乳酸代謝與免疫微環(huán)境調(diào)控演講人01乳酸代謝與免疫微環(huán)境調(diào)控02乳酸代謝的生物學(xué)基礎(chǔ)及其在免疫微環(huán)境中的角色轉(zhuǎn)變03乳酸對(duì)不同免疫細(xì)胞亞群的直接調(diào)控機(jī)制04乳酸通過表觀遺傳與非編碼RNA調(diào)控免疫微環(huán)境05乳酸在生理與病理免疫微環(huán)境中的具體作用06靶向乳酸代謝的免疫治療策略07總結(jié)與展望目錄01乳酸代謝與免疫微環(huán)境調(diào)控02乳酸代謝的生物學(xué)基礎(chǔ)及其在免疫微環(huán)境中的角色轉(zhuǎn)變?nèi)樗岬膫鹘y(tǒng)認(rèn)知與代謝定位乳酸，作為一種在生理和病理過程中廣泛存在的羧酸，長(zhǎng)期以來被定義為糖酵解途徑的“終產(chǎn)物”。在傳統(tǒng)代謝模型中，葡萄糖經(jīng)胞質(zhì)糖酵解解為丙酮酸，后者在氧氣充足時(shí)進(jìn)入線粒體氧化脫羧生成乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）徹底氧化供能；而在氧氣不足或糖酵解活躍時(shí)，丙酮酸由乳酸脫氫酶（LDH）催化還原為乳酸，這一過程曾被視為“無氧酵解”的標(biāo)志。在運(yùn)動(dòng)生理學(xué)中，乳酸積累與肌肉疲勞相關(guān)；在臨床醫(yī)學(xué)中，血乳酸升高被視為組織低灌注或線粒體功能障礙的指標(biāo)。然而，隨著代謝組學(xué)和免疫代謝學(xué)的發(fā)展，乳酸的功能認(rèn)知經(jīng)歷了革命性轉(zhuǎn)變。2019年《Science》雜志將乳酸定義為“多功能代謝中間體”，其不僅在能量代謝中發(fā)揮作用，更作為重要的信號(hào)分子和表觀遺傳修飾底物，深度參與細(xì)胞間通訊、基因表達(dá)調(diào)控及微環(huán)境重塑。尤其在免疫微環(huán)境中，乳酸的積累不再僅僅是代謝副產(chǎn)物，而是免疫細(xì)胞“代謝重編程”的核心效應(yīng)分子，通過多重機(jī)制調(diào)控免疫細(xì)胞的功能分化、極化及效應(yīng)子活性。乳酸代謝的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)糖酵解途徑與乳酸生成乳酸生成的核心節(jié)點(diǎn)在于丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化，這一反應(yīng)由LDH催化。LDH由LDHA和LDHB兩種亞基組成的四聚體，其中LDHA偏向催化丙酮酸還原為乳酸（M型，主要在肌肉、腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)），而LDHB則催化乳酸氧化為丙酮酸（H型，主要在心肌、氧化型細(xì)胞中高表達(dá)）。在免疫細(xì)胞中，活化后的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等會(huì)通過上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶（如己糖激酶HK、磷酸果糖激酶PFK1、丙酮酸激酶M2PKM2）加速葡萄糖消耗，導(dǎo)致丙酮酸大量生成，進(jìn)而依賴LDHA介導(dǎo)的乳酸生成途徑快速供能。乳酸代謝的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與清除乳酸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)由單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCTs）介導(dǎo)，其中MCT1-MCT4是免疫細(xì)胞中主要的轉(zhuǎn)運(yùn)亞型。MCT1（SLC16A1）為雙向轉(zhuǎn)運(yùn)體，在靜息態(tài)免疫細(xì)胞（如Treg、M2型巨噬細(xì)胞）中高表達(dá)，負(fù)責(zé)乳酸的攝取和氧化利用；MCT4（SLC16A3）則主要介導(dǎo)乳酸的排出，在糖酵解活躍的免疫細(xì)胞（如效應(yīng)T細(xì)胞、M1型巨噬細(xì)胞）及基質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞CAFs）中高表達(dá)，形成“乳酸-質(zhì)子共轉(zhuǎn)運(yùn)”以維持細(xì)胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)。此外，肝臟和腎臟是乳酸清除的主要場(chǎng)所，通過Cori循環(huán)（乳酸→葡萄糖）和直接氧化分解維持全身乳酸平衡。