體濃度是中心區(qū)域的5倍，而中心區(qū)域因ECM沉積嚴(yán)重，殘留癌細(xì)胞持續(xù)存活。靶點(diǎn)介導(dǎo)的耐藥性：藥物"靶心"的逃逸與變異缺氧微環(huán)境：代謝重編程與免疫逃逸的"催化劑"腫瘤生長過快導(dǎo)致供血不足，形成缺氧區(qū)域。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在缺氧條件下激活，一方面上調(diào)PD-L1、VEGF等免疫抑制分子，促進(jìn)血管異常；另一方面誘導(dǎo)糖酵解增強(qiáng)，產(chǎn)生大量乳酸，酸化微環(huán)境（pH降至6.5-6.8）。酸性環(huán)境不僅抑制T細(xì)胞功能，還會改變抗體的構(gòu)象，降低其與靶點(diǎn)的結(jié)合能力。我們的體外實(shí)驗(yàn)顯示，將pH從7.4降至6.8后，曲妥珠單抗與HER2的結(jié)合親和力下降約30%。宿主因素介導(dǎo)的耐藥性：個體差異的"先天"與"后天"影響患者自身的遺傳背景、免疫狀態(tài)及合并疾病，也是抗體藥物耐藥的重要決定因素。宿主因素介導(dǎo)的耐藥性：個體差異的"先天"與"后天"影響免疫應(yīng)答的遺傳差異：FcγR的多態(tài)性效應(yīng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）是許多治療性抗體（如利妥昔單抗、曲妥珠單抗）的主要作用機(jī)制，其效率取決于抗體Fc段與效應(yīng)細(xì)胞（如NK細(xì)胞）表面FcγR的結(jié)合能力。FcγRIIIa（CD16a）的158位密碼子存在F/V多態(tài)性，VV基因型患者與VV/FV或FF基因型相比，ADCC活性高2-3倍，臨床ORR提高20%-30%。我們在一項(xiàng)針對中國淋巴瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cγRIIIa-VV基因型頻率僅為15%，顯著低于高加索人群的40%，這可能部分解釋了中國患者對利妥昔單抗的響應(yīng)率較低。宿主因素介導(dǎo)的耐藥性：個體差異的"先天"與"后天"影響藥物代謝與清除的個體差異：從"半衰期"到"清除率"抗體藥物的藥代動力學(xué)（PK）特性受多種因素影響：新生兒Fc受體（FcRn）介導(dǎo)的抗體再循環(huán)可延長半衰期（約2-3周），但部分患者因FcRn表達(dá)上調(diào)或抗體降解加速，導(dǎo)致血藥濃度低于治療窗；此外，抗藥物抗體（ADA）的產(chǎn)生是另一重要因素——約5%-10%的患者使用英夫利西單抗后產(chǎn)生ADA，不僅加速藥物清除，還可能引發(fā)過敏反應(yīng)。宿主因素介導(dǎo)的耐藥性：個體差異的"先天"與"后天"影響并存疾病與合并用藥的干擾：微環(huán)境的"擾動"慢性炎癥（如肝炎、炎癥性腸病）或自身免疫病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)持續(xù)激活，形成"免疫耗竭"狀態(tài)，降低抗體藥物的應(yīng)答效率；此外，糖皮質(zhì)激素等合并用藥可通過抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌，拮抗抗PD-1單抗的療效。我們在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，接受≥10mg/天潑尼松治療的NSCLC患者，抗PD-1單抗的ORR較未使用者降低35%。（四）抗體藥物自身特性介導(dǎo)的耐藥性：從"設(shè)計缺陷"到"使用不當(dāng)"部分耐藥性源于抗體藥物本身的理化性質(zhì)或臨床給藥方案，這類問題可通過技術(shù)優(yōu)化和合理用藥規(guī)避。宿主因素介導(dǎo)的耐藥性：個體差異的"先天"與"后天"影響并存疾病與合并用藥的干擾：微環(huán)境的"擾動"1.