術(shù)后睡眠障礙對認(rèn)知功能的影響演講人01術(shù)后睡眠障礙的流行病學(xué)特征與臨床分型02認(rèn)知功能的神經(jīng)基礎(chǔ)與術(shù)后認(rèn)知變化特點03術(shù)后睡眠障礙影響認(rèn)知功能的神經(jīng)機制04術(shù)后睡眠障礙與認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)的臨床證據(jù)05術(shù)后睡眠障礙與認(rèn)知功能的評估與監(jiān)測06術(shù)后睡眠障礙的干預(yù)策略及其對認(rèn)知功能的保護(hù)作用07參考文獻(xiàn)目錄術(shù)后睡眠障礙對認(rèn)知功能的影響1引言：術(shù)后睡眠障礙與認(rèn)知功能的臨床關(guān)聯(lián)性作為一名長期從事圍術(shù)期醫(yī)學(xué)與神經(jīng)康復(fù)研究的工作者，我在臨床工作中始終被一個現(xiàn)象所觸動：許多患者歷經(jīng)手術(shù)創(chuàng)傷后，不僅面臨疼痛、活動受限等軀體問題，更常陷入“睡不著、記不住、反應(yīng)慢”的認(rèn)知困境。起初，我將這些癥狀歸因于麻醉藥物殘留或手術(shù)應(yīng)激，但隨著對術(shù)后管理研究的深入，我逐漸意識到——睡眠障礙，這一常被臨床忽視的“隱形并發(fā)癥”，可能是連接手術(shù)創(chuàng)傷與認(rèn)知功能損傷的關(guān)鍵橋梁。術(shù)后睡眠障礙（PostoperativeSleepDisorders,POSD）是指患者在術(shù)后出現(xiàn)的各種睡眠異常，包括失眠、睡眠片段化、日間嗜睡、晝夜節(jié)律紊亂等，其發(fā)生率在術(shù)后患者中高達(dá)30%-80%[1]。而認(rèn)知功能（CognitiveFunction）作為大腦高級神經(jīng)功能的核心，涵蓋記憶、注意力、執(zhí)行功能、語言理解等多個維度，其損傷不僅會延緩患者康復(fù)進(jìn)程，還可能導(dǎo)致長期生活質(zhì)量下降，甚至增加老年患者癡呆的發(fā)生風(fēng)險[2]。近年來，隨著加速康復(fù)外科（ERAS）理念的普及，圍術(shù)期管理已從單純關(guān)注“手術(shù)安全”轉(zhuǎn)向“功能康復(fù)”，而睡眠作為認(rèn)知功能修復(fù)的生理基礎(chǔ)，其與術(shù)后認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)性已成為神經(jīng)科學(xué)、麻醉學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)交叉領(lǐng)域的研究熱點。本文將從流行病學(xué)特征、神經(jīng)機制、臨床證據(jù)、評估監(jiān)測及干預(yù)策略五個維度，系統(tǒng)闡述術(shù)后睡眠障礙對認(rèn)知功能的影響，旨在為臨床工作者提供多學(xué)科協(xié)作的管理思路，最終實現(xiàn)“改善睡眠、保護(hù)認(rèn)知”的圍術(shù)期康復(fù)目標(biāo)。01術(shù)后睡眠障礙的流行病學(xué)特征與臨床分型1流行病學(xué)：普遍存在卻常被低估的“隱形問題”術(shù)后睡眠障礙并非單一疾病，而是由手術(shù)創(chuàng)傷、疼痛、環(huán)境因素、心理應(yīng)激等多因素共同導(dǎo)致的睡眠-覺醒周期紊亂。其發(fā)生率因手術(shù)類型、患者年齡、評估方法的不同存在較大差異：在非心臟大手術(shù)（如骨科、普外科）中，POSD發(fā)生率約為50%-60%；心臟手術(shù)后，由于體外循環(huán)對腦血流的影響，這一比例可升至70%-80%；而在老年患者中，即使接受中小型手術(shù)，POSD發(fā)生率也超過60%[3]。更值得關(guān)注的是，約30%的術(shù)后患者睡眠障礙可持續(xù)至術(shù)后3-6個月，演變?yōu)槁运邌栴}[4]。從臨床特征來看，POSD主要表現(xiàn)為三大核心癥狀：入睡困難（入睡潛伏期>30分鐘）、睡眠維持障礙（夜間覺醒≥2次，總覺醒時間>30分鐘）和早醒（比預(yù)期覺醒時間提前≥30分鐘且無法再次入睡）。此外，患者常伴隨日間功能障礙，如疲勞、注意力不集中、情緒波動（焦慮/抑郁）等，這些癥狀與認(rèn)知功能下降的臨床表現(xiàn)高度重疊，進(jìn)一步提示二者間的密切關(guān)聯(lián)。2臨床分型：從病理生理到臨床表現(xiàn)的分類框架為精準(zhǔn)識別POSD，我們需結(jié)合其病理生理機制與臨床表現(xiàn)，將其分為以下四型，不同分型對認(rèn)知功能的影響路徑亦存在差異：2臨床分型：從病理生理到臨床表現(xiàn)的分類框架2.1失眠型睡眠障礙以入睡困難、睡眠維持障礙為主要表現(xiàn)，占POSD的40%-50%。其核心機制是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）過度激活，導(dǎo)致皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素分泌節(jié)律紊亂，破壞睡眠的啟動與維持[5]。這類患者常主訴“腦子停不下來”，難以將注意力從對手術(shù)的擔(dān)憂或疼痛感知中脫離，屬于“高喚醒狀態(tài)”下的睡眠障礙，與認(rèn)知功能中的注意力、執(zhí)行功能損傷關(guān)聯(lián)最為密切。2臨床分型：從病理生理到臨床表現(xiàn)的分類框架2.2呼吸相關(guān)睡眠障礙以阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）為典型代表，在肥胖、頸短的患者中高發(fā)。手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的上呼吸道黏膜水腫、麻醉后殘余肌松作用，可加重術(shù)后夜間呼吸暫停，造成反復(fù)的夜間低氧血癥與微覺醒[6]。這類患者的認(rèn)知損傷以“執(zhí)行功能下降”和“信息處理速度減慢”為特征，長期低氧還可能通過誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，增加海馬體萎縮風(fēng)險。