乳酸代謝的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)乳酸的氧化再利用：細(xì)胞間的“代謝互助”在免疫微環(huán)境中，乳酸并非單向積累，而是通過“乳酸穿梭”（lactateshuttle）實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間代謝互助。例如，在腫瘤微環(huán)境中，CAFs通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，經(jīng)MCT4分泌至胞外，再被腫瘤細(xì)胞通過MCT1攝取并氧化為丙酮酸，進(jìn)入TCA循環(huán)供能，這一過程被稱為“反向Warburg效應(yīng)”。在炎癥部位，浸潤(rùn)的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞可攝取中性粒細(xì)胞分泌的乳酸，通過LDHB介導(dǎo)的乳酸氧化為丙酮酸，支持其長(zhǎng)期存活和活化，形成“糖酵解免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞）-氧化型免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）”的代謝協(xié)作網(wǎng)絡(luò)。03乳酸對(duì)不同免疫細(xì)胞亞群的直接調(diào)控機(jī)制T細(xì)胞的分化與功能極化T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，其功能分化嚴(yán)格依賴代謝重編程，而乳酸作為關(guān)鍵代謝信號(hào)，通過多重途徑調(diào)控T細(xì)胞亞群平衡：T細(xì)胞的分化與功能極化CD4+T細(xì)胞的亞群分化（1）Th1/Th17細(xì)胞的促炎分化：效應(yīng)T細(xì)胞（如Th1、Th17）活化后快速上調(diào)糖酵解途徑，導(dǎo)致乳酸大量積累。乳酸通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）活性，促進(jìn)組蛋白H3K18乳酸化修飾，增強(qiáng)Ifng、Il17等促炎基因的轉(zhuǎn)錄；同時(shí)，乳酸激活HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α），進(jìn)一步上調(diào)糖酵解酶表達(dá)，形成“乳酸-HIF-1α-糖酵解”正反饋環(huán)路，維持Th1/Th17細(xì)胞的效應(yīng)功能。在自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化）中，病灶局部乳酸濃度升高與Th1/Th17細(xì)胞浸潤(rùn)呈正相關(guān)，阻斷乳酸生成可顯著減輕炎癥反應(yīng)。（2）Treg細(xì)胞的抑制功能分化：與效應(yīng)T細(xì)胞不同，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）以氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化為主要供能方式，低糖酵解活性使其對(duì)乳酸耐受性較高。T細(xì)胞的分化與功能極化CD4+T細(xì)胞的亞群分化然而，高濃度乳酸可通過抑制mTORC1信號(hào)通路，促進(jìn)FOXP3（Treg關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）的表達(dá)，增強(qiáng)其抑制功能。值得注意的是，乳酸對(duì)Treg的調(diào)控具有濃度依賴性：生理濃度（0.5-2mM）乳酸可促進(jìn)Treg分化，而病理濃度（>10mM）則通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡破壞Treg穩(wěn)定性，提示乳酸在免疫穩(wěn)態(tài)中的“雙刃劍”作用。T細(xì)胞的分化與功能極化CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能與耗竭細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）是抗感染、抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，其活化后依賴糖酵解快速產(chǎn)生ATP和乳酸，支持細(xì)胞增殖和穿孔素/顆粒酶B的分泌。