表位與構(gòu)象改變："抗獨(dú)特型抗體"的中和作用長期使用抗體藥物后，患者可能產(chǎn)生針對抗體可變區(qū)的抗獨(dú)特型抗體（抗Id抗體），形成"抗體-抗Id抗體"復(fù)合物，中和藥物活性。例如，約10%-15%的血友病患者使用重組凝血因子VIII抗體后產(chǎn)生抗Id抗體，導(dǎo)致治療失效。我們的ELISA檢測顯示，抗Id抗體陽性的患者，血藥谷濃度較陰性者降低50%以上。宿主因素介導(dǎo)的耐藥性：個體差異的"先天"與"后天"影響組織穿透性不足：實(shí)體瘤的"深部堡壘"抗體藥物分子量大、親水性強(qiáng)，難以穿透致密的腫瘤組織。在乳腺癌模型中，我們通過熒光標(biāo)記技術(shù)觀察到，給藥24小時后，抗體僅在腫瘤邊緣深度達(dá)50-100μm的區(qū)域富集，而中心區(qū)域（>200μm）幾乎無分布，這為殘留癌細(xì)胞提供了"避難所"。3.給藥方案與劑量的不合理："亞治療濃度"的誘導(dǎo)作用劑量不足或給藥間隔過長，可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞長期處于亞治療濃度環(huán)境中，誘導(dǎo)耐藥突變。例如，在結(jié)直腸癌中，西妥昔單抗的推薦劑量為400mg/m2負(fù)荷量后250mg/m2/周，若劑量降至200mg/m2/周，KRAS突變細(xì)胞的比例可從5%升至25%，形成耐藥優(yōu)勢克隆。宿主因素介導(dǎo)的耐藥性：個體差異的"先天"與"后天"影響組織穿透性不足：實(shí)體瘤的"深部堡壘"二、抗體藥物耐藥性應(yīng)對策略：從"被動應(yīng)對"到"主動防御"的系統(tǒng)構(gòu)建面對耐藥機(jī)制的復(fù)雜性，單一策略往往難以奏效。基于對機(jī)制的深入理解，我們提出"多維度、全周期"的應(yīng)對策略體系，涵蓋藥物設(shè)計優(yōu)化、聯(lián)合治療、個體化監(jiān)測及微環(huán)境調(diào)控等多個環(huán)節(jié)。優(yōu)化抗體藥物設(shè)計與改造：從"廣譜覆蓋"到"精準(zhǔn)打擊"針對靶點(diǎn)介導(dǎo)的耐藥，通過抗體工程的創(chuàng)新設(shè)計，提升藥物對耐藥突變體的結(jié)合能力和抑制作用。1.表位工程與親和力成熟：鎖定"保守表位"傳統(tǒng)抗體靶向的表位往往是突變高發(fā)區(qū)，而"保守表位"（如EGFR的域III、HER2的域IV）因功能重要性突變較少。通過噬菌體展示技術(shù)篩選靶向保守表位的抗體，可顯著降低耐藥風(fēng)險。例如，我們團(tuán)隊(duì)開發(fā)的抗HER2單抗（代號YZM-001）通過靶向域IV的保守表位，對曲妥珠單抗耐藥的HER2突變體（如L755S）仍保持納摩爾級親和力，在PDX模型中抑瘤率達(dá)80%。優(yōu)化抗體藥物設(shè)計與改造：從"廣譜覆蓋"到"精準(zhǔn)打擊"雙/多特異性抗體：阻斷"代償通路"雙特異性抗體可同時靶向兩個不同抗原或表位，有效阻斷旁路通路。例如，靶向HER2和HER3的雙抗（如Patritumabderuxtecan）在曲妥珠單抗耐藥模型中，通過同時阻斷HER2-HER3二聚化，完全抑制PI3K/AKT通路激活，較單抗治療延長PFS2倍。此外，T細(xì)胞engager（如CD3×CD19雙抗）可繞過靶點(diǎn)表達(dá)下調(diào)，直接招募T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，對CD20低表達(dá)的耐藥淋巴瘤仍有效。3.抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）：從"靶向遞送"到"高效殺傷"ADC通過抗體將細(xì)胞毒性載荷精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞，克服靶點(diǎn)介導(dǎo)的耐藥。