2臨床分型：從病理生理到臨床表現(xiàn)的分類框架2.3晝夜節(jié)律紊亂型多見于ICU患者或長期臥床者，由于術(shù)后缺乏光照、活動減少及護(hù)理操作干擾，導(dǎo)致生物鐘基因（如CLOCK、BMAL1）表達(dá)異常，表現(xiàn)為睡眠-覺醒周期倒置或片段化[7]。這類患者的認(rèn)知損傷具有“時間依賴性”，如夜間認(rèn)知功能較日間更差，且記憶力（尤其是情景記憶）受損尤為突出。2臨床分型：從病理生理到臨床表現(xiàn)的分類框架2.4藥物源性睡眠障礙由術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物（如阿片類）、鎮(zhèn)靜催眠藥（如苯二氮?類）或激素類藥物的副作用導(dǎo)致。例如，阿片類藥物通過激活藍(lán)斑核的μ阿片受體，抑制快速眼動睡眠（REMsleep），導(dǎo)致REM睡眠比例減少（正常占比20%-25%）[8]。REM睡眠是“記憶鞏固”的關(guān)鍵時期，其減少會導(dǎo)致患者對新習(xí)得技能或信息的記憶保留率下降30%-40%。02認(rèn)知功能的神經(jīng)基礎(chǔ)與術(shù)后認(rèn)知變化特點1認(rèn)知功能的神經(jīng)環(huán)路與神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)理解認(rèn)知功能，需從其“硬件”與“軟件”兩個維度入手。從神經(jīng)解剖學(xué)看，認(rèn)知功能依賴于多個腦區(qū)的協(xié)同工作：前額葉皮層（PFC）負(fù)責(zé)執(zhí)行功能（計劃、決策、抑制控制）、海馬體（Hippocampus）主導(dǎo)情景記憶與空間記憶、內(nèi)側(cè)顳葉參與記憶編碼與提取、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）則在靜息態(tài)下維持自我參照思維[9]。這些腦區(qū)通過神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿）和神經(jīng)調(diào)質(zhì)（如多巴胺、5-羥色胺）實現(xiàn)信號傳遞，形成動態(tài)平衡的神經(jīng)環(huán)路。從神經(jīng)化學(xué)層面看，乙酰膽堿是記憶形成的關(guān)鍵遞質(zhì)，其水平在REM睡眠期間達(dá)到峰值，通過激活煙堿型膽堿能受體，增強海馬體與PFC之間的突觸可塑性；谷氨酸作為興奮性遞質(zhì)，參與長時程增強（LTP）過程，是記憶鞏固的分子基礎(chǔ)；而5-羥色胺則調(diào)節(jié)情緒與睡眠-覺醒周期，其水平異常可同時影響睡眠質(zhì)量與認(rèn)知功能[10]。2術(shù)后認(rèn)知功能的變化特征：從“短期波動”到“長期損傷”術(shù)后認(rèn)知功能并非呈現(xiàn)單一的下降趨勢，而是根據(jù)手術(shù)類型、患者年齡及睡眠障礙持續(xù)時間，表現(xiàn)出動態(tài)變化的三階段特征：2術(shù)后認(rèn)知功能的變化特征：從“短期波動”到“長期損傷”2.1早期急性認(rèn)知改變（術(shù)后1-3天）以“注意力波動”和“工作記憶短暫下降”為主，發(fā)生率約20%-40%。這一階段認(rèn)知損傷多由麻醉藥物殘留、手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致的急性炎癥反應(yīng)（如IL-6、TNF-α升高）及睡眠剝奪共同引起[11]。例如，在心臟手術(shù)后，患者常出現(xiàn)“數(shù)字廣度測試得分下降”，但多在術(shù)后1周內(nèi)自行恢復(fù)，屬于生理性、可逆性改變。2術(shù)后認(rèn)知功能的變化特征：從“短期波動”到“長期損傷”2.2中期認(rèn)知功能障礙（術(shù)后1周-3個月）若睡眠障礙持續(xù)存在，約15%-25%的患者會進(jìn)展為“術(shù)后認(rèn)知功能障礙”（POCD），表現(xiàn)為記憶力（如邏輯記憶、詞語回憶）、執(zhí)行功能（如流暢性、轉(zhuǎn)換能力）的顯著下降，且恢復(fù)速度減慢[12]。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這類患者海馬體體積較術(shù)前減少5%-8%，PFC皮層厚度變薄，提示神經(jīng)元損傷或突觸密度降低。2術(shù)后認(rèn)知功能的變化特征：從“短期波動”到“長期損傷”2.3長期認(rèn)知風(fēng)險（術(shù)后>6個月）對于老年患者（>65歲）或合并腦血管疾病者，長期睡眠障礙可能加速認(rèn)知衰退，甚至轉(zhuǎn)化為“輕度認(rèn)知障礙”（MCI）或阿爾茨海默?。ˋD）。一項針對5000例老年人的隊列研究顯示，術(shù)后3個月仍存在失眠的患者，其3年內(nèi)AD的發(fā)生風(fēng)險是睡眠正常者的2.3倍[13]。其機制可能與睡眠障礙導(dǎo)致的β-淀粉樣蛋白（Aβ）清除障礙有關(guān)——睡眠期間，腦脊液通過類淋巴系統(tǒng)（GlymphaticSystem）將代謝廢物（如Aβ）排出體外，而睡眠剝奪會抑制這一過程，導(dǎo)致Aβ在腦內(nèi)沉積，形成老年斑，啟動神經(jīng)退行性變[14]。03術(shù)后睡眠障礙影響認(rèn)知功能的神經(jīng)機制術(shù)后睡眠障礙影響認(rèn)知功能的神經(jīng)機制睡眠與認(rèn)知的關(guān)聯(lián)并非簡單的“相關(guān)性”，而是存在明確的“因果性”。近年來，隨著神經(jīng)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步（如fMRI、腦電圖、動物模型），POSD影響認(rèn)知功能的機制逐漸被闡明，主要包括以下五條核心通路：1神經(jīng)炎癥通路：從“睡眠剝奪”到“腦內(nèi)風(fēng)暴”手術(shù)創(chuàng)傷作為強烈的應(yīng)激源，可激活外周免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞），釋放大量促炎細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）。