然而，在慢性感染和腫瘤微環(huán)境中，持續(xù)高乳酸環(huán)境通過以下機(jī)制誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞耗竭：（1）抑制線粒體功能：乳酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制丙酮酸進(jìn)入線粒體，減少TCA循環(huán)底物供應(yīng)，導(dǎo)致ROS積累和ATP合成障礙；（2）上調(diào)抑制性受體：乳酸通過激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)PD-1、TIM-3等抑制性受體的表達(dá)，削弱CTL的殺傷活性；（3）表觀遺傳修飾：乳酸介導(dǎo)的組蛋白乳酸化可抑制T-bet（關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）的表達(dá)，耗竭相關(guān)基因（如Pdcd1、Lag3）轉(zhuǎn)錄激活，形成“耗竭記憶”。巨噬細(xì)胞的極化與炎癥反應(yīng)巨噬細(xì)胞是固有免疫的“哨兵細(xì)胞”，其可塑性使其在M1（促炎型）和M2（抗炎型）之間極化，而乳酸是調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵代謝信號(hào)：巨噬細(xì)胞的極化與炎癥反應(yīng)M1型巨噬細(xì)胞的促炎激活經(jīng)典激活的M1型巨噬細(xì)胞（由IFN-γ和LPS誘導(dǎo)）通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，乳酸通過以下途徑放大炎癥反應(yīng)：（1）GPR81信號(hào)通路：乳酸通過G蛋白偶聯(lián)受體GPR81（HCAR1）抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，降低胞內(nèi)cAMP水平，抑制PKA信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)NF-κB核轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)IL-6、TNF-α等促炎因子分泌；（2）NLRP3炎癥小體激活：乳酸誘導(dǎo)的線粒體ROS積累促進(jìn)NLRP3炎癥小體組裝，導(dǎo)致IL-1β和IL-18的成熟與釋放，放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)；（3）鐵代謝調(diào)控：乳酸通過上調(diào)鐵調(diào)素（hepcidin）表達(dá)，抑制鐵離子外排，導(dǎo)致胞內(nèi)鐵積累，進(jìn)一步通過Fenton反應(yīng)增加ROS，形成“乳酸-鐵-ROS”促炎環(huán)路。巨噬細(xì)胞的極化與炎癥反應(yīng)M2型巨噬細(xì)胞的抗炎與修復(fù)替代激活的M2型巨噬細(xì)胞（由IL-4、IL-13誘導(dǎo)）以O(shè)XPHOS和脂肪酸氧化為主要供能方式，可攝取胞外乳酸通過LDHB氧化為丙酮酸，支持TCA循環(huán)和氧化磷酸化。乳酸通過以下機(jī)制促進(jìn)M2極化：01（1）PPARγ信號(hào)激活：乳酸作為PPARγ的天然配體，促進(jìn)其與M2型基因（如Arg1、Mrc1）啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，增強(qiáng)抗炎因子（如IL-10、TGF-β）分泌；02（2）HIF-1α/PDK4軸：生理濃度乳酸激活HIF-1α，上調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4），抑制丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)，促進(jìn)乳酸再利用，支持M2細(xì)胞的長(zhǎng)期存活和組織修復(fù)功能。03其他免疫細(xì)胞的乳酸響應(yīng)髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）的免疫抑制功能03（2）精氨酸酶1（ARG1）誘導(dǎo)：乳酸通過NF-κB信號(hào)上調(diào)ARG1表達(dá)，消耗微環(huán)境中的精氨酸，抑制T細(xì)胞TCR信號(hào)；02（1）酸化微環(huán)境：乳酸分泌導(dǎo)致局部pH降低，抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞的活化和增殖；01MDSCs是腫瘤免疫微環(huán)境中主要的免疫抑制細(xì)胞，其通過高表達(dá)LDHA和MCT4，大量分泌乳酸并通過以下機(jī)制抑制免疫應(yīng)答：04（3）Treg誘導(dǎo)：乳酸促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DCs）分泌TGF-β，誘導(dǎo)Treg分化，形成免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。