化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性

探討技術(shù)指導(dǎo)原則

（試行）

一、概述

包裝系統(tǒng)是指容納和愛護(hù)藥品的全部包裝組件的總和，包括干脆接觸

藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件，后者用于藥品的額外愛護(hù)。本指導(dǎo)原則

主要針對(duì)干脆接觸藥品的包裝系統(tǒng)進(jìn)行闡述。包裝系統(tǒng)一方面為藥品供應(yīng)

愛護(hù)，以滿意其預(yù)期的平安有效性用途；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的

相容性，即不能引入可引發(fā)平安性風(fēng)險(xiǎn)的浸出物，或引入浸出物的水平符

合平安性要求。

是否須要進(jìn)行相容性探討，以與進(jìn)行何種相容性探討，應(yīng)基于對(duì)制劑

與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性以與評(píng)估由此可能產(chǎn)生平安性風(fēng)險(xiǎn)的

結(jié)果。與口服制劑相比，吸入氣霧劑或噴霧劑、注射液或注射用混懸液、

眼用溶液或混懸液、鼻吸入氣霧劑或噴霧劑等制劑，由于給藥后將干脆接

觸人體組織或進(jìn)入血液系統(tǒng)，被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)程度較高的品種；另外，大多

液體制劑在處方中除活性成格外還含有一些功能性輔料（助溶劑、防腐劑、

抗氧劑等），這些功能性輔料的存在，可促進(jìn)包裝材料中成分的溶出，因

此與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性較大；依據(jù)藥品給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)程度

與其與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性分級(jí)，這些制劑被列為與包裝材料

發(fā)生相互作用可能性較高的高風(fēng)險(xiǎn)制劑。對(duì)上述制劑必需進(jìn)行藥品與包裝

材料的相容性探討，以證明包裝材料與制劑具有良好的相容性。

本指導(dǎo)原則主要針對(duì)注射劑與塑料包裝材料的相容性探討進(jìn)行闡述，

內(nèi)容包括相容性探討的基本思路、相容性探討的主要內(nèi)容、相容性試驗(yàn)內(nèi)

容與分析方法，以與試驗(yàn)結(jié)果分析與平安性評(píng)價(jià)等，旨在指導(dǎo)藥品研發(fā)與

生產(chǎn)企業(yè)系統(tǒng)、規(guī)范地進(jìn)行藥品與包裝材料的相容性探討，在藥品研發(fā)初

期對(duì)包裝材料進(jìn)行選擇，并在整個(gè)研發(fā)過程中對(duì)包裝系統(tǒng)適用性進(jìn)行確

認(rèn)，以有效避開包裝材料可能引入的平安性風(fēng)險(xiǎn)，從而選擇運(yùn)用與藥品具

有良好相容性的包裝材料。

本指導(dǎo)原則主要闡述注射劑與塑料包裝材料的相容性探討，其他劑型

與包裝材料的相容性探討不在本指導(dǎo)原則中詳述，藥品研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)可

參照本指導(dǎo)原則的基本思路與主要探討內(nèi)容，開展其他劑型與包裝材料的

相容性探討。

本指導(dǎo)原則是基于《干脆接觸藥品的包裝材料和容器管理方法》（局

令第13號(hào)），借鑒國外相關(guān)的指導(dǎo)原則與有關(guān)專著，同時(shí)依據(jù)我國藥物研

發(fā)的實(shí)際狀況制定的；并將隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以與藥物探討技術(shù)要

求的提高而進(jìn)一步修訂完善。

二、相容性探討的基本思路

對(duì)藥品來說，包裝應(yīng)適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備如下特性：

愛護(hù)作用、相容性、平安性與功能性。相容性是藥品包裝必需具備的特性

之一；相容性探討則是證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)峻的相互作

用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生變更，或者產(chǎn)生平安性風(fēng)險(xiǎn)的過程；

探討內(nèi)容應(yīng)包括包裝材料對(duì)藥品的影響以與藥品對(duì)包裝材料的影響。藥品

與包裝材料的相容性探討，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時(shí)就起

先進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。首先，應(yīng)對(duì)包裝組件所用材料以

與添加劑等進(jìn)行分析，然后通過初步的穩(wěn)定性試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定

性試驗(yàn)考察包裝材料對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響，并通過藥物與包裝材料的相容

性探討考察包裝材料中成分遷移進(jìn)入藥品的程度、包裝材料對(duì)制劑中活性

成分與功能性輔料的吸附程度，確認(rèn)包裝材料可以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并

與藥品相容性良好。上市后，如需變更包裝，則應(yīng)評(píng)估該變更對(duì)藥品質(zhì)量

可能產(chǎn)生的影響，并依據(jù)影響程度設(shè)計(jì)相關(guān)的試驗(yàn)進(jìn)行探討，特殊是應(yīng)進(jìn)