這些細(xì)胞因子通過血腦屏障（BBB）上的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進(jìn)入腦內(nèi)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞（腦內(nèi)免疫細(xì)胞），進(jìn)一步放大中樞炎癥反應(yīng)[15]。睡眠是“抗炎”的關(guān)鍵生理過程：正常睡眠期間，交感神經(jīng)張力降低，副交感神經(jīng)興奮，促炎細(xì)胞因子分泌減少；而睡眠剝奪會打破這一平衡，導(dǎo)致IL-6水平升高2-3倍，TNF-α升高1.5-2倍[16]。這些炎癥因子可直接損傷神經(jīng)元：IL-1β通過抑制海馬體BDNF（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）的表達(dá)，減少突觸數(shù)量；TNF-α則通過激活NMDA受體，誘導(dǎo)興奮性毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。動物實驗顯示，睡眠剝奪7天的小鼠，其海馬體CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量減少20%，同時Morris水迷宮測試（評估空間記憶）的錯誤次數(shù)增加50%[17]。2突觸可塑性障礙：“記憶的雕刻師”失職突觸可塑性是神經(jīng)細(xì)胞之間信息傳遞效率的動態(tài)改變，包括長時程增強（LTP，記憶形成的基礎(chǔ)）和長時程抑制（LTD，記憶遺忘的基礎(chǔ)）。而睡眠，尤其是REM睡眠和慢波睡眠（SWS），是突觸可塑性的“黃金調(diào)控期”[18]。SWS期間，大腦會“重放”日間經(jīng)歷的場景（即記憶重放，MemoryReplay），這種重放依賴于海馬體與PFC之間的θ節(jié)律同步化，通過激活NMDA受體和AMPA受體，增強突觸后膜的興奮性，促進(jìn)LTP形成，從而將短期記憶轉(zhuǎn)化為長期記憶[19]。而REM睡眠期間，腦內(nèi)乙酰膽堿水平升高，5-羥色胺水平降低，這種“膽堿能-5羥色胺能”平衡的轉(zhuǎn)換，對清除“無效突觸”（即未參與記憶編碼的冗余連接）、優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要[20]。2突觸可塑性障礙：“記憶的雕刻師”失職POSD導(dǎo)致的SWS減少和REM睡眠剝奪，會直接破壞這一過程：臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者SWS比例每減少10%，其詞語回憶測試得分下降6.3分；REM睡眠比例每減少5%，其邏輯記憶測試得分下降4.2分[21]。突觸超微結(jié)構(gòu)研究也證實，POSD患者的海馬體突觸素（Synaptophysin，突觸前膜標(biāo)志物）表達(dá)降低30%-40%，突觸后致密物（PSD-95）表達(dá)降低25%-35%，提示突觸數(shù)量減少、功能退化[22]。3氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙：“能量工廠”罷工睡眠是“抗氧化”的重要時期：正常睡眠期間，腦內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生減少，而抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽過氧化物酶GSH-Px）的活性增強，維持氧化-抗氧化平衡[23]。而POSD導(dǎo)致的睡眠碎片化，會使患者夜間反復(fù)覺醒，交感神經(jīng)興奮性增高，腦內(nèi)ROS生成增加，超過抗氧化系統(tǒng)的清除能力，引發(fā)氧化應(yīng)激。線粒體是細(xì)胞的“能量工廠”，也是ROS的主要來源。氧化應(yīng)激會損傷線粒體DNA（mtDNA），抑制呼吸鏈復(fù)合物（Ⅰ-Ⅳ）的活性，導(dǎo)致ATP生成減少。在認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)（如海馬體、PFC），ATP減少會直接影響神經(jīng)元的電活動和突觸傳遞：例如，Na?-K?-ATP酶功能不足會導(dǎo)致神經(jīng)元去極化困難，影響動作電位產(chǎn)生；而Ca2?-ATP酶功能不足則會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2?超載，激活鈣蛋白酶，分解神經(jīng)元骨架蛋白，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙[24]。4類淋巴系統(tǒng)功能障礙：“代謝垃圾”堆積2012年，Iliff等首次發(fā)現(xiàn)哺乳動物腦內(nèi)存在“類淋巴系統(tǒng)”（GlymphaticSystem），這是一個由血管周圍間隙（PVS）和軟腦膜淋巴管組成的網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)清除腦內(nèi)代謝廢物（如Aβ、tau蛋白）[25]。類淋巴系統(tǒng)的活性具有明顯的晝夜節(jié)律：睡眠期間，間質(zhì)間隙擴大40%-60%，腦脊液（CSF）與間質(zhì)液的交換速率增加10倍，Aβ清除效率是清醒時的2-6倍[26]。POSD導(dǎo)致的睡眠片段化，會顯著抑制類淋巴系統(tǒng)功能：一方面，睡眠期間交感神經(jīng)張力降低，可驅(qū)動類淋巴系統(tǒng)擴張的“睡眠相關(guān)間質(zhì)液”（SAPL）流動減少；另一方面，夜間覺醒時體位變化（如從平臥到半臥）會改變顱內(nèi)壓力梯度，進(jìn)一步阻礙CSF-間質(zhì)液交換[27]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后失眠患者腦脊液中Aβ42水平較睡眠正常者升高40%-60%，且Aβ水平與MoCA認(rèn)知評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.52，P<0.01）[28]。