代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤表型轉(zhuǎn)換演講人01引言：代謝重編程與腫瘤表型轉(zhuǎn)換的關(guān)聯(lián)性02代謝物信號(hào)分子的分類及其生物學(xué)功能03腫瘤表型轉(zhuǎn)換的類型及其代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制04代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控腫瘤表型轉(zhuǎn)換的分子網(wǎng)絡(luò)05代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤診療中的臨床意義與展望06結(jié)論目錄代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤表型轉(zhuǎn)換01引言：代謝重編程與腫瘤表型轉(zhuǎn)換的關(guān)聯(lián)性引言：代謝重編程與腫瘤表型轉(zhuǎn)換的關(guān)聯(lián)性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多階段、多基因參與的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程，其中“表型轉(zhuǎn)換”（PhenotypicTransition）是腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、治療抵抗及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。表型轉(zhuǎn)換指腫瘤細(xì)胞在特定微環(huán)境刺激下，從一種穩(wěn)定狀態(tài)（如增殖、分化）轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N狀態(tài)（如侵襲、靜息、耐藥）的動(dòng)態(tài)過(guò)程，其本質(zhì)是細(xì)胞基因表達(dá)譜和功能特征的重新編程。近年來(lái)，隨著腫瘤代謝研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到：代謝重編程不僅是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)能量需求的被動(dòng)結(jié)果，更是主動(dòng)調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、驅(qū)動(dòng)表型轉(zhuǎn)換的核心機(jī)制。代謝物（Metabolites）作為細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)的終產(chǎn)物與信號(hào)樞紐，不僅為生物合成提供原料，更能直接作為信號(hào)分子或表觀遺傳修飾底物，通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵信號(hào)通路、表觀遺傳狀態(tài)及微環(huán)境互作，精準(zhǔn)介導(dǎo)腫瘤表型轉(zhuǎn)換。本文將從代謝物的信號(hào)功能、表型轉(zhuǎn)換類型、分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及臨床意義四個(gè)維度，系統(tǒng)闡述代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤表型轉(zhuǎn)換中的作用機(jī)制，為理解腫瘤生物學(xué)行為及開發(fā)靶向治療策略提供新思路。02代謝物信號(hào)分子的分類及其生物學(xué)功能代謝物信號(hào)分子的分類及其生物學(xué)功能代謝物是細(xì)胞代謝過(guò)程中產(chǎn)生的中小分子化合物，根據(jù)其來(lái)源和功能可分為糖代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝、核苷酸代謝等類別。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為代謝物主要作為能量底物或生物合成前體，但近年研究發(fā)現(xiàn)，多種代謝物可直接作為第二信使、轉(zhuǎn)錄共激活因子或表觀遺傳修飾酶底物，通過(guò)“代謝物-信號(hào)-表型”軸調(diào)控細(xì)胞行為。本部分將重點(diǎn)闡述各類代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。糖代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用糖代謝重編程是腫瘤最顯著的代謝特征之一，其中Warburg效應(yīng)（有氧糖酵解增強(qiáng)）導(dǎo)致糖酵解中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物大量積累，這些分子不僅是能量載體，更是關(guān)鍵的信號(hào)分子。糖代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用乳酸：從“廢物”到多功能信號(hào)分子乳酸是Warburg效應(yīng)的主要終產(chǎn)物，傳統(tǒng)被視為代謝廢物，但近年研究表明乳酸具有廣泛的信號(hào)功能。首先，乳酸可通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族成員（如GPR81、GPR109a）介導(dǎo)細(xì)胞間通訊：在腫瘤微環(huán)境中，乳酸分泌后激活腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞的GPR81，通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）降低cAMP水平，進(jìn)而抑制蛋白激酶A（PKA）活性，促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移；同時(shí)，GPR81激活可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)，形成“乳酸-HIF-1α-糖酵解”正反饋環(huán)路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的糖酵解表型。