行變更后包裝材料與藥品的相容性探討，證明這種變更不足以對(duì)藥品質(zhì)量

以與包裝材料功能性產(chǎn)生不行接受的變更，即不會(huì)導(dǎo)致平安性風(fēng)險(xiǎn)。

除藥品對(duì)包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其功能性變更須要更換包材的狀

況外，相容性探討主要是針對(duì)包裝材料對(duì)藥品的影響進(jìn)行。相容性探討過

程主要分為如下六個(gè)步驟：1）確定干脆接觸藥品的包裝組件；2）了解或

分析包裝組件材料的組戌、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)

工藝過程：3）分別對(duì)包裝組件所采納的不同包裝材料進(jìn)行提取試驗(yàn)，對(duì)

可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并預(yù)料潛在的浸出物；4）進(jìn)行制劑與包裝

容器系統(tǒng)的相互作用探討，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)，獲得包裝容器系統(tǒng)

對(duì)主輔料的吸附與在制劑中出現(xiàn)的浸出物信息「5）對(duì)制劑中的浸出物水

平進(jìn)行平安性評(píng)估；6）對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出

包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。

三、相容性探討的主要內(nèi)容

藥品與包裝材料相容性探討的內(nèi)容主要包括三個(gè)方面：提取試驗(yàn)、相

互作用探討（包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)）和平安性探討。

相容性探討的試驗(yàn)材料可能是塑料材料，或者塑料組件，也可能是塑

料包裝容器。

1.提取試驗(yàn)

提取試驗(yàn)是指采納相宜的溶劑，在較猛烈的條件下，對(duì)包裝組件材料

進(jìn)行的提取試驗(yàn)探討；目的是通過提取試驗(yàn)，對(duì)可提取物（包裝材料中溶

出的添加物、單體與其降解物等）進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并明確潛在的目標(biāo)

浸出物，并依據(jù)提取試驗(yàn)探討中獲得的可提取物種類和水平信息，建立靈

敏的、專屬的分析方法，以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物探討（遷移試驗(yàn)）。

提取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相像的理化性質(zhì)，重點(diǎn)考慮、極性

與離子強(qiáng)度等。提取條件一般應(yīng)參考制劑的工藝條件，特殊是滅菌工藝條

件，通過適當(dāng)提高加熱溫度和延長(zhǎng)加熱時(shí)間的方式盡量多地提取出包裝材

料中的可提取物；但應(yīng)留意提取條件不能太過猛烈，以避開可提取物完全

不能反映浸出物的狀況的發(fā)生；同時(shí)還應(yīng)留意提取材料的制備與與提取溶

劑相宜的計(jì)量配比（依據(jù)臨床用法用量設(shè)計(jì)），即材料的表面積（或重量）

與溶劑的體積比。

分析測(cè)試方法通常采納氣相色譜-質(zhì)譜（）、液相色譜-質(zhì)譜（）、離子

色譜（）、電感耦合等離子體放射光譜（）、原子汲取光譜法（）等。一

般依據(jù)包裝的平安性要求計(jì)算出分析評(píng)價(jià)閾值（，），選擇可達(dá)到其能靈

敏檢出的分析方法；并進(jìn)行方法靈敏度、專屬性等簡(jiǎn)潔的方法學(xué)驗(yàn)證。

2.相互作用探討

相互作用探討包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。遷移試驗(yàn)用于考察從包裝材

料中遷移并進(jìn)入制劑中的物質(zhì)；吸附試驗(yàn)則用于考察由于包材吸附可能引

發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降。

有些相互作用可在包裝適用性探討階段發(fā)覺，有些相互作用則在穩(wěn)定

性探討中方可顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性探討中發(fā)覺藥品與包裝材料發(fā)生相互作用

并對(duì)藥品的質(zhì)量或平安性產(chǎn)生影響時(shí)，則應(yīng)查找緣由并實(shí)行相應(yīng)的措施，

如變更包裝，或變更貯藏條件等。

通過加速和/或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（留意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）

增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物的檢測(cè)指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物信息與包

裝材料對(duì)藥物的吸附數(shù)據(jù)。

2.1遷移試驗(yàn)

