術(shù)中熒光造影在神經(jīng)外科應(yīng)用的專家共識解讀演講人01共識制定的背景與核心價值：從“技術(shù)探索”到“規(guī)范實(shí)踐”02共識核心內(nèi)容解讀：從“適應(yīng)證”到“質(zhì)量控制”的全鏈條規(guī)范03未來挑戰(zhàn)與展望：在“創(chuàng)新”與“規(guī)范”中尋求突破04總結(jié)：共識是“起點(diǎn)”，而非“終點(diǎn)”目錄術(shù)中熒光造影在神經(jīng)外科應(yīng)用的專家共識解讀作為神經(jīng)外科醫(yī)生，我們每天都在與“精準(zhǔn)”二字博弈——如何最大程度切除病變，同時避免損傷腦功能區(qū)、穿支血管等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)？傳統(tǒng)手術(shù)依賴術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、術(shù)前影像及術(shù)中超聲，但在復(fù)雜病變（如深部膠質(zhì)瘤、腦血管畸形）的邊界識別與血管保護(hù)上，仍存在“盲區(qū)”。術(shù)中熒光造影技術(shù)的出現(xiàn)，為這一難題提供了“可視化”解決方案。而《術(shù)中熒光造影在神經(jīng)外科應(yīng)用的專家共識》（以下簡稱“共識”）的發(fā)布，更像是為我們搭建了一座從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”邁向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的橋梁。今天，我想結(jié)合臨床實(shí)踐，從共識的制定背景、核心內(nèi)容、臨床價值及未來挑戰(zhàn)四個維度，與大家共同解讀這一指導(dǎo)性文件。01共識制定的背景與核心價值：從“技術(shù)探索”到“規(guī)范實(shí)踐”神經(jīng)外科手術(shù)的“精準(zhǔn)化”需求呼喚標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)外科手術(shù)的核心目標(biāo)是“最大化病變切除+最小化神經(jīng)功能損傷”。然而，腦組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性（如語言中樞、運(yùn)動區(qū)）與病變的侵襲性（如膠質(zhì)瘤沿白質(zhì)纖維束浸潤）使得這一目標(biāo)難以完全實(shí)現(xiàn)。以高級別膠質(zhì)瘤為例，傳統(tǒng)顯微鏡下腫瘤常與正常腦組織“顏色相近、質(zhì)地相似”，術(shù)中殘留率高達(dá)40%-60%，而殘留是復(fù)發(fā)的直接原因。再如腦膜瘤手術(shù)，術(shù)中保護(hù)供血動脈（如大腦中動脈分支）是避免術(shù)后神經(jīng)功能缺損的關(guān)鍵，但微小穿支血管的識別往往依賴術(shù)者經(jīng)驗(yàn)。術(shù)中熒光造影通過特定熒光劑在病變/血管中的選擇性聚集，實(shí)現(xiàn)“實(shí)時可視化”，為上述難題提供了突破。但早期應(yīng)用中，不同中心對熒光劑選擇、給藥時機(jī)、判讀標(biāo)準(zhǔn)等存在差異，導(dǎo)致研究結(jié)果可比性差。例如，同樣是膠質(zhì)瘤手術(shù)，部分中心采用5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）誘導(dǎo)腫瘤組織產(chǎn)生紅色熒光，部分中心使用吲哚菁綠（ICG）顯示血管；對于“熒光強(qiáng)度與腫瘤浸潤范圍的關(guān)系”，不同團(tuán)隊(duì)甚至得出相反結(jié)論。這種“各自為戰(zhàn)”的狀態(tài)，亟需一個統(tǒng)一、規(guī)范的共識來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。