5神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂：“生物鐘”與“應(yīng)激軸”的雙重失衡人體睡眠-覺醒周期由“生物鐘”（晝夜節(jié)律系統(tǒng)）和“睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)”共同調(diào)節(jié)。生物鐘的核心位于下丘腦視交叉上核（SCN），通過控制褪黑素分泌（夜間升高、白天降低）和皮質(zhì)醇節(jié)律（清晨高峰、午夜低谷）維持睡眠-覺醒節(jié)律[29]。而睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)則通過腺苷（睡眠壓力因子）積累（清醒時升高、睡眠時降低）調(diào)節(jié)睡眠需求。POSD通過兩種方式破壞這一平衡：一是手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致SCN神經(jīng)元的時鐘基因（如CLOCK、BMAL1）表達(dá)紊亂，褪黑素分泌時相延遲，患者表現(xiàn)為“入睡時間推遲”；二是術(shù)后疼痛與焦慮激活HPA軸，皮質(zhì)醇分泌節(jié)律異常（夜間皮質(zhì)醇水平不降反升），直接抑制SCN功能，加重睡眠片段化[30]。這種“生物鐘-應(yīng)激軸”失衡會形成惡性循環(huán)：睡眠障礙→皮質(zhì)醇升高→海馬體糖皮質(zhì)激素受體（GR）敏感性下降→HPA軸反饋抑制減弱→皮質(zhì)醇進(jìn)一步升高→睡眠障礙加重[31]。而慢性高皮質(zhì)醇水平會抑制海馬體神經(jīng)發(fā)生（成年海馬體每天產(chǎn)生約7000個新神經(jīng)元），減少神經(jīng)元數(shù)量，最終導(dǎo)致記憶力永久性損傷[32]。04術(shù)后睡眠障礙與認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)的臨床證據(jù)術(shù)后睡眠障礙與認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)的臨床證據(jù)機制研究為我們提供了理論框架，而臨床證據(jù)則直接驗證了POSD與認(rèn)知損傷的關(guān)聯(lián)強度。近年來，多項前瞻性隊列研究、隨機對照試驗（RCT）及Meta分析，從不同角度證實了這一關(guān)聯(lián)，且在不同人群、不同手術(shù)類型中表現(xiàn)出一致性。1老年患者：POSD是POCD的獨立危險因素老年患者（>65歲）由于腦內(nèi)神經(jīng)儲備減少、睡眠結(jié)構(gòu)自然退化（SWS減少50%，REM睡眠減少20%）及合并基礎(chǔ)疾病多，是POSD與POCD的高危人群。一項納入12項研究的Meta分析（n=3421）顯示，術(shù)后存在失眠的老年患者，POCD發(fā)生風(fēng)險是無失眠者的2.8倍（OR=2.8，95%CI：1.9-4.1），且POSD持續(xù)時間每延長1周，POCD風(fēng)險增加12%[33]。美國麻省總醫(yī)院的一項前瞻性隊列研究（n=660）進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后，患者PSQI（匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)）評分每增加1分，其術(shù)后1個月的MoCA評分下降0.5分（β=-0.5，P<0.001），且這種關(guān)聯(lián)在排除了年齡、教育程度、麻醉方式、術(shù)后疼痛等因素后依然存在[34]。神經(jīng)影像學(xué)亞組分析顯示，POSD患者的海馬體積較術(shù)前減少4.2%，而認(rèn)知正常者僅減少1.1%（P<0.01），證實睡眠障礙與腦結(jié)構(gòu)萎縮直接相關(guān)。2心臟手術(shù)：體外循環(huán)與睡眠障礙的“雙重打擊”心臟手術(shù)（尤其是體外循環(huán)下手術(shù)）由于術(shù)中非搏動性血流、微栓塞、炎癥反應(yīng)及低溫等因素，本身就會導(dǎo)致認(rèn)知功能下降；而術(shù)后睡眠障礙的發(fā)生率高達(dá)70%-80%，進(jìn)一步放大了這一風(fēng)險[35]。歐洲一項多中心RCT（n=1200）比較了“常規(guī)睡眠護(hù)理”與“強化睡眠干預(yù)（包括CBT-I、褪黑素、環(huán)境優(yōu)化）”對心臟術(shù)后患者認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示：強化干預(yù)組患者術(shù)后3個月的POCD發(fā)生率（18%）顯著低于常規(guī)組（32%），且MoCA評分平均高出2.3分（P<0.01）；亞組分析發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量改善（PSQI評分降低≥3分）的患者，其認(rèn)知功能恢復(fù)速度是睡眠質(zhì)量未改善者的2倍[36]。3非心臟大手術(shù)：睡眠剝奪對“執(zhí)行功能”的特異性損傷對于普外科、骨科等非心臟大手術(shù)患者，POSD雖不如心臟手術(shù)嚴(yán)重，但對“執(zhí)行功能”的影響尤為突出。執(zhí)行功能依賴于PFC與前扣帶回（ACC）的協(xié)同工作，而PFC對睡眠剝奪極為敏感——動物實驗顯示，大鼠睡眠剝奪24小時后，PFC神經(jīng)元樹突棘密度減少30%，導(dǎo)致決策靈活性下降[37]。一項納入200例腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周，存在睡眠剝奪（總睡眠時間<6小時/晚）的患者，其連線測試（TMT-B）完成時間較術(shù)前延長45%，而Stroop測試（抑制控制）錯誤率增加60%；且睡眠剝奪時間每增加1小時，TMT-B完成時間延長8.2分鐘（P<0.05）[38]。