遷移試驗(yàn)有必要在研發(fā)階段進(jìn)行，并證明所用包裝材料在擬定的接觸

方式與接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會(huì)變更制劑的有效性和

穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生平安性方面的風(fēng)險(xiǎn)。

通常，提取試驗(yàn)中采納的提取溶劑只是在極性、值與離子強(qiáng)度等方面

與擬包裝的藥品相近，并不肯定是制劑的實(shí)際處方，由于制劑中的活性成

分或者某些輔料的影響，使得提取溶劑、真實(shí)制劑與包裝材料發(fā)生的相互

作用可能不同，即提取試驗(yàn)獲得的可提取物與真實(shí)制劑遷移試驗(yàn)獲得的浸

出物可能不一樣。事實(shí)二，提取試驗(yàn)的目的是盡可能多的了解包裝組件材

料中可能的添加物質(zhì)，并從提取試驗(yàn)中獲得的可提取物種類和水平信息，

預(yù)料潛在的浸出物；同時(shí)依據(jù)包裝的平安性要求計(jì)算出的分析評(píng)價(jià)閾值

O,選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法。而遷移試驗(yàn)的目的是采納建

立的靈敏、專屬、可行的方法檢測(cè)制劑在有效期內(nèi)真實(shí)的浸出物狀況，并

據(jù)此進(jìn)行平安性評(píng)估。另應(yīng)留意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在

提取試驗(yàn)中獲得，而在遷移試驗(yàn)中該組分并不會(huì)遷移至制劑中（是可提取

物而不是浸出物）；但是，該物質(zhì)有可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他

成分發(fā)生反應(yīng)，而這些降解產(chǎn)物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在

進(jìn)行提取試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采納真實(shí)制劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)。

遷移試驗(yàn)所用的分析方法通常會(huì)采納提取試驗(yàn)探討過程中選擇確定

的分析測(cè)試方法，但在進(jìn)行浸出物測(cè)定時(shí)，因浸出物的濃度往往遠(yuǎn)低于可

提取物，且浸出物的測(cè)定結(jié)果是進(jìn)行平安性評(píng)估的數(shù)據(jù)依據(jù)，故應(yīng)對(duì)浸出

物的測(cè)定方法進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，包括精確度、精密度（重復(fù)性、中

間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測(cè)限、定量限，線性與范圍和耐用性等;

以證明其方法能靈敏、精確、穩(wěn)定地檢出制劑中的浸出物。假如浸出物與

可提取物的種類不一樣，即浸出物超出了可提取物的范疇，且可提取物的

檢測(cè)方法不適用時(shí)，則應(yīng)針對(duì)浸出物的實(shí)際狀況建立新的分析測(cè)試方法，

并對(duì)新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證，以確保所建方法可靈敏、精確、穩(wěn)

定地檢出制劑中相關(guān)的浸出物。

假如包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅須要評(píng)估最內(nèi)層成分遷

移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；

同時(shí)還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中（多層共擠膜

外層的油墨或粘合劑因干脆附著在外層膜上，且塑料膜屬半透性材料，油

墨或粘合劑有可能滲透至制劑中，故油墨或粘合劑是否會(huì)滲透至制劑中，

應(yīng)一并在遷移試驗(yàn)中進(jìn)行探討）。

2.2吸附試驗(yàn)

吸附試驗(yàn)是對(duì)活性成分或輔料是否會(huì)被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)

致的制劑質(zhì)量變更所進(jìn)行的探討。

通常，吸附試驗(yàn)可通過在制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)中增加相應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)

行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。吸附試驗(yàn)中應(yīng)留意扣除降

解的含量降低部分，以與抗氧劑、防腐劑的常規(guī)消耗量。

3.平安性探討

依據(jù)提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息與遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，分

析匯總可提取物與浸出物的種類與含量，進(jìn)行必要的化合物歸屬或結(jié)構(gòu)鑒

定，并依據(jù)結(jié)構(gòu)類型歸屬其平安性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。

通過文獻(xiàn)與毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大

暴露量（，）；評(píng)估浸出物是否存在平安性風(fēng)險(xiǎn)，即依據(jù)測(cè)定的浸出物水

平計(jì)算實(shí)際的每n暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的進(jìn)行比較，做出包裝系統(tǒng)

是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

假如文獻(xiàn)與毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)浸出物的毒性資料，則可對(duì)相應(yīng)的浸出

物進(jìn)行平安性探討，得到相應(yīng)的毒性數(shù)據(jù)，換算成人每日允許最大暴露量

（）；評(píng)估浸出物是否存在平安性風(fēng)險(xiǎn)，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相

容性的結(jié)論。

假如文獻(xiàn)與毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)浸出物的毒性資料，也未采納相應(yīng)的浸

出物進(jìn)行平安性探討，則可依據(jù)平安性閾值（，），評(píng)估浸出物是否存在

平安性風(fēng)險(xiǎn)，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

四、相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法

相容性試驗(yàn)包括提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。建議采納相容性試

驗(yàn)常用的試驗(yàn)方法和分析測(cè)試方法，如有其他合適的試驗(yàn)方法和分析測(cè)試

方法，閱歷證可行，也可運(yùn)用。

i.提取試驗(yàn)