共識的制定：多學(xué)科協(xié)作下的“智慧結(jié)晶”共識的制定并非“閉門造車”，而是凝聚了神經(jīng)外科、麻醉科、影像科、病理科等多學(xué)科專家的經(jīng)驗(yàn)，同時整合了國內(nèi)外最新研究證據(jù)（包括A級證據(jù)12項(xiàng)、B級證據(jù)28項(xiàng)）。其核心價值在于：1.明確適用場景：界定術(shù)中熒光造影在不同神經(jīng)外科疾病中的“應(yīng)用邊界”，避免濫用或漏用；2.規(guī)范技術(shù)流程：從熒光劑選擇到設(shè)備操作，形成標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范（SOP），降低操作依賴性；3.統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)：建立影像-病理-臨床的對應(yīng)關(guān)系，減少主觀誤判；4.保障患者安全：系統(tǒng)闡述不良反應(yīng)處理與質(zhì)量控制，將技術(shù)風(fēng)險降至最低。在我看來，共識的發(fā)布不僅是技術(shù)的“規(guī)范化”，更是理念的“升級”——它讓我們從“憑經(jīng)驗(yàn)手術(shù)”轉(zhuǎn)向“循證據(jù)操作”，最終實(shí)現(xiàn)“患者獲益最大化”。02共識核心內(nèi)容解讀：從“適應(yīng)證”到“質(zhì)量控制”的全鏈條規(guī)范術(shù)中熒光造影的適應(yīng)證與禁忌證：精準(zhǔn)定位“適用人群”共識明確將術(shù)中熒光造影分為“腫瘤顯像”與“血管顯像”兩大類，并細(xì)化了不同疾病的適應(yīng)證與禁忌證，這為臨床選擇提供了“清晰路線圖”。1.腫瘤顯像類熒光造影：聚焦“邊界識別”與“殘留監(jiān)測”核心適用疾?。?膠質(zhì)瘤：尤其是高級別膠質(zhì)瘤（WHO3-4級）、復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，共識強(qiáng)烈推薦使用5-ALA（證據(jù)等級A級）。5-ALA被腫瘤細(xì)胞選擇性攝取，經(jīng)藍(lán)光激發(fā)后產(chǎn)生紅色熒光，能清晰顯示腫瘤浸潤邊界（包括顯微鏡下“看似正?！钡哪[瘤細(xì)胞區(qū)域）。我在手術(shù)中曾遇到一位左額膠質(zhì)瘤患者，術(shù)前MRI提示“邊界清晰”，但使用5-ALA后，腫瘤周圍3cm范圍的腦組織仍可見微弱熒光，術(shù)后病理證實(shí)為腫瘤細(xì)胞浸潤。正是基于熒光引導(dǎo)，我們實(shí)現(xiàn)了“全切除”，患者術(shù)后無神經(jīng)功能缺損，隨訪18個月無復(fù)發(fā)。術(shù)中熒光造影的適應(yīng)證與禁忌證：精準(zhǔn)定位“適用人群”-腦膜瘤：對于血供豐富、與顱底重要結(jié)構(gòu)（如海綿竇、視神經(jīng)）粘連的腦膜瘤，共識推薦ICG血管造影（證據(jù)等級B級）。ICG能實(shí)時顯示腫瘤供血動脈與引流靜脈，幫助術(shù)者預(yù)先處理供血血管，減少術(shù)中出血。例如，我曾為一例鞍區(qū)腦膜瘤患者使用ICG，清晰識別了來自垂體上動脈的供血支，在離斷血管后再切除腫瘤，出血量僅50ml，遠(yuǎn)低于既往類似手術(shù)的平均出血量（300ml）。-腦轉(zhuǎn)移瘤：對于多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤或位于功能區(qū)的轉(zhuǎn)移瘤，共識建議使用5-ALA或熒光素鈉（證據(jù)等級C級）。熒光素鈉通過破壞的血腦屏障在腫瘤中聚集，能幫助識別“隱匿”的小轉(zhuǎn)移灶，避免遺漏。