其他免疫細(xì)胞的乳酸響應(yīng)樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟與抗原呈遞DCs是連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的橋梁，乳酸對(duì)DCs的成熟具有雙向調(diào)控作用：低濃度乳酸（1-5mM）促進(jìn)DCs表面MHC-II、CD80/CD86的表達(dá)，增強(qiáng)抗原呈遞能力；而高濃度乳酸（>10mM）則通過抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路，阻礙DCs成熟，誘導(dǎo)免疫耐受，這與腫瘤微環(huán)境中DCs的功能缺陷密切相關(guān)。04乳酸通過表觀遺傳與非編碼RNA調(diào)控免疫微環(huán)境乳酸化修飾：組蛋白密碼的重塑2019年，Zheng等人在《Nature》首次發(fā)現(xiàn)乳酸可直接修飾組蛋白，形成組蛋白H3K18la、H3K9la等新型乳酸化修飾，通過改變?nèi)旧|(zhì)開放性和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控免疫相關(guān)基因表達(dá)：2.在CD8+T細(xì)胞中，乳酸介導(dǎo)的H3K18la抑制T-bet基因表達(dá)，促進(jìn)耗竭相關(guān)基因（如Pdcd1）激活，是T細(xì)胞功能耗竭的表觀遺傳機(jī)制之一；1.在M1型巨噬細(xì)胞中，乳酸通過LDHA將乳酸轉(zhuǎn)移至組蛋白H3K18位，抑制HDAC去乙?；富钚裕鰪?qiáng)H3K18乙?；?，促進(jìn)促炎基因（如Il6、Tnf）的轉(zhuǎn)錄；3.在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中，乳酸通過H3K18la促進(jìn)M2型基因（如Vegfa、Arg1）表達(dá)，促進(jìn)血管生成和免疫抑制微環(huán)境形成。2341非編碼RNA：乳酸信號(hào)的“放大器”與“調(diào)控者”乳酸可通過調(diào)控非編碼RNA（miRNA、lncRNA）的表達(dá)，間接影響免疫細(xì)胞功能：1.miR-155：在乳酸誘導(dǎo)的M1型巨噬細(xì)胞中，乳酸通過NF-κB信號(hào)上調(diào)miR-155表達(dá)，miR-155靶向抑制SHIP1（負(fù)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)），增強(qiáng)IL-6、TNF-α分泌，形成“乳酸-NF-κB-miR-155”促炎環(huán)路；2.lncRNANEAT1：在腫瘤微環(huán)境中，乳酸誘導(dǎo)的NEAT1表達(dá)促進(jìn)相分離形成paraspeckle，通過“海綿”作用吸附miR-34a，解除其對(duì)PD-L1mRNA的抑制，上調(diào)PD-L1表達(dá)，介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭；非編碼RNA：乳酸信號(hào)的“放大器”與“調(diào)控者”3.miR-146a：在Treg細(xì)胞中，生理濃度乳酸通過激活STAT3信號(hào)上調(diào)miR-146a，靶向抑制IRAK1和TRAF6（TLR信號(hào)通路關(guān)鍵分子），增強(qiáng)Treg的抑制功能，維持免疫穩(wěn)態(tài)。05乳酸在生理與病理免疫微環(huán)境中的具體作用生理狀態(tài)下的乳酸與免疫穩(wěn)態(tài)1.運(yùn)動(dòng)免疫：急性運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌產(chǎn)生的乳酸經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)淋巴器官，通過GPR81信號(hào)促進(jìn)Treg增殖，抑制Th1/Th17細(xì)胞活化，減輕運(yùn)動(dòng)后的過度炎癥反應(yīng)；同時(shí)，乳酸誘導(dǎo)DCs表達(dá)IL-10，誘導(dǎo)免疫耐受，防止運(yùn)動(dòng)相關(guān)的組織損傷。2.妊娠免疫：胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞通過糖酵解產(chǎn)生乳酸，促進(jìn)母胎界面M2型巨噬細(xì)胞極化，抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，維持妊娠耐受。3.腸道免疫：腸道上皮細(xì)胞分泌的乳酸通過MCT1被腸系膜淋巴結(jié)中的DCs攝取，促進(jìn)DCs表達(dá)TGF-β和RA，誘導(dǎo)腸道Treg分化，維持腸道黏膜免疫穩(wěn)態(tài)。