提取試驗(yàn)主要針對(duì)包裝材料進(jìn)行，應(yīng)對(duì)包裝系統(tǒng)中的不同包裝組件分

別進(jìn)行提取試驗(yàn)。

值得留意的是，在包裝材料注冊(cè)前，為了對(duì)包裝材料的性質(zhì)進(jìn)行全面

評(píng)估，包裝材料生產(chǎn)企業(yè)會(huì)實(shí)行不同溶劑進(jìn)行肯定程度的提取試驗(yàn)，以了

解包裝材料在不同條件下可能產(chǎn)生的可提取物；在對(duì)藥物制劑進(jìn)行探討

時(shí)，藥品研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)則是在包裝材料性質(zhì)已知的前提下，在包裝材料

企業(yè)供應(yīng)的包裝材料成分信息以與提取成驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行藥物制劑與包

裝材料的提取試驗(yàn)。因此，本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)的注射劑與塑料包裝材料的提

取試驗(yàn)，與支持包裝材料注冊(cè)所進(jìn)行的探討目的不同，所選擇的提取溶劑

和提取條件（見1.2,1.3）也有所側(cè)重，但是包裝材料生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的提

取試驗(yàn)可為注射劑與包裝材料的相容性試驗(yàn)供應(yīng)肯定的支持性信息、。

1.1包裝材料樣品的前處理

將包裝材料清洗干凈，濾紙吸干后切成0.5X2條狀，作為供試品，

放入密閉容器內(nèi)，加入提取溶劑浸沒供試品進(jìn)行浸提。可按下表所示選擇

供試品與提取溶劑的加入量，建議優(yōu)先按供試品表面積選擇與提取溶劑的

比例，當(dāng)樣品的表面積不能確定時(shí)，則按供試品重量與提取溶劑的比例進(jìn)

行試驗(yàn)。

表供試品表面積或重量與提取溶劑的比例

表面積或重量與提取溶劑體積的

供試品厚度1）

比例

W0.562

>0.5-1.032

>1.01.26

不規(guī)則形態(tài)0.2g

也可采納多個(gè)包裝容器組件（如多個(gè)接口），以增加提取物的濃度，

或?qū)μ崛悠愤M(jìn)行富集，使之符合分析儀器的靈敏度要求。須要測(cè)定的數(shù)

據(jù)包括：包裝樣品的尺寸（長(zhǎng)、寬、高、直徑）；正常包裝狀況下藥品與

包裝材料干脆接觸部分的面積以與提取試驗(yàn)中包裝材料與提取溶劑干脆

接觸部分的表面積，假如包裝樣品與提取溶劑為雙面接觸，則應(yīng)計(jì)算兩面

的總面積；假如采納多個(gè)包裝容器組件，則應(yīng)計(jì)算樣品的總面積。包裝材

料與提取溶劑的接觸表面積應(yīng)高于包裝材料與藥品的實(shí)際接觸面積，以盡

可能增加可提取物的種類和數(shù)量，模擬生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存和運(yùn)用最差的條

件。

1.2提取溶劑的選擇

在包裝材料注冊(cè)前，需對(duì)包裝材料的性質(zhì)進(jìn)行全面評(píng)估，這時(shí)多采納

性質(zhì)各異的提取溶劑對(duì)其進(jìn)行提取試驗(yàn)，理論上，提取溶劑的性質(zhì)和種類

應(yīng)包括實(shí)際運(yùn)用的全部狀況。?？蛇x擇的提取溶劑包括注射用水、0.9%氯

化鈉注射液、3.5緩沖液、8.0緩沖液、10%或15%乙醵等。為了解析包

裝材料的組分，一般選擇的提取條件相對(duì)猛烈，有時(shí)會(huì)選擇能將塑料包裝

材料完全溶解的提取溶劑，但是這種試驗(yàn)并不能反映組分的提取和遷移的

真實(shí)狀況，也遠(yuǎn)超誕生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存和運(yùn)用的實(shí)際最差條件，與藥物制

劑進(jìn)行的提取試驗(yàn)?zāi)康牟⒉幌嗤?/p>

對(duì)注射劑進(jìn)行提取試驗(yàn)探討時(shí)，應(yīng)將包裝材料注冊(cè)前進(jìn)行的全面評(píng)估

數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)。在此前提下，提取試驗(yàn)中所用的提取溶劑性質(zhì)應(yīng)盡可能與

實(shí)際包裝的制劑相同或類似，重點(diǎn)考慮、極性與離子強(qiáng)度等因素，建議在

條件許可的前提下，優(yōu)先選擇擬包裝的制劑作為提取溶劑，也可依據(jù)制劑

的特性選擇其他相宜的提取溶劑（如不含藥物的空白制劑）。

1.3提取條件的確定

一般狀況下，物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，

因此，提取試驗(yàn)需在較猛烈的條件下進(jìn)行。應(yīng)結(jié)合藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)