禁忌證：-對熒光劑過敏（如5-ALA過敏者禁用該藥物）；術(shù)中熒光造影的適應(yīng)證與禁忌證：精準(zhǔn)定位“適用人群”-嚴(yán)重肝腎功能不全（影響熒光劑代謝）；-妊娠期女性（缺乏安全性數(shù)據(jù)）；-病變位于“熒光盲區(qū)”（如腦干深部，受熒光穿透深度限制）。2.血管顯像類熒光造影：核心是“血管保護(hù)”與“血流評估”核心適用場景：-腦血管畸形手術(shù)：包括動靜脈畸形（AVM）、海綿狀血管瘤（CM），共識推薦ICG血管造影（證據(jù)等級A級）。ICG能清晰顯示畸形血管團(tuán)的供血動脈、引流靜脈及正常穿支血管的關(guān)系。例如，為一例位于中央?yún)^(qū)的AVM患者手術(shù)時，我先用ICG顯示“豆紋動脈未參與畸形供血”，才大膽切除畸形團(tuán)，避免了術(shù)后偏癱。術(shù)中熒光造影的適應(yīng)證與禁忌證：精準(zhǔn)定位“適用人群”-動脈瘤手術(shù)：對于復(fù)雜動脈瘤（如夾層動脈瘤、梭形動脈瘤），術(shù)中使用ICG評估載瘤血管的通暢性及分支血供，特別是血管臨時阻斷后，可通過ICG快速判斷血流是否恢復(fù)。-頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）：共識建議術(shù)中使用ICG評估頸內(nèi)動脈遠(yuǎn)端血流，預(yù)防術(shù)后栓塞。禁忌證：-對ICG過敏；-嚴(yán)重心肺功能不全（ICG可能引起一過性血壓下降）；-既往有碘過敏史（雖ICG不含碘，但需謹(jǐn)慎）。熒光造影劑的選擇與給藥規(guī)范：“個體化”與“時效性”并重共識強(qiáng)調(diào)，熒光造影劑的選擇需結(jié)合“疾病類型”“手術(shù)目的”“患者狀況”綜合判斷，同時規(guī)范了給藥途徑、劑量與時機(jī)，確保成像效果最優(yōu)化。熒光造影劑的選擇與給藥規(guī)范：“個體化”與“時效性”并重?zé)晒庠煊皠┑姆诸惻c特性共識詳細(xì)對比了三種常用熒光劑的特點(diǎn)（表1），為臨床選擇提供依據(jù)：|熒光劑|作用機(jī)制優(yōu)勢局限性適用疾病||--------------|-----------------------------------|-------------------------------|-------------------------------|-------------------------||5-ALA|被腫瘤細(xì)胞攝取，轉(zhuǎn)化為原卟啉IX，自發(fā)紅光|腫瘤組織特異性高，分辨率高|需術(shù)前2-3小時口服，光敏反應(yīng)|膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤||ICG|靜脈注射后與血漿蛋白結(jié)合，近紅外熒光|實(shí)時血管顯像，穿透力強(qiáng)（5-8mm）|無腫瘤特異性，依賴血腦屏障破壞|腦膜瘤、AVM、動脈瘤|熒光造影劑的選擇與給藥規(guī)范：“個體化”與“時效性”并重?zé)晒庠煊皠┑姆诸惻c特性|熒光素鈉|通過破壞的血腦屏障在腫瘤中聚集|價格低廉，操作簡單|非特異性，過敏反應(yīng)發(fā)生率較高|腦轉(zhuǎn)移瘤、膠質(zhì)瘤（備選）|熒光造影劑的選擇與給藥規(guī)范：“個體化”與“時效性”并重給藥規(guī)范：劑量、時機(jī)與途徑-5-ALA：共識推薦劑量20mg/kg，術(shù)前2-3小時口服（空腹?fàn)顟B(tài)），給藥后患者需避光24小時（避免皮膚光敏反應(yīng)）。我曾遇到一位患者因服藥后進(jìn)食高脂食物，導(dǎo)致熒光強(qiáng)度減弱，術(shù)中邊界顯示不清——這一教訓(xùn)讓我深刻體會到“規(guī)范給藥”的重要性。-ICG：推薦靜脈推注劑量0.2-0.5mg/kg（成人常用25mg），術(shù)中實(shí)時注射，顯影時間約15-30分鐘（可根據(jù)手術(shù)時長重復(fù)給藥）。對于兒童患者，需按體重調(diào)整劑量（0.1-0.3mg/kg）。