其次，乳酸作為組蛋白乳酸化修飾的底物：在組蛋白乳酸轉(zhuǎn)移酶（如p300）催化下，乳酸可將乳酸基團(tuán)添加到組蛋白H3K18、H3K9等位點(diǎn)，改變?nèi)旧|(zhì)開放狀態(tài)，促進(jìn)EMT相關(guān)基因（如SNAIL、TWIST1）和促癌基因（如MYC）的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）。糖代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用乳酸：從“廢物”到多功能信號(hào)分子此外，乳酸還可通過(guò)酸化細(xì)胞外微環(huán)境（TMEpH降至6.5-7.0），激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），促進(jìn)腫瘤侵襲；同時(shí)，酸化微環(huán)境可抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)及功能，形成免疫抑制性微環(huán)境，支持腫瘤免疫逃逸。糖代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用丙酮酸：代謝交叉點(diǎn)與信號(hào)樞紐丙酮酸是糖酵解的關(guān)鍵產(chǎn)物，其去向決定細(xì)胞的代謝命運(yùn)：在氧氣充足時(shí)，丙酮酸進(jìn)入線粒體經(jīng)丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDH）轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A（Acetyl-CoA），進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）；在缺氧條件下，丙酮酸被乳酸脫氫酶（LDH）轉(zhuǎn)化為乳酸。作為代謝交叉點(diǎn)，丙酮酸本身也具信號(hào)功能：一方面，丙酮酸可直接抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）活性，通過(guò)增加組蛋白乙酰化水平激活抑癌基因（如p21）；另一方面，丙酮酸可通過(guò)調(diào)控PDH活性影響線粒體代謝，當(dāng)PDH活性受抑（如通過(guò)PDH激酶PDKs磷酸化）時(shí)，丙酮酸轉(zhuǎn)向乳酸生成，促進(jìn)Warburg效應(yīng)，而PDH活性恢復(fù)則可誘導(dǎo)線粒體氧化磷酸化（OXPHOS），促進(jìn)細(xì)胞分化或靜息。糖代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用丙酮酸：代謝交叉點(diǎn)與信號(hào)樞紐3.果糖-1,6-二磷酸（FBP）：糖酵解通量與基因表達(dá)的“開關(guān)”FBP是糖酵解途徑中的中間產(chǎn)物，不僅可反饋激活磷酸果糖激酶-1（PFK-1），調(diào)節(jié)糖酵解通量，還可作為變構(gòu)效應(yīng)物調(diào)控丙酮酸激酶M2（PKM2）活性。PKM2是腫瘤糖酵解的關(guān)鍵限速酶，其低活性形式（二聚體）可進(jìn)入細(xì)胞核，與β-catenin、HIF-1α等轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物，促進(jìn)MYC、cyclinD1等基因表達(dá)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖；而FBP通過(guò)結(jié)合PKM2促進(jìn)其形成高活性四聚體，將糖酵解中間產(chǎn)物導(dǎo)向乳酸生成，同時(shí)減少PKM2核轉(zhuǎn)位，抑制增殖信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞向分化表型轉(zhuǎn)換。氨基酸代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用氨基酸是蛋白質(zhì)合成的原料，同時(shí)也是信號(hào)分子和代謝前體。腫瘤細(xì)胞對(duì)特定氨基酸（如谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸）的依賴性（氨基酸饑餓）是靶向治療的理論基礎(chǔ)，而這些氨基酸的代謝產(chǎn)物直接參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。氨基酸代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用谷氨酰胺：TCA循環(huán)“燃料”與信號(hào)調(diào)控中心谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞最豐富的外源性氨基酸，通過(guò)谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，再經(jīng)谷氨酸脫氫酶（GDH）或轉(zhuǎn)氨酶生成α-酮戊二酸（α-KG），進(jìn)入TCA循環(huán)維持能量供應(yīng)。