病理狀態(tài)下的乳酸與免疫微環(huán)境失衡腫瘤免疫微環(huán)境（1）免疫抑制：腫瘤細(xì)胞和CAFs通過“Warburg效應(yīng)”大量分泌乳酸，形成“乳酸陷阱”：一方面通過酸化微環(huán)境直接抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞活性；另一方面通過誘導(dǎo)MDSCs、TAMs、Treg的招募和極化，構(gòu)建免疫抑制網(wǎng)絡(luò)；（2）治療抵抗：乳酸介導(dǎo)的組蛋白乳酸化和PD-L1上調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，導(dǎo)致PD-1/PD-L1抑制劑耐藥；同時(shí)，乳酸通過抑制CD8+T細(xì)胞的線粒體功能，降低其對(duì)化療藥物的敏感性。病理狀態(tài)下的乳酸與免疫微環(huán)境失衡感染性疾病（1）細(xì)菌感染：結(jié)核分枝桿菌（Mtb）感染巨噬細(xì)胞后，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)，乳酸積累通過抑制NADPH氧化酶活性，削弱巨噬細(xì)胞的殺菌能力；同時(shí)，乳酸通過GPR81促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，利于M胞內(nèi)生存。（2）病毒感染：新冠病毒（SARS-CoV-2）感染導(dǎo)致肺組織乳酸積累，通過激活NLRP3炎癥小體引發(fā)“炎癥風(fēng)暴”；而HIV感染中，乳酸通過抑制CD4+T細(xì)胞的線粒體功能，加速其凋亡，促進(jìn)疾病進(jìn)展。病理狀態(tài)下的乳酸與免疫微環(huán)境失衡自身免疫性疾病在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者滑液中，乳酸濃度顯著升高（>10mM），通過促進(jìn)Th17細(xì)胞分化和MDSCs招募，加劇關(guān)節(jié)炎癥；在多發(fā)性硬化（MS）中，乳酸通過血腦屏障浸潤(rùn)，小膠質(zhì)細(xì)胞通過攝取乳酸激活NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致脫髓鞘損傷。06靶向乳酸代謝的免疫治療策略抑制乳酸生成1.LDHA抑制劑：FX11、GSK2837808A等小分子抑制劑可阻斷乳酸生成，在動(dòng)物模型中顯示抗腫瘤活性，如FX11通過抑制LDHA減少乳酸分泌，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)PD-1抑制劑療效。2.糖酵解抑制劑：2-DG（2-脫氧葡萄糖）通過抑制己糖激酶減少糖酵解底物，降低乳酸生成，但因其對(duì)正常細(xì)胞糖代謝的毒性，臨床應(yīng)用受限。阻斷乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)1.MCT1抑制劑：AZD3965（MCT1特異性抑制劑）可阻斷乳酸攝取，在腫瘤模型中抑制乳酸穿梭，逆轉(zhuǎn)CD8+T細(xì)胞耗竭；2.MCT4抑制劑：SR13800可阻斷CAFs的乳酸分泌，減少腫瘤微環(huán)境乳酸積累，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性。拮抗乳酸信號(hào)1.GPR81拮抗劑：3-Cl-HAHQ可阻斷乳酸-GPR81信號(hào)，在巨噬細(xì)胞中抑制NF-κB激活，減輕炎癥反應(yīng)；2.乳酸化修飾調(diào)控：開發(fā)組蛋白乳酸化去乙酰化酶（如HDAC抑制劑）或乳酸“讀取”蛋白抑制劑，逆轉(zhuǎn)乳酸介導(dǎo)的基因異常表達(dá)。聯(lián)合治療策略乳酸靶向治療與現(xiàn)有免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑）、化療、放療聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)：例如，LDHA抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)抗腫瘤免疫；放療通過增加腫瘤細(xì)胞乳酸分泌，誘導(dǎo)“免疫原性細(xì)胞死亡”，與乳酸抑制劑聯(lián)合可優(yōu)化放療療效。07總結(jié)與展望總結(jié)與展望乳酸代謝與免疫微環(huán)境的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，是近年來免疫代謝領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。從最初被視為“代謝廢物”到如今被確認(rèn)為“多功能