這種“執(zhí)行功能損傷”會直接影響患者術(shù)后康復(fù)依從性，如無法按計劃進(jìn)行功能鍛煉、忘記服藥時間等，形成“睡眠障礙-認(rèn)知損傷-康復(fù)延遲”的惡性循環(huán)。4兒科患者：睡眠障礙對發(fā)育期認(rèn)知的“長期烙印”兒童處于神經(jīng)發(fā)育關(guān)鍵期，睡眠對突觸修剪、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化至關(guān)重要。手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的POSD可能對發(fā)育期認(rèn)知產(chǎn)生“長期烙印”。一項針對100例6-12歲兒童扁桃體切除術(shù)后隨訪2年的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3個月存在睡眠呼吸障礙（AHI≥5次/小時）的兒童，其韋氏兒童智力量表（WISC）的“言語理解指數(shù)”和“工作記憶指數(shù)”較術(shù)前下降8-10分，且這種損傷在術(shù)后2年仍未完全恢復(fù)[39]。機制研究認(rèn)為，兒童期睡眠障礙導(dǎo)致的慢性缺氧與神經(jīng)炎癥，會干擾腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)，而BDNF是調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵因子，其表達(dá)減少會影響前額葉皮層與海馬體的髓鞘化，導(dǎo)致認(rèn)知發(fā)育遲滯[40]。05術(shù)后睡眠障礙與認(rèn)知功能的評估與監(jiān)測術(shù)后睡眠障礙與認(rèn)知功能的評估與監(jiān)測要實現(xiàn)“改善睡眠、保護(hù)認(rèn)知”的目標(biāo)，首先需建立科學(xué)、全面的評估與監(jiān)測體系?；赑OSD與認(rèn)知功能的復(fù)雜性，我們推薦采用“多維度、動態(tài)化”的評估策略，涵蓋睡眠、認(rèn)知、神經(jīng)炎癥及影像學(xué)等多個層面。1術(shù)后睡眠障礙的評估工具：從主觀量表到客觀監(jiān)測1.1主觀評估工具-匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）：適用于評估術(shù)后1周-3個月的睡眠質(zhì)量，包含7個成分（睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙），總分0-21分，>7分提示睡眠障礙[41]。12-睡眠日記：由患者或家屬記錄每日入睡/覺醒時間、夜間覺醒次數(shù)、日間小睡情況，可反映睡眠-覺醒節(jié)律的動態(tài)變化，尤其適用于晝夜節(jié)律紊亂型POSD的評估[43]。3-Epworth嗜睡量表（ESS）：評估日間嗜睡程度，包含8個場景（如“坐著閱讀時”“與人交談時”）的嗜睡可能性（0-3分），總分>10分提示日間過度嗜睡[42]。1術(shù)后睡眠障礙的評估工具：從主觀量表到客觀監(jiān)測1.2客觀監(jiān)測技術(shù)-多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）：金標(biāo)準(zhǔn)，可記錄腦電圖（EEG）、眼動圖（EOG）、肌電圖（EMG）、心電圖（ECG）、呼吸氣流及血氧飽和度等參數(shù)，明確失眠型、呼吸相關(guān)型POSD的診斷，量化SWS、REM睡眠比例及睡眠效率[44]。-活動-睡眠監(jiān)測（Actigraphy）：通過佩戴在手腕上的加速度傳感器，連續(xù)監(jiān)測活動-休息周期，適用于ICU患者或無法耐受PSG的術(shù)后人群，可客觀評估總睡眠時間、睡眠潛伏期及晝夜節(jié)律[45]。-可穿戴設(shè)備：如智能手表、戒指等，通過PPG（光電容積描記）技術(shù)監(jiān)測心率變異性（HRV），HRV降低提示睡眠碎片化；部分設(shè)備還支持睡眠分期（淺睡、深睡、REM）的初步判斷，可作為床旁快速篩查工具[46]。2認(rèn)知功能的評估方法：從篩查到精準(zhǔn)分型2.1篩查工具-蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）：側(cè)重于輕度認(rèn)知障礙的篩查，包含視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語言、抽象思維、延遲回憶、定向力8個維度，總分30分，<26分提示認(rèn)知障礙，適用于術(shù)后1周-3個月的認(rèn)知評估[47]。-簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）：涵蓋時間/地點定向力、即刻記憶、計算力、回憶能力、語言能力等，總分0-30分，<24分提示認(rèn)知障礙，但其對輕度執(zhí)行功能損傷不敏感，適用于基線認(rèn)知功能較差的老年患者[48]。2認(rèn)知功能的評估方法：從篩查到精準(zhǔn)分型2.2精準(zhǔn)評估工具-神經(jīng)心理學(xué)測試成套：針對特定認(rèn)知域設(shè)計，如：-記憶：Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測試（RAVLT，評估詞語記憶）、邏輯記憶亞測試（WMS-Ⅳ，評估情景記憶）；-執(zhí)行功能：斯特魯普色詞測試（Stroop，評估抑制控制）、連線測試（TMT-B，評估認(rèn)知靈活性）；-注意力：數(shù)字廣度測試（WMS-Ⅳ，評估工作記憶）、持續(xù)操作測試（CPT，評估持續(xù)注意力）[49]。-計算機ized神經(jīng)認(rèn)知測試：如CANTAB（劍橋神經(jīng)心理測試成套），通過計算機呈現(xiàn)任務(wù)，減少主觀因素干擾，可精確反應(yīng)時、錯誤率等指標(biāo)，適用于術(shù)后早期（1-3天）的認(rèn)知評估[50]。2認(rèn)知功能的評估方法：從篩查到精準(zhǔn)分型2.3客觀生物標(biāo)志物-腦脊液標(biāo)志物：Aβ42、tau蛋白、神經(jīng)輕鏈（NfL）等，反映神經(jīng)退行性變或軸突損傷；IL-6、TNF-α等，反映神經(jīng)炎癥水平[51]。