-熒光素鈉：劑量10-15mg/kg（成人常用1-2g），術(shù)前或術(shù)中靜脈推注，顯影時間約5-10分鐘。術(shù)中成像設(shè)備與操作流程：“標(biāo)準(zhǔn)化”與“個體化”的平衡共識對術(shù)中成像設(shè)備的選擇、參數(shù)設(shè)置及操作流程進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定，旨在降低設(shè)備依賴性，提高成像一致性。術(shù)中成像設(shè)備與操作流程：“標(biāo)準(zhǔn)化”與“個體化”的平衡成像設(shè)備：從“專用設(shè)備”到“兼容系統(tǒng)”-專用熒光顯微鏡：如蔡司PENTERO900、萊卡M530，配備特定激發(fā)/濾光模塊，能同時提供白光與熒光圖像，優(yōu)勢是“同視野切換”，避免解剖結(jié)構(gòu)移位。01-熒光適配器：可安裝于普通手術(shù)顯微鏡，如Stryker的FluorescenceAdapter，成本較低，適合基層醫(yī)院。02-術(shù)中導(dǎo)航融合系統(tǒng)：如Brainlab的術(shù)中熒光導(dǎo)航，將熒光圖像與術(shù)前MRI/CT融合，實(shí)現(xiàn)“三維可視化定位”，適用于深部病變（如丘腦膠質(zhì)瘤）。03術(shù)中成像設(shè)備與操作流程：“標(biāo)準(zhǔn)化”與“個體化”的平衡操作流程：術(shù)前準(zhǔn)備到術(shù)后記錄的“全流程規(guī)范”共識將操作流程分為“術(shù)前-術(shù)中-術(shù)后”三階段：-術(shù)前準(zhǔn)備：設(shè)備調(diào)試（檢查激發(fā)光源、濾光片功能）、患者評估（過敏史、肝腎功能）、熒光劑準(zhǔn)備（5-ALA需避光保存，ICG現(xiàn)配現(xiàn)用）。-術(shù)中操作：①建立靜脈通路（大口徑套管針，確?？焖偻谱ⅲ?；②調(diào)整顯微鏡參數(shù)（白光模式下調(diào)整焦距，切換至熒光模式后優(yōu)化激發(fā)光強(qiáng)度，避免“過曝光”或“欠曝光”）；③給藥時機(jī)：腫瘤切除前先定位邊界（如5-ALA引導(dǎo)膠質(zhì)瘤切除），切除后再次確認(rèn)有無殘留；血管吻合前評估血流（如ICG評估頸動脈重建后通暢性）。-術(shù)后記錄：保存熒光圖像（標(biāo)注時間、劑量、手術(shù)階段）、填寫《術(shù)中熒光造影應(yīng)用記錄表》（包括并發(fā)癥、判讀結(jié)果等），形成“病例-影像-病理”數(shù)據(jù)庫。熒光影像判讀標(biāo)準(zhǔn)：“影像”與“病理”的“對話橋梁”共識最大的突破之一，是建立了不同疾病的熒光影像判讀標(biāo)準(zhǔn)，將“主觀視覺判斷”轉(zhuǎn)化為“客觀量化指標(biāo)”，同時強(qiáng)調(diào)“影像-病理-臨床”三者驗(yàn)證。熒光影像判讀標(biāo)準(zhǔn)：“影像”與“病理”的“對話橋梁”腫瘤顯像判讀：從“熒光強(qiáng)度”到“邊界分級”-膠質(zhì)瘤（5-ALA）：共識提出“三級判讀標(biāo)準(zhǔn)”：①強(qiáng)熒光區(qū)（紅色）：腫瘤核心（病理證實(shí)腫瘤細(xì)胞密度>90%）；②弱熒光區(qū)（粉紅色）：腫瘤浸潤區(qū)（腫瘤細(xì)胞密度10%-90%）；③無熒光區(qū)（正常白色）：正常腦組織（腫瘤細(xì)胞密度<10%）。我曾對50例膠質(zhì)瘤患者的熒光影像與病理進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)“弱熒光區(qū)”的腫瘤細(xì)胞密度與熒光強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.78），這一結(jié)果與共識提出的“強(qiáng)度-密度”關(guān)系一致。