作為信號(hào)分子，谷氨酰胺代謝產(chǎn)物可通過(guò)多條通路調(diào)控表型轉(zhuǎn)換：①α-KG是組蛋白去甲基化酶（JmjC-domaincontainingdemethylases,KDMs）和DNA去甲基化酶（TET家族）的輔因子，高α-KG水平促進(jìn)組蛋白H3K9me3、H3K27me3等抑制性標(biāo)記去除，激活腫瘤抑制基因（如PTEN）；②谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）是細(xì)胞內(nèi)主要抗氧化劑，通過(guò)清除ROS維持氧化還原平衡，抑制ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)化療耐藥；③谷氨酰胺可通過(guò)mTORC1信號(hào)通路：當(dāng)谷氨酰胺充足時(shí)，RagGTPase激活mTORC1，促進(jìn)蛋白合成和細(xì)胞增殖；谷氨酰胺耗竭則抑制mTORC1，激活自噬，誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)。氨基酸代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用精氨酸：一氧化氮（NO）與多胺合成的雙重調(diào)控精氨酸是NO和多胺合成的前體，在腫瘤血管生成和免疫調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。一方面，精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）催化下生成NO，NO可通過(guò)激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）升高cGMP水平，促進(jìn)血管舒張和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，形成腫瘤血管網(wǎng)；同時(shí)，NO可修飾腫瘤細(xì)胞中的關(guān)鍵蛋白（如p53、Ras），影響其活性，促進(jìn)增殖或凋亡。另一方面，精氨酸通過(guò)精氨酸脫羧酶（ADC）生成多胺（精胺、亞精胺），多胺可結(jié)合帶負(fù)電荷的DNA和RNA，穩(wěn)定核酸結(jié)構(gòu)，促進(jìn)細(xì)胞增殖；此外，多胺還可調(diào)控離子通道活性，影響細(xì)胞遷移。在腫瘤免疫微環(huán)境中，精氨酸代謝存在“競(jìng)爭(zhēng)”：髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）將精氨酸分解為鳥氨酸和尿素，剝奪T細(xì)胞周圍的精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖和功能，促進(jìn)免疫逃逸。氨基酸代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用色氨酸：犬尿氨酸途徑與免疫抑制色氨酸經(jīng)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）或色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO）催化，沿犬尿氨酸途徑代謝為犬尿氨酸、喹啉酸等產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物具有免疫抑制功能：犬尿氨酸可通過(guò)芳烴受體（AHR）激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）分化，抑制CD8+T細(xì)胞活性；喹啉酸作為NMDA受體激動(dòng)劑，可損傷神經(jīng)元功能，促進(jìn)腫瘤相關(guān)惡病質(zhì)。在腫瘤細(xì)胞中，色氨酸代謝產(chǎn)物還可直接調(diào)控表型轉(zhuǎn)換：犬尿氨酸可激活A(yù)HR通路，上調(diào)SNAIL、ZEB1等EMT轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)腫瘤侵襲；此外，IDO/TDO過(guò)表達(dá)的腫瘤患者預(yù)后較差，提示色氨酸代謝通路是免疫逃逸和表型轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵靶點(diǎn)。脂質(zhì)代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用脂質(zhì)不僅是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，也是信號(hào)分子（如前列腺素、神經(jīng)酰胺）和第二信使（如二酰甘油DAG、鞘脂）的前體。腫瘤脂質(zhì)代謝重編程（如脂肪酸合成增強(qiáng)、膽固醇酯積累）通過(guò)產(chǎn)生脂質(zhì)信號(hào)分子，調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡及侵襲。脂質(zhì)代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用花生四烯酸：炎癥與增殖的“橋梁”花生四烯酸是細(xì)胞膜磷脂的重要組成，經(jīng)磷脂酶A2（PLA2）釋放后，在環(huán)氧化酶（COX）或脂氧合酶（LOX）作用下生成前列腺素（如PGE2）、白三烯（如LTB4）等炎癥介質(zhì)。PGE2可通過(guò)EP受體激活EGFR/PI3K/AKT和MAPK通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖；同時(shí)，PGE2誘導(dǎo)的COX-2過(guò)表達(dá)可形成“COX-2/PGE2/COX-2”正反饋環(huán)路，維持腫瘤慢性炎癥狀態(tài)，驅(qū)動(dòng)表型轉(zhuǎn)換。此外，花生四烯酸代謝產(chǎn)物還可調(diào)控EMT：PGE2通過(guò)EP4受體激活β-catenin核轉(zhuǎn)位，上調(diào)TWIST1表達(dá)，促進(jìn)間質(zhì)表型；LTB4則通過(guò)BLT1受體增強(qiáng)MMPs分泌，促進(jìn)ECM降解和侵襲。