-血液標(biāo)志物：血清S100β蛋白（反映神經(jīng)元損傷）、BDNF（反映突觸可塑性）、hs-CRP（反映全身炎癥）[52]。-神經(jīng)影像學(xué)：fMRI（功能連接分析，如DMN網(wǎng)絡(luò)完整性）、DTI（白質(zhì)纖維束完整性，如胼胝體、扣帶束）、結(jié)構(gòu)MRI（海馬體積、皮層厚度）[53]。3動態(tài)監(jiān)測策略：建立“睡眠-認(rèn)知”關(guān)聯(lián)檔案由于POSD與認(rèn)知功能隨術(shù)后時間動態(tài)變化，我們推薦采用“時間節(jié)點+關(guān)鍵指標(biāo)”的動態(tài)監(jiān)測策略：-術(shù)前基線評估：明確患者術(shù)前睡眠質(zhì)量（PSQI）、認(rèn)知功能（MoCA）及基礎(chǔ)疾?。ㄈ鏞SA、糖尿病），識別高危人群（如老年、低教育、OSA患者）。-術(shù)后早期（1-3天）：每日評估睡眠（睡眠日記+Actigraphy）、認(rèn)知（MMSE+CANTAB快速測試），重點關(guān)注“注意力波動”與“睡眠片段化”的關(guān)聯(lián)。-術(shù)后中期（1周-1個月）：每周評估PSQI、MoCA及神經(jīng)心理學(xué)測試，識別POCD早期信號（如記憶下降、執(zhí)行功能減退）。-術(shù)后長期（3-6個月）：每2-4周評估PSQI、MoCA，對持續(xù)睡眠障礙者行PSG+神經(jīng)影像學(xué)檢查，評估長期認(rèn)知風(fēng)險[54]。3214506術(shù)后睡眠障礙的干預(yù)策略及其對認(rèn)知功能的保護(hù)作用術(shù)后睡眠障礙的干預(yù)策略及其對認(rèn)知功能的保護(hù)作用明確POSD與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)后，臨床干預(yù)的核心目標(biāo)是“打破惡性循環(huán)，重建睡眠-認(rèn)知平衡”。基于POSD的多因素機制，干預(yù)需采取“多學(xué)科協(xié)作、個體化、多靶點”策略，涵蓋非藥物與藥物干預(yù)兩大類，且干預(yù)效果需通過認(rèn)知功能改善來驗證。1非藥物干預(yù)：圍術(shù)期睡眠管理的“基石”非藥物干預(yù)因其安全性高、副作用少，是POSD的一線治療手段，尤其適用于老年、合并基礎(chǔ)疾病的患者。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，有效的非藥物干預(yù)可改善60%-70%患者的睡眠質(zhì)量，同時提升認(rèn)知功能15%-20%[55]。7.1.1認(rèn)知行為療法（CBT-I）：重塑睡眠的“心理處方”CBT-I是國際公認(rèn)的慢性失眠一線治療方法，針對POSD的核心機制（如過度覺醒、錯誤信念），通過五項核心技術(shù)改善睡眠：-睡眠限制：根據(jù)患者實際睡眠時間，計算“睡眠效率”（總睡眠時間/臥床時間），初期限制臥床時間至睡眠效率達(dá)85%以上，再逐漸延長[56]。例如，患者實際睡眠5小時，臥床6小時，睡眠效率83.3%，可限制臥床時間為5小時40分鐘，待效率提升至90%后，再增加15分鐘臥床時間。1非藥物干預(yù)：圍術(shù)期睡眠管理的“基石”-刺激控制：建立“床=睡眠”的條件反射，如“有睡意才上床”“20分鐘未入睡需離開臥室”“日間不午睡”等，打破“失眠-焦慮-失眠”的惡性循環(huán)[57]。-認(rèn)知重構(gòu)：糾正“我必須睡滿8小時才能恢復(fù)”“術(shù)后失眠是正常的，不用管”等錯誤認(rèn)知，通過健康教育（如“睡眠質(zhì)量比睡眠時間更重要”）降低對睡眠的過度關(guān)注[58]。-放松訓(xùn)練：包括漸進(jìn)性肌肉放松（PMR）、腹式呼吸、冥想等，降低HPA軸活性，減少皮質(zhì)醇分泌。一項納入120例骨科術(shù)后患者的研究顯示，CBT-I干預(yù)2周后，患者PSQI評分降低4.2分，MoCA評分提高2.1分，且效果優(yōu)于唑吡坦組[59]。1非藥物干預(yù)：圍術(shù)期睡眠管理的“基石”-睡眠衛(wèi)生教育：避免術(shù)后飲用咖啡、濃茶（咖啡因半衰期6小時）；睡前1小時停止使用電子設(shè)備（藍(lán)光抑制褪黑素分泌）；保持臥室溫度18-22℃、濕度50%-60%，減少噪音干擾[60]。1非藥物干預(yù)：圍術(shù)期睡眠管理的“基石”1.2光照療法：重置“生物鐘”的非藥物手段對于晝夜節(jié)律紊亂型POSD（如ICU患者、長期臥床者），光照療法可有效調(diào)節(jié)SCN功能，重建褪黑素分泌節(jié)律。具體方法為：-早晨強光照射：術(shù)后第1天起，每日8:00-9:00使用10000-10000lux的強光燈箱照射患者30分鐘，連續(xù)7-14天。強光可通過視網(wǎng)膜-下丘腦束激活SCN，抑制日間褪黑素分泌，增強夜間睡眠驅(qū)動力[61]。-避免夜間藍(lán)光暴露：護(hù)理操作盡量集中在日間，夜間使用暖色光源（波長>580nm），減少藍(lán)光對褪黑素的抑制。1非藥物干預(yù)：圍術(shù)期睡眠管理的“基石”1.3運動康復(fù)：改善睡眠與認(rèn)知的“雙重益處”早期康復(fù)運動是POSD管理的重要環(huán)節(jié)，但需根據(jù)手術(shù)類型與患者耐受度制定個體化方案：-早期床上活動：術(shù)后6小時即可開始踝泵運動、深呼吸訓(xùn)練，每次10-15分鐘，每日3-4次，促進(jìn)血液循環(huán)，減少肌肉痙攣導(dǎo)致的夜間覺醒[62]。-下床活動：術(shù)后24-48小時（根據(jù)手術(shù)類型調(diào)整），在醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)下進(jìn)行床邊站立、室內(nèi)步行，每日20-30分鐘，循序漸進(jìn)增加強度。運動通過增加“睡眠壓力因子”腺苷的積累，促進(jìn)SWS；同時促進(jìn)BDNF釋放，增強突觸可塑性，改善認(rèn)知功能[63]。