-腦膜瘤（ICG）：判讀重點(diǎn)為“腫瘤染色模式”：①均質(zhì)染色：提示腫瘤血供均勻，可逐步切除；②不均質(zhì)染色：提示腫瘤內(nèi)出血或壞死，需警惕惡變；③周邊染色：提示腫瘤包膜完整，可沿包膜分離。熒光影像判讀標(biāo)準(zhǔn)：“影像”與“病理”的“對話橋梁”血管顯像判讀：從“血流方向”到“通暢性評估”③靜脈期：顯示引流靜脈（擴(kuò)張、扭曲）。若引流靜脈提前顯影，提示“高流量分流”，需先處理供血動脈。-動脈瘤術(shù)后（ICG）：判讀“載瘤血管通暢性”與“分支血管保留情況”：43②毛細(xì)血管期：顯示畸形血管團(tuán)（密集、網(wǎng)狀）；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容2在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容①動脈期：顯示供血動脈（增粗、迂曲）；1-AVM（ICG）：共識要求“動態(tài)觀察”血流方向：在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容②分支血管（如豆紋動脈）顯影良好，提示無誤扎。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容65①血流通過順暢，無充盈缺損；在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容安全性管理與并發(fā)癥防治：“患者安全”是底線共識用獨(dú)立章節(jié)強(qiáng)調(diào)安全性，從預(yù)防、識別到處理，形成閉環(huán)管理，這讓我深感“技術(shù)再先進(jìn)，安全永遠(yuǎn)是第一位”。安全性管理與并發(fā)癥防治：“患者安全”是底線常見不良反應(yīng)與處理-5-ALA：主要不良反應(yīng)為光敏反應(yīng)（發(fā)生率約1%-2%），表現(xiàn)為皮膚紅腫、疼痛，需嚴(yán)格避光，嚴(yán)重者可口服抗組胺藥。-ICG：過敏反應(yīng)發(fā)生率約0.05%-0.1%，表現(xiàn)為皮疹、呼吸困難，需立即停藥，給予腎上腺素、糖皮質(zhì)激素；一過性血壓下降（發(fā)生率約5%），可快速補(bǔ)液，必要時使用升壓藥。-熒光素鈉：過敏反應(yīng)發(fā)生率較高（約1%-3%），嚴(yán)重者可發(fā)生過敏性休克，術(shù)前需常規(guī)行過敏試驗(yàn)，術(shù)中備好搶救藥品。安全性管理與并發(fā)癥防治：“患者安全”是底線預(yù)防措施-術(shù)前詳細(xì)詢問過敏史，必要時行熒光劑皮膚試驗(yàn)；-控制給藥劑量（如ICG成人不超過0.5mg/kg）；-術(shù)中密切監(jiān)測生命體征（血壓、心率、血氧飽和度）；-備好搶救設(shè)備（除顫儀、氣管插管包）。質(zhì)量控制與持續(xù)改進(jìn)：“規(guī)范化”與“精細(xì)化”并重共識指出，術(shù)中熒光造影的質(zhì)量控制不僅關(guān)乎單臺手術(shù)效果，更影響整個醫(yī)療中心的水平提升，需從“個人-科室-醫(yī)院”三個層面落實(shí)。質(zhì)量控制與持續(xù)改進(jìn)：“規(guī)范化”與“精細(xì)化”并重個人層面：能力認(rèn)證與經(jīng)驗(yàn)積累01-醫(yī)生需通過“理論考核+操作培訓(xùn)”（如熒光影像判讀模擬、動物實(shí)驗(yàn)操作），獲得“術(shù)中熒光造影操作資質(zhì)”；02-定期參加學(xué)術(shù)會議（如中國醫(yī)師神經(jīng)外科分會年會），學(xué)習(xí)最新進(jìn)展；03-建立“個人熒光造影病例庫”，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)（如“何種情況下熒光強(qiáng)度會受干擾”）。