輸與運(yùn)用過程中的最差條件，確定相宜的提取方法，如加熱、索氏提取、

回流或超聲等。

對(duì)于注射劑，常采納將前處理后的包裝材料置于密封容器中，用提取

溶劑加熱進(jìn)行提取。試驗(yàn)時(shí)須要考慮生產(chǎn)工藝中可能的加熱因素，如滅菌

溫度和時(shí)間。另外，也要留意到，在比火菌溫度更加猛烈的條件下，對(duì)塑

料材料會(huì)產(chǎn)生在常溫或滅菌條件下不會(huì)發(fā)生的破壞作用，因此需對(duì)提取溫

度和時(shí)間進(jìn)行分析和考察，以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取

物，但又不致使添加物過度降解以致干擾試驗(yàn)。建議在選擇提取溫度時(shí)，

優(yōu)先選擇滅菌溫度或在其基礎(chǔ)上適當(dāng)增加，但不應(yīng)使包裝材料產(chǎn)生變形。

例如：某注射劑采納121℃,15分鐘作為滅菌條件，在進(jìn)行提取試驗(yàn)

時(shí)，提取條件的強(qiáng)度應(yīng)高于該滅菌條件，可選擇121C,60分鐘或適當(dāng)提

高溫度，并延長(zhǎng)提取時(shí)間，或選擇其他相宜條件作為提取條件。

1.4可提取物信息分析

對(duì)在提取試驗(yàn)探討中獲得的高于分析評(píng)價(jià)閾值O水平的可提取物進(jìn)

行鑒別，預(yù)料潛在的可浸出物，包括單體、起始物質(zhì)、殘留物、降解物質(zhì)、

添加劑等。

2.相互作用探討

一般應(yīng)選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的注射劑的包裝容器，而不

是各包裝組件進(jìn)行相互作用探討，并依據(jù)原料藥或輔料的理化性質(zhì)以與制

劑的特點(diǎn)確定相互作用探討的詳細(xì)內(nèi)容以與試驗(yàn)強(qiáng)度，相互作用探討考察

項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個(gè)方面。應(yīng)至少采納3批制劑與1批包

裝容器進(jìn)行探討。

2.1遷移試驗(yàn)

確定遷移試驗(yàn)條件

確定遷移試驗(yàn)條件時(shí)，應(yīng)充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸與運(yùn)用過

程中可能面臨的最極端條件。一般建議選擇該藥品上市包裝的最高濃度，

在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。在對(duì)不同濃度

的產(chǎn)品進(jìn)行探討時(shí)，可采納矩陣法進(jìn)行試驗(yàn)。

考察時(shí)間點(diǎn)

考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)藥品包裝材料性質(zhì)的相識(shí)，包裝材料與藥

品相互影響的趨勢(shì)而設(shè)置。一般可參考影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以

與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行設(shè)置，至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間

點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整。

考察項(xiàng)目

一般狀況下，應(yīng)依據(jù)材料性質(zhì)、藥品的質(zhì)量要求設(shè)置考察項(xiàng)目。遷移

試驗(yàn)的考察項(xiàng)目除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項(xiàng)目外，還應(yīng)依據(jù)提取試驗(yàn)中獲得的可

提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以與在放置過程中，包裝材料成分中

的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)。

考察樣品的放置

考察過程中，藥品與包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬藥品的實(shí)際運(yùn)用狀

況，設(shè)置放置位置時(shí)需充分考慮密封件、標(biāo)簽或油墨的接觸或影響。

在遷移試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)高于分析評(píng)價(jià)閾值（）水平的相關(guān)浸出物進(jìn)行鑒別、

定量，并評(píng)估浸出物的平安性。

2.2吸附試驗(yàn)

舉薦選擇該藥品加速試驗(yàn)以與長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件（溫度和時(shí).間）進(jìn)行

吸附試驗(yàn)，通?？蛇x擇加速試驗(yàn)以與長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)，依據(jù)藥

品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，并依據(jù)考察對(duì)象如功能性輔料等適當(dāng)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，主

要對(duì)藥品以與擬考察輔料的含量、等項(xiàng)目進(jìn)行檢查。

考察樣品的放置要求與遷移試驗(yàn)相同。

3.空白干擾試驗(yàn)

在進(jìn)行提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)時(shí),某些狀況下須要進(jìn)行空白

干擾試驗(yàn)，以解除供試品本底干擾，避開出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

例如：在對(duì)塑料包裝容器進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí)，可選擇硼硅玻璃瓶或聚四

氟乙烯瓶，以與聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器進(jìn)行平行比照試

驗(yàn)，但不宜選擇橡膠塞作為密封件。在進(jìn)行吸附試驗(yàn)時(shí)，某些成分，如某

些抗氧劑本身可在放置過程中發(fā)生降解，為避開干擾試驗(yàn)結(jié)果，可設(shè)比照

組，選擇通常認(rèn)為不會(huì)發(fā)生吸附的包裝材料（如玻璃等）作比照，進(jìn)行平

行試驗(yàn)。

4.分析方法

進(jìn)行提取試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)應(yīng)采納專屬性強(qiáng)、精確、精密、靈敏的分析