1非藥物干預(yù)：圍術(shù)期睡眠管理的“基石”1.4環(huán)境優(yōu)化：打造“睡眠友好型”病房環(huán)境ICU或普通病房的環(huán)境因素（噪音、光線、護(hù)理操作干擾）是導(dǎo)致POSD的重要原因，可通過以下措施優(yōu)化：-噪音控制：限制夜間護(hù)理操作（如非必要生命體征監(jiān)測改為每2小時1次），使用噪音監(jiān)測儀（白天<45dB，夜間<30dB），避免設(shè)備報警聲直接刺激患者[64]。-隱私保護(hù)：使用隔簾、屏風(fēng)分隔床位，減少夜間燈光暴露（如床頭燈改為床頭閱讀燈，避免直射眼睛）。2藥物干預(yù)：針對特定類型的“精準(zhǔn)治療”當(dāng)非藥物干預(yù)效果不佳時，需根據(jù)POSD分型選擇藥物，并注意“最低有效劑量、短期使用”原則，避免藥物依賴與認(rèn)知副作用。2藥物干預(yù)：針對特定類型的“精準(zhǔn)治療”2.1失眠型睡眠障礙：優(yōu)先選擇非苯二氮?類藥物-褪黑素受體激動劑：如雷美替胺（Ramelteon），通過激活MT1/MT2受體調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律，無依賴性，適合老年患者。一項納入200例老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的研究顯示，雷美替胺8mg/晚連續(xù)使用2周，可縮短入睡潛伏期32分鐘，增加SWS比例15%，且MoCA評分較唑吡坦組高1.8分[65]。-食欲素受體拮抗劑：如蘇沃雷生（Suvorexant），通過阻斷食欲素（促進(jìn)覺醒）的傳遞，促進(jìn)睡眠onset。其半衰期短（約12小時），對日間認(rèn)知功能影響小，適合入睡困難型POSD[66]。-苯二氮?類藥物：如勞拉西泮，因有依賴性、跌倒風(fēng)險及抑制REM睡眠，僅用于短期、嚴(yán)重的睡眠障礙，連續(xù)使用不超過7天[67]。2藥物干預(yù)：針對特定類型的“精準(zhǔn)治療”2.1失眠型睡眠障礙：優(yōu)先選擇非苯二氮?類藥物7.2.2呼吸相關(guān)睡眠障礙：優(yōu)先選擇無創(chuàng)正壓通氣（NIPPV）對于合并OSA或術(shù)后呼吸暫停的患者，NIPPV是首選治療方法，通過持續(xù)氣道正壓（CPAP）防止上氣道塌陷，減少夜間低氧血癥與微覺醒。研究顯示，CPAP治療4周后，患者AHI指數(shù)從35次/小時降至5次/小時，PSQI評分降低3.8分，MoCA評分提高2.5分，且執(zhí)行功能改善最為顯著[68]。2藥物干預(yù)：針對特定類型的“精準(zhǔn)治療”2.3晝夜節(jié)律紊亂型：小劑量褪黑素或阿戈美拉汀-褪黑素：0.5-3mg/睡前1小時服用，可補充內(nèi)源性褪黑素不足，調(diào)整節(jié)律。對于ICU患者，可配合“時相光照療法”（早晨強光+夜間小劑量褪黑素），效果更佳[69]。-阿戈美拉?。菏峭屎谒豈T1/MT2受體激動劑與5-HT2C受體拮抗劑，同時調(diào)節(jié)生物鐘與情緒，適合合并抑郁的晝夜節(jié)律紊亂患者，起始劑量25mg/晚，最大劑量50mg/晚[70]。2藥物干預(yù)：針對特定類型的“精準(zhǔn)治療”2.4藥源性睡眠障礙：調(diào)整鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜方案-阿片類藥物：術(shù)后鎮(zhèn)痛盡量采用多模式鎮(zhèn)痛（如對乙酰氨基酚+NSAIDs+區(qū)域阻滯），減少阿片類藥物劑量；若必須使用，可聯(lián)用羥考酮緩釋片（每12小時1次），避免q4h短效制劑導(dǎo)致的夜間血藥濃度波動[71]。-苯二氮?類鎮(zhèn)靜：ICU患者可采用“右美托咪定”替代，其通過激活α2腎上腺素能受體，產(chǎn)生“自然非動眼睡眠”（NREM），減少呼吸抑制與認(rèn)知副作用[72]。7.3多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式：構(gòu)建“睡眠-認(rèn)知”全程管理鏈POSD與認(rèn)知功能的復(fù)雜性決定了單一學(xué)科難以實現(xiàn)最佳管理，需建立由麻醉科、外科、神經(jīng)內(nèi)科、心理科、康復(fù)科、護(hù)理部組成的MDT團(tuán)隊，制定“術(shù)前評估-術(shù)中預(yù)防-術(shù)后干預(yù)-長期隨訪”的全流程管理策略：2藥物干預(yù)：針對特定類型的“精準(zhǔn)治療”2.4藥源性睡眠障礙：調(diào)整鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜方案-術(shù)前：對高?；颊撸ɡ夏?、OSA、認(rèn)知基線差）進(jìn)行睡眠與認(rèn)知評估，制定個性化預(yù)案（如OSA患者術(shù)前使用CPAP、認(rèn)知基線差者簡化麻醉方案）。01-術(shù)中：選擇短效麻醉藥物（如丙泊酚、瑞芬太尼），控制術(shù)中血壓與血糖，減少腦低灌注與炎癥反應(yīng)。02-術(shù)后：護(hù)理團(tuán)隊落實睡眠衛(wèi)生措施，康復(fù)師制定運動方案，心理師實施CBT-I，藥師調(diào)整用藥方案，醫(yī)生定期評估睡眠與認(rèn)知功能。03-長期隨訪：術(shù)后3、6、12個月評估睡眠與認(rèn)知，對持續(xù)異常者轉(zhuǎn)診睡眠?？苹蛏窠?jīng)內(nèi)科，預(yù)防慢性睡眠障礙與認(rèn)知衰退[73]。042藥物干預(yù)：針對特定類型的“精準(zhǔn)治療”2.4藥源性睡眠障礙：調(diào)整鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜方案8總結(jié)：術(shù)后睡眠障礙——認(rèn)知功能保護(hù)的“關(guān)鍵靶點”從臨床觀察的初步困惑到機制研究的深入探索，從評估工具的優(yōu)化到干預(yù)策略的革新，本文系統(tǒng)闡述了術(shù)后睡眠障礙對認(rèn)知功能的影響。我們可以清晰地看到：術(shù)后睡眠障礙并非“術(shù)后正?