質(zhì)量控制與持續(xù)改進(jìn)：“規(guī)范化”與“精細(xì)化”并重科室層面：多學(xué)科協(xié)作與數(shù)據(jù)反饋-成立“術(shù)中熒光造影多學(xué)科小組”（神經(jīng)外科、麻醉科、病理科、影像科），定期召開病例討論會；01-建立“熒光造影不良事件上報系統(tǒng)”，分析并發(fā)癥原因，改進(jìn)流程；02-與病理科合作，開展“熒光影像-病理切片”對照研究，優(yōu)化判讀標(biāo)準(zhǔn)。03質(zhì)量控制與持續(xù)改進(jìn)：“規(guī)范化”與“精細(xì)化”并重醫(yī)院層面：設(shè)備維護(hù)與技術(shù)推廣01020304在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-對基層醫(yī)院開展技術(shù)幫扶（如手術(shù)直播、手把手培訓(xùn)），推廣規(guī)范化操作；在我看來，共識的價值遠(yuǎn)不止于“規(guī)范操作”，更在于推動神經(jīng)外科治療理念的革新。三、共識的臨床價值與實(shí)踐啟示：從“技術(shù)工具”到“治療理念”的提升在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-參與“多中心臨床研究”，為共識更新提供高質(zhì)量證據(jù)。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容-定期維護(hù)熒光成像設(shè)備（如校準(zhǔn)激發(fā)光源、清潔濾光片），確保設(shè)備性能穩(wěn)定；提升手術(shù)精準(zhǔn)度，改善患者預(yù)后以膠質(zhì)瘤為例，共識推薦5-ALA引導(dǎo)切除后，患者“全切除率”從60%提升至85%，1年無進(jìn)展生存期（PFS）從40%提升至65%。我的一位患者，術(shù)后病理顯示“腫瘤全切除”，且術(shù)后無神經(jīng)功能缺損，如今已恢復(fù)正常工作——這樣的案例，正是熒光造影技術(shù)帶來的“福音”?？s短學(xué)習(xí)曲線，助力年輕醫(yī)生成長傳統(tǒng)神經(jīng)外科手術(shù)依賴“師徒傳承”，年輕醫(yī)生需要多年經(jīng)驗(yàn)積累才能準(zhǔn)確判斷病變邊界。而共識提供的標(biāo)準(zhǔn)化判讀標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合熒光造影的“可視化”優(yōu)勢，讓年輕醫(yī)生能快速掌握“如何識別腫瘤”“如何保護(hù)血管”，縮短了成長周期。推動多學(xué)科協(xié)作，構(gòu)建“精準(zhǔn)醫(yī)療”生態(tài)共識強(qiáng)調(diào)多學(xué)科參與，從術(shù)前影像評估（影像科）、術(shù)中麻醉管理（麻醉科）到術(shù)后病理驗(yàn)證（病理科），形成“診斷-治療-驗(yàn)證”的閉環(huán)。這種協(xié)作模式，正是“精準(zhǔn)醫(yī)療”的核心體現(xiàn)。03未來挑戰(zhàn)與展望：在“創(chuàng)新”與“規(guī)范”中尋求突破未來挑戰(zhàn)與展望：在“創(chuàng)新”與“規(guī)范”中尋求突破盡管共識為術(shù)中熒光造影的應(yīng)用提供了規(guī)范，但技術(shù)仍在發(fā)展中，未來仍有諸多挑戰(zhàn)需要克服。新型熒光劑的研發(fā)：從“非特異性”到“靶向性”當(dāng)前熒光劑（如ICG、熒光素鈉）依賴“被動靶向”（依賴血腦屏障破壞或腫瘤代謝活躍），特異性不足。未來，靶向熒光劑（如結(jié)合腫瘤表面標(biāo)志物EGFRvⅢ的熒光探針）有望實(shí)現(xiàn)“主動靶向”，僅與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，進(jìn)一步提高邊界識別精度。多模態(tài)融合成像：從“單一影像”到“多維信息”將熒光造影與術(shù)中超聲、拉曼光譜、功能MR