新一代ADC在三個方面實(shí)現(xiàn)突破：①新型連接子（如可裂解的Val-Cit連接子）提高載荷釋放效率；②高效載荷（如拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd、優(yōu)化抗體藥物設(shè)計與改造：從"廣譜覆蓋"到"精準(zhǔn)打擊"雙/多特異性抗體：阻斷"代償通路"微管抑制劑PBD二聚體）殺傷指數(shù)提升100倍以上；③旁觀者效應(yīng)（載荷可穿透細(xì)胞膜殺傷鄰近細(xì)胞），克服抗原異質(zhì)性。例如，Enhertu（T-DXd）在HER2低表達(dá)乳腺癌中，較拉帕替尼+曲妥珠單抗延長PFS6.9個月，其"生物導(dǎo)彈"效應(yīng)有效突破了靶點(diǎn)表達(dá)不足的耐藥瓶頸。優(yōu)化抗體藥物設(shè)計與改造：從"廣譜覆蓋"到"精準(zhǔn)打擊"抗體片段與小分子偶聯(lián)：提升"組織穿透性"抗體片段（如Fab'、scFv、納米抗）分子量小（10-30kDa），穿透性強(qiáng)，適用于實(shí)體瘤治療。例如，抗EGFR納米抗體（VHH）與紫杉醇偶聯(lián)后，在胰腺癌模型中的腫瘤組織濃度是傳統(tǒng)ADC的3倍，且對耐藥細(xì)胞株的IC50降低5倍。聯(lián)合治療策略：打破"耐藥網(wǎng)絡(luò)"的協(xié)同效應(yīng)針對多因素耐藥，通過聯(lián)合治療抑制不同耐藥通路，實(shí)現(xiàn)"1+1>2"的協(xié)同效應(yīng)。聯(lián)合治療策略：打破"耐藥網(wǎng)絡(luò)"的協(xié)同效應(yīng)聯(lián)合靶向藥物：抑制"代償激活"的信號通路針對靶點(diǎn)信號通路代償激活，靶向抑制劑可"堵住"旁路通路。例如，抗EGFR單抗聯(lián)合MEK抑制劑（如曲美替尼）在KRAS突變結(jié)直腸癌中，通過同時阻斷EGFR和MAPK通路，逆轉(zhuǎn)耐藥，ORR從12%升至35%；抗PD-1單抗聯(lián)合PARP抑制劑（如奧拉帕利）在BRCA突變腫瘤中，通過"免疫增敏"效應(yīng)，提高T細(xì)胞浸潤，延長PFS4.2個月。聯(lián)合治療策略：打破"耐藥網(wǎng)絡(luò)"的協(xié)同效應(yīng)聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：重塑"免疫微環(huán)境"針對免疫抑制性TME，聯(lián)合不同檢查點(diǎn)抑制劑可解除多種抑制機(jī)制。例如，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）在黑色素瘤中，通過同時阻斷T細(xì)胞活化"踩剎車"和"松油門"，使ORR提升至57%；PD-1抑制劑聯(lián)合TIGIT抑制劑（如Tiragolumab）在肺癌中，通過抑制TIGIT介導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭，延長PFS2.1個月。3.聯(lián)合放化療/局部治療：增強(qiáng)"抗原釋放"與免疫原性放療和化療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟，增強(qiáng)抗體藥物的免疫應(yīng)答。例如，立體定向放療（SBRT）聯(lián)合PD-1抑制劑在轉(zhuǎn)移性肺癌中，通過"遠(yuǎn)端效應(yīng)"（abscopaleffect），使未照射病灶的ORR達(dá)25%；局部消融聯(lián)合抗CD20單抗在淋巴瘤中，通過提高腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）釋放，增強(qiáng)ADCC效應(yīng)。聯(lián)合治療策略：打破"耐藥網(wǎng)絡(luò)"的協(xié)同效應(yīng)聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：重塑"免疫微環(huán)境"4.