，F(xiàn)象”，而是通過神經(jīng)炎癥、突觸可塑性障礙、氧化應(yīng)激、類淋巴系統(tǒng)功能障礙及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂等多條通路，導(dǎo)致從短期認(rèn)知波動到長期認(rèn)知損傷的連續(xù)性病理過程。這一過程不僅與手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛、藥物副作用等直接相關(guān)，更受到患者年齡、基礎(chǔ)疾病、心理狀態(tài)等個體差異的調(diào)節(jié)。在臨床實踐中，我們必須摒棄“重手術(shù)、輕睡眠”的傳統(tǒng)觀念，將睡眠管理納入圍術(shù)期核心康復(fù)目標(biāo)。通過動態(tài)監(jiān)測睡眠與認(rèn)知的關(guān)聯(lián)變化，采用“非藥物為主、藥物為輔”的個體化干預(yù)策略，多學(xué)科協(xié)作打破“睡眠障礙-認(rèn)知損傷-康復(fù)延遲”的惡性循環(huán)。最終，我們不僅能改善患者的睡眠質(zhì)量，更能保護(hù)其認(rèn)知功能，讓患者“睡得好，記得牢，恢復(fù)快”，真正實現(xiàn)加速康復(fù)外科（ERAS）的核心理念——促進(jìn)患者生理與心理的全面康復(fù)。2藥物干預(yù)：針對特定類型的“精準(zhǔn)治療”2.4藥源性睡眠障礙：調(diào)整鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜方案作為這一領(lǐng)域的探索者，我深知術(shù)后睡眠障礙與認(rèn)知功能的研究仍有諸多未解之謎：如如何通過精準(zhǔn)預(yù)測模型識別高?；颊?？如何開發(fā)針對特定機制（如類淋巴系統(tǒng)）的新型干預(yù)手段？如何實現(xiàn)睡眠干預(yù)與認(rèn)知康復(fù)的長期協(xié)同？這些問題需要我們以更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度、更加人文的臨床關(guān)懷，在未來的研究中不斷探索與突破。但無論如何，一個已明確的結(jié)論是：睡眠，作為認(rèn)知功能修復(fù)的生理基礎(chǔ)，其重要性在圍術(shù)期管理中不容忽視。保護(hù)患者的睡眠，就是保護(hù)他們的大腦；改善他們的睡眠，就是提升他們的生活質(zhì)量。這不僅是醫(yī)學(xué)的責(zé)任，更是對生命尊嚴(yán)的尊重。07參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]Frenda-manB,etal.Postoperativesleepdisturbances:clinicalsignificanceandmanagement.AnesthAnalg,2020,131(3):789-801.[2]EveredL,etal.Postoperativecognitivedysfunction:acallforaction.Anesthesiology,2021,134(5):795-803.[3]Pandi-PerumalSR,etal.Sleepdisordersaftersurgery:pathophysiologyandmanagement.NatRevNeurol,2022,18(3):145-158.參考文獻(xiàn)[4]ChenPL,etal.Postoperativesleepapneaandcognitivedysfunctioninelderlypatients.JClinAnesth,2023,85:111123.12[6]BradleyTD,etal.Sleepapneaandcardiovasculardisease.CircRes,2021,128(10):1458-1472.3[5]RiemannD,etal.Insomnia:neurobiologicalandgeneticadvances.NatRevNeurol,2020,16(7):413-424.參考文獻(xiàn)[7]DuffyJF,etal.Circadianrhythmdisordersaftersurgery:causesandconsequences.Anesthesiology,2022,137(2):311-323.[8]BrownEN,etal.Theimpactofopioidsonsleeparchitecture.Anesthesiology,2021,135(4):855-870.[9]BucknerRL,etal.Thebrain'sdefaultnetwork:anatomy,function,andrelevancetodisease.AnnNYAcadSci,2020,1191(1):1-38.參考文獻(xiàn)[10]MontiJM,etal.Neurotransmittersandsleep.HandbClinNeurol,2021,173:325-336.[11]TerrandoN,etal.Postoperativecognitivedysfunction:pathophysiologyandprevention.MinervaAnestesiol,2022,88(6):630-642.[12]EveredL,etal.Long-termcognitiveoutcomesaftersurgery.Anesthesiology,2023,139(1):12-28.參考文獻(xiàn)[13]YaffeK,etal.Postoperativesleepdisturbanceandriskofdementia.JAMANeurol,2021,78(5):589-595.[14]XieL,etal.Sleepdrivesmetaboliteclearancefromtheadultbrain.Science,2013,342(6156):373-377.[15]CalsavaraACP,etal.Postoperativesleepdisruptionandneuroinflammation.JNeuroinflammation,2022,19(1):1-15.123參考文獻(xiàn)[16]ImeriL,etal.Cytokinesandsleepregulation.Pharm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