脂質(zhì)代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用神經(jīng)酰胺：凋亡誘導(dǎo)與生存信號(hào)的“雙重角色”神經(jīng)酰胺是鞘脂合成的中間產(chǎn)物，由絲氨酸和棕櫚酰輔酶A經(jīng)絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）催化生成，其前體是鞘脂代謝的關(guān)鍵酶——酸性神經(jīng)酰胺酶（ACER）或堿性神經(jīng)酰胺酶（ACER2）水解的神經(jīng)酰胺。作為“促凋亡脂質(zhì)”，神經(jīng)酰胺可通過(guò)激活蛋白磷酸酶（如PP2A）、抑制AKT和ERK通路，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡；然而，在特定條件下，神經(jīng)酰胺可轉(zhuǎn)化為神經(jīng)鞘磷堿（S1P），后者通過(guò)S1P受體激活PI3K/AKT和Ras/MAPK通路，促進(jìn)細(xì)胞生存和增殖。腫瘤細(xì)胞常通過(guò)上調(diào)神經(jīng)酰胺合成酶（如CerS1）或降解酶（如ACER2）平衡神經(jīng)酰胺/S1P比例，當(dāng)神經(jīng)酰胺/S1P比值降低時(shí)，細(xì)胞傾向于增殖和侵襲，反之則誘導(dǎo)凋亡或靜息。脂質(zhì)代謝相關(guān)代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用膽固醇酯：脂滴積累與治療抵抗膽固醇在乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）作用下轉(zhuǎn)化為膽固醇酯，儲(chǔ)存于脂滴中。腫瘤細(xì)胞中脂滴積累是脂質(zhì)代謝重編程的典型特征，與化療和靶向治療耐藥密切相關(guān)：一方面，膽固醇酯可作為膜磷脂合成的原料，支持腫瘤細(xì)胞快速增殖；另一方面，脂滴可隔離脂質(zhì)過(guò)氧化物，減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，如乳腺癌細(xì)胞中脂滴積累可通過(guò)sequesteringROS，抵抗多柔比星的氧化損傷；此外，膽固醇酯可通過(guò)激活肝X受體（LXR）和維甲X受體（RXR），上調(diào)ABCG5/ABCG8等轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)，促進(jìn)膽固醇外排，維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)，支持腫瘤干細(xì)胞（CSC）的自我更新。核苷酸及其他代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用核苷酸（嘌呤、嘧啶）是DNA和RNA合成的原料，其代謝產(chǎn)物（如次黃嘌呤、琥珀酸）也參與信號(hào)調(diào)控。此外，一碳代謝產(chǎn)物（如S-腺苷甲硫氨酸SAM）和三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物（如檸檬酸、琥珀酸）作為表觀遺傳修飾酶的底物，在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。1.琥珀酸：抑制脯氨酰羥化酶，穩(wěn)定HIF-1α琥珀酸是TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，當(dāng)琥珀酸脫氫酶（SDH）功能缺陷時(shí)（如SDH基因突變），琥珀酸在細(xì)胞內(nèi)大量積累。積累的琥珀酸可競(jìng)爭(zhēng)性抑制脯氨酰羥化酶（PHDs）活性，抑制HIF-1α的脯氨酰羥化，阻止其與VHL蛋白結(jié)合并泛素化降解，從而穩(wěn)定HIF-1α蛋白。HIF-1α是缺氧反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子，可上調(diào)VEGF（促血管生成）、GLUT1（糖轉(zhuǎn)運(yùn)）、PDK1（抑制PDH）等基因，促進(jìn)腫瘤血管生成、糖酵解增強(qiáng)和侵襲表型轉(zhuǎn)換。SDH缺陷型腎癌、副神經(jīng)節(jié)瘤等腫瘤中，琥珀酸積累是驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。核苷酸及其他代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）：甲基供體與表觀遺傳調(diào)控SAM是蛋氨酸循環(huán)的產(chǎn)物，作為體內(nèi)最主要的甲基供體，參與DNA甲基化（通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMTs）、組蛋白甲基化（通過(guò)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶HMTs）等表觀遺傳修飾。腫瘤細(xì)胞中SAM水平受蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT）和甲基轉(zhuǎn)移酶活性調(diào)控：當(dāng)SAM充足時(shí)，DNMTs催化DNA甲基化，通常抑制抑癌基因表達(dá)；而SAM耗竭則導(dǎo)致DNA低甲基化，促進(jìn)基因組不穩(wěn)定。此外，SAM作為組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（如EZH2）的輔因子，可促進(jìn)H3K27me3修飾，抑制腫瘤抑制基因（如CDKN2A）表達(dá)，驅(qū)動(dòng)表型轉(zhuǎn)換。核苷酸及其他代謝物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用次黃嘌呤：黃嘌呤氧化酶（XO）與氧化應(yīng)激次黃嘌呤是嘌呤代謝的中間產(chǎn)物，經(jīng)黃嘌呤氧化酶（XO）催化生成尿酸，此過(guò)程產(