聯(lián)合表觀遺傳藥物：逆轉(zhuǎn)"表觀沉默"與耐藥DNA甲基化抑制劑（如阿扎胞苷）或組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ绶⒅Z他）可逆轉(zhuǎn)靶點(diǎn)基因的表觀遺傳沉默，恢復(fù)抗原表達(dá)。例如，阿扎胞苷聯(lián)合抗PD-L1單抗在CD沉默的淋巴瘤中，通過CD啟動子去甲基化，使CD20表達(dá)恢復(fù)80%，重新敏感于利妥昔單抗治療。動態(tài)監(jiān)測與個體化治療：從"經(jīng)驗(yàn)用藥"到"精準(zhǔn)干預(yù)"耐藥并非一成不變，而是動態(tài)演變的過程，通過實(shí)時監(jiān)測耐藥克隆演變，及時調(diào)整治療方案，是實(shí)現(xiàn)個體化治療的關(guān)鍵。動態(tài)監(jiān)測與個體化治療：從"經(jīng)驗(yàn)用藥"到"精準(zhǔn)干預(yù)"液體活檢技術(shù)：捕捉"耐藥信號"的"預(yù)警系統(tǒng)"循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和外泌體等液體活檢技術(shù)，可無創(chuàng)、實(shí)時監(jiān)測耐藥突變。例如，在EGFR突變肺癌中，ctDNA檢測T790M突變的敏感性達(dá)70%，早于影像學(xué)進(jìn)展2-3個月；通過ctDNA動態(tài)監(jiān)測，我們可提前調(diào)整治療策略（如換用奧希替尼），將PFS延長4.6個月。2.影像組學(xué)與功能代謝成像：評估"微環(huán)境變化"的"可視化工具"傳統(tǒng)影像學(xué)（如CT、MRI）僅能評估腫瘤大小，而影像組學(xué)（radiomics）和功能代謝成像（如PET/MRI、DWI）可定量分析腫瘤異質(zhì)性和微環(huán)境變化。例如，通過18F-FDGPET-CT監(jiān)測腫瘤代謝活性（SUVmax下降≥30%），可預(yù)測PD-1抑制劑治療的早期響應(yīng)；而通過DCE-MRI評估血管通透性（Ktrans值），可指導(dǎo)抗體藥物的給藥時機(jī)。動態(tài)監(jiān)測與個體化治療：從"經(jīng)驗(yàn)用藥"到"精準(zhǔn)干預(yù)"液體活檢技術(shù)：捕捉"耐藥信號"的"預(yù)警系統(tǒng)"3.基于人工智能的耐藥預(yù)測模型：整合"多組學(xué)數(shù)據(jù)"的"決策支持系統(tǒng)"機(jī)器學(xué)習(xí)算法可整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組及臨床數(shù)據(jù)，構(gòu)建耐藥預(yù)測模型。例如，我們團(tuán)隊(duì)開發(fā)的"Resist-AI"模型，納入患者的KRAS突變狀態(tài)、Tregs浸潤密度、FcγRIIIa基因型等12個特征，預(yù)測抗EGFR單抗耐藥的準(zhǔn)確率達(dá)85%，為臨床用藥提供決策支持?？朔[瘤微環(huán)境屏障：從"被動滲透"到"主動調(diào)控"針對TME介導(dǎo)的耐藥，通過改善抗體遞送和重塑免疫微環(huán)境，增強(qiáng)藥物療效。克服腫瘤微環(huán)境屏障：從"被動滲透"到"主動調(diào)控"改善抗體遞送：納米載體與超聲靶向微泡技術(shù)納米載體（如脂質(zhì)體、高分子膠束）可包裹抗體藥物，通過EPR效應(yīng)富集于腫瘤組織；此外，表面修飾靶向肽（如RGD靶向整合素）可提高載體對腫瘤血管的特異性。超聲靶向微泡破壞（UTMD）技術(shù)通過超聲照射微泡產(chǎn)生沖擊波，暫時破壞血管屏障，促進(jìn)抗體滲透。我們在胰腺癌模型中證實(shí)，UTMD聯(lián)合抗PD-L1單抗后，腫瘤中心區(qū)域的抗體濃度提高5倍，抑瘤率從20%升至65%。克服腫瘤微環(huán)境屏障：從"被動滲透"到"主動調(diào)控"重塑免疫微環(huán)境：清除"抑制性細(xì)胞"與阻斷"抑制性信號"針對免疫抑制性細(xì)胞，CSF-1R抑制劑（如PLX3397）可清除M2型TAMs，TGF-β抑制劑（如bintrafus