方法，以保證試驗(yàn)結(jié)果的牢靠性。目前可采納各種光譜、色譜以與聯(lián)用方

法，分別用于檢測(cè)易揮發(fā)性物質(zhì)、半揮發(fā)性物質(zhì)、不揮發(fā)性物質(zhì)、金屬元

素、無機(jī)離子等組分。應(yīng)針對(duì)不同的待測(cè)目標(biāo)化合物選擇相宜的分析方法。

在進(jìn)行定性探討時(shí)，一般可選擇如下方法：液相色譜-質(zhì)譜（）、液相

色譜-核磁共振波譜（）、氣相色譜-質(zhì)譜（）、氣相色譜-紅外光譜（）、離

子色譜-質(zhì)譜（）等聯(lián)用技術(shù)。

在進(jìn)行定量探討時(shí)，一般可選擇如下方法：總有機(jī)碳（）、總無機(jī)碳

（）、氣相色譜-紅外光譜（）、液相色譜（、、檢測(cè)器等）、液相色譜-質(zhì)譜

（）、離子色譜（）、氣用色譜（）、氣相色譜-質(zhì)譜（）、高效毛細(xì)管電泳

法（）、原子分光光度法（）等。

通常狀況下，氣相色譜-質(zhì)譜（）用于可揮發(fā)或半揮發(fā)有機(jī)物分析；

液相色譜-質(zhì)譜（）用于半揮發(fā)與不揮發(fā)有機(jī)物分析；離子色譜（）用于

無機(jī)或有機(jī)陽離子和陰離子分析以與有機(jī)酸、堿分析；電感耦合等離子體

原子放射光譜法（）、電感耦合等離子體放射光譜-質(zhì)譜法（）可用于測(cè)

定無機(jī)元素類提取物（如微量元素和重金屬等）。

另外，在相宜條件下并閱歷證可行時(shí)，也可選擇其他分析方法。

在確定分析方法前，可以依據(jù)平安性信息來確定可提取物和/或浸出

物的允許限度，并將該相應(yīng)濃度水平作為分析評(píng)價(jià)閾值（），以此來確定

分析方法是否擁有檢測(cè)這些物質(zhì)的靈敏度。

為了保證分析方法的牢靠性，需對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。提取試驗(yàn)主要

進(jìn)行方法專屬性、靈敏度等簡(jiǎn)潔的方法學(xué)驗(yàn)證；遷移試驗(yàn)的方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)

容包括：精確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢

測(cè)限、定量限，線性與范圍和耐用性等。由于痕量分析的特殊性，應(yīng)特殊

關(guān)注分析儀器、各驗(yàn)證內(nèi)容的可接受性。

五、試驗(yàn)結(jié)果分析與平安性評(píng)價(jià)

依據(jù)提取試驗(yàn)與遷移試驗(yàn)獲得的可提取物、浸出物信息，分析匯總浸

出物和可提取物的種類與含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，通過平安性探討分析其平

安性風(fēng)險(xiǎn)程度，結(jié)合吸附試驗(yàn)結(jié)果，分析推斷包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相

容性。

1.塑料包裝材料的平安性評(píng)價(jià)

假如包裝容器各組件所用塑料材料中的添加劑為附件4所列的常用添

加劑，且在包裝材料中的含量符合附件4的要求，可以認(rèn)為包裝材料中所

含添加劑的量符合要求。假如采納的添加劑未列入附件4,則應(yīng)供應(yīng)當(dāng)添

加劑在包裝材料中運(yùn)用和用量的依據(jù)。

2.確定分析評(píng)價(jià)閾值（）

2.1依據(jù)文獻(xiàn)或試驗(yàn)獲得各浸出物或可提取物的人每日允許最大暴露

量（）。

2.2假如不能獲得數(shù)據(jù)時(shí)，探討者可參考目前可獲得的已知化合物平

安性數(shù)據(jù)庫相關(guān)信息，并結(jié)合所探討藥品的給藥途徑、用藥周期、浸出物

或可提取物化學(xué)結(jié)構(gòu)等實(shí)際狀況，確定合適的平安性閾值（）。目前歐洲

藥品局（,）舉薦的遺傳毒性致癌物的平安性閾值（）為1.5日，國際

藥用氣霧劑聯(lián)盟（，）舉薦的吸入制劑的平安性閾值（）為0.15日。

依據(jù)浸出物或可提取物的或數(shù)值、每H最大用藥劑量以與制劑包裝狀

況（提取試驗(yàn)中運(yùn)用容器的數(shù)量；與提取溶劑干脆接觸的表面積；制劑生

產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏和運(yùn)用過程中與藥液干脆接觸部分的表面積等）計(jì)算每單

個(gè)包裝容器中，各浸出物或可提取物的最大允許的實(shí)際濃度，并在此基礎(chǔ)

上經(jīng)計(jì)算得到分析評(píng)價(jià)限度（），分析測(cè)試方法應(yīng)滿意該值的測(cè)定要求。

在提交注冊(cè)資料時(shí)，應(yīng)供應(yīng)浸出物或可提取物的、、等數(shù)值與其計(jì)算

過程。

3.可提取物的平安性評(píng)價(jià)

假如包裝材料注冊(cè)的提取試驗(yàn)以與對(duì)藥物制劑進(jìn)行的提取試驗(yàn)結(jié)果

均顯示，提取溶液中某可提取物的含量低于其或，則一般認(rèn)為由該可提取

物導(dǎo)致的平安性風(fēng)險(xiǎn)小，在后續(xù)的遷移試驗(yàn)可省略對(duì)該成分的探討，但仍

應(yīng)當(dāng)在后續(xù)的遷移試驗(yàn)中對(duì)該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等

進(jìn)行考察。

假如提取溶液中可提取物的含量高于或時(shí)，可以選擇進(jìn)行后續(xù)的相互

作用探討并對(duì)浸出物進(jìn)行相關(guān)的平安性評(píng)估，也可以選擇更換包裝材料重

新進(jìn)行提取試驗(yàn)。

假如認(rèn)為無需對(duì)某提取物進(jìn)行后續(xù)的遷移試驗(yàn)，需供應(yīng)相應(yīng)的支持性

數(shù)據(jù)以與分析報(bào)告。

4.浸出物的平安性評(píng)價(jià)

假如浸出物含量低于或時(shí)，可認(rèn)為浸出物的量不會(huì)變更藥品的有效性

與平安性，對(duì)患者的平安性風(fēng)險(xiǎn)小，包裝材料與藥品具有相容性。

假如浸出物的含量高于，建議選擇更換包裝材料。在不更換包裝材料

時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的平安性評(píng)估，評(píng)估浸出物的平安性風(fēng)險(xiǎn)。

假如浸出物的含量高于，則認(rèn)為包裝材料與藥品不具有相容性，建議

更換包裝材料。

5.吸附試驗(yàn)結(jié)果分析：

假如吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示包裝材料對(duì)藥品或輔料存在較強(qiáng)吸附，并對(duì)藥

品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝材料。

六、名詞說明

相容性探討：包裝系統(tǒng)與藥物相容性探討是指考察包裝系統(tǒng)與藥物之

間是否發(fā)生遷移或吸附等，進(jìn)而影響藥物質(zhì)量和平安性而進(jìn)行的試驗(yàn)過

程。

包裝系統(tǒng)：指容納和愛護(hù)藥品的全部包裝組件的總和。包裝系統(tǒng)包括

干脆接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件。容器密閉系統(tǒng)等同于包裝系

統(tǒng)。次級(jí)包裝組件具有為藥品供應(yīng)額外愛護(hù)的功能。

包裝組件：指容器密閉系統(tǒng)中的任何一個(gè)組成部件。包裝組件分為干

脆接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件，次級(jí)包裝組件指的是不與藥物干

脆接觸的包裝組件。

塑料：是指以高分子量的合成樹脂為主要組分，加入適當(dāng)添加劑，如

增塑劑、穩(wěn)定劑、阻燃劑、潤(rùn)滑劑、著色劑等，經(jīng)加工成型的塑性材料，

或固化交聯(lián)形成的剛性材料。

可提取物：通過提取試驗(yàn)獲得的從包裝材料中溶出的物質(zhì)。

浸出物：通過遷移試驗(yàn)獲得的從包裝系統(tǒng)中遷移或因此而產(chǎn)生的并進(jìn)

入至藥品中的物質(zhì)。

人每日允許最大暴露量（，）:指某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒

性的日平均最大劑量，某一詳細(xì)物質(zhì)的值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系

數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性探討的可變系數(shù)

等推算出的。

平安性閾值（，）：當(dāng)浸出物的水平低于這個(gè)值時(shí)，其致癌和非致癌

的毒性作用與平安性影向可忽視不計(jì)。

分析評(píng)價(jià)閾值（）:依據(jù)人每日允許最大暴露量或平安性閾值/限

定閾值、用藥劑量以與制劑包裝特點(diǎn)等計(jì)算每單個(gè)包裝容器中特定的可提

取物和/或浸出物含量，當(dāng)一個(gè)特定的可提取物和/或浸出物水平達(dá)到或超

過這個(gè)量值時(shí)，須要起先對(duì)這個(gè)可提取物/浸出物進(jìn)行分析，并須要報(bào)告

給相關(guān)部門以便起先進(jìn)行平安性評(píng)估。

七、附件（1-4）

1.不同給藥途徑制劑與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表

不同給藥途

徑的劑型的制劑與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性

風(fēng)險(xiǎn)程度

局中低

無菌粉針劑與注射

吸入氣霧劑與噴霧劑

最高用粉針

注射液卻注射用混懸液

吸入粉霧劑

眼用溶液與混懸液

高鼻吸入氣霧劑與噴霧劑

透皮軟膏與貼劑

局部用溶液與混懸液口服片劑

局部用粉劑

低局部與舌下用氣霧劑膠囊等固

口服粉劑

口服溶液與混懸液體制劑

2.化學(xué)藥品采納塑料包裝材料相容性探討的決策樹

3.化學(xué)藥品注射液常用的塑料包裝材料與形式

塑料是由樹脂和添加劑組成：樹脂是塑料的主要成分，它確定了塑料

制品的基本性能。添加劑或助劑的作用是改善成型工藝性能、改善制品

的運(yùn)用性能或降低成本。

樹脂種類：聚乙烯（），聚丙烯（），環(huán)狀聚烯燃（）等。

注射液常用的塑料包裝形式

包裝形式：

輸液瓶瓶，瓶

或改性塑料，如：三層共擠膜（袋）、五層共擠膜（袋）

多層共擠膜（袋）

等，包括接口、組合蓋

塑料（軟）袋直立式（軟）袋，或改性塑料（軟）袋

塑料安瓶安甑，安甑

預(yù)灌封注射器（器身）注射器

4.塑料包裝材料常用添加劑與限度要求

歐

洲

藥

典

中

名稱號(hào)限度要求備注

添

加

劑

編

號(hào)

塑

料[05518-1

添烷基酰胺8-3]/不超過

加[00110-30.5%

劑0-5]

03

塑[128-37-不超過

2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚2,6（1,1）-4

料0]0.125%

歐

洲

藥

典

中

名稱號(hào)限度要求備注

添

加

劑

編

號(hào)

添

加

劑

07

塑

料3-（1,1-二甲基乙基）-8-1-二甲

添基乙基）-4-輕苯基]-4-驛基-B-甲基苯[32509-6不超過

加甲酸-1,2-亞乙基酯6-3]0.3%

劑[3,3[3-（1,1-）-4]]

08

塑

料

四[3-（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙

添[6683-19不超過

酸]季戊四醇酯

加-8]0.3%

[3-[3,5（1,1）-4]]

劑

09

塑

料1,3,5-三甲基-2,4,6-三(3,5-二叔丁基

添-4-羥基羊基)苯[1709-70不超過

加4,4',4〃一[(2,4,6-2]0.3%

劑1,3,5)()]26(1,1)]

10

塑

料

3-（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸正

添[2082-79不超過

十八碳醇酯

加-3]0.3%

3-[3,5（1,1）-4-]

劑

11

歐

洲

藥

典

中

名稱號(hào)限度要求備注

添

加

劑

編

號(hào)

塑

料

添三⑵4-二叔丁基苯基）亞磷酸酯[31570-0不超過

加[2,4（1,1）]4-4]0.3%

劑

12

塑

料1,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲

添基)-三嗪-2,4,6[1H,3H,5H]三酮[27676-6不超過

加1,3,5[3,5(1,1)-4]-1,3,5-2-6]0.3%

劑2,4,6(1-345-

13

塑

料

2,2’-二(十八烷基氧)-5,5,-螺[1,

添[3806-34不超過

3,2-二氧亞磷酸酯]

加-6]0.3%

2,2'()-5,5,[1,3,2-]

劑

14

塑

料

添1,J-二（十八烷基）二硫化物[2500-88不超過

加1,1'-1]0.3%

劑

15

塑

料二（十二烷基）3,3,一硫代二丙酸鹽[123-28-不超過

添3,3，4]0.3%

加

歐

洲

藥

典

中

名稱號(hào)限度要求備注

添

加

劑

編

號(hào)

劑

16

塑

料

添二（十八烷基）3,3'-硫代二丙酸鹽[693-36-不超過

加3,3，7]0.3%

劑

17

塑不超

料過

四（2,4-二叔丁基酚）-4,4-聯(lián)苯基二亞[119345-

添0.1%

磷酸酯01-6]—

加（出

,2,4（1,1）

劑自聚

18烯睡）

塑

料

添硬脂酸[57-11-4不超過

加]0.5%

劑

19

塑

料

添油酸酰胺[301-02-不超過

加0]0.5%

劑

20

塑芥酸酰胺[112-84-不超過

料5]0.5%

歐

洲

藥

典

中

名稱號(hào)限度要求備注

添

加

劑

編

號(hào)

添

加

劑

21

塑不超

料過

聚丁二酸（4-羥基-2,2,6,6-四甲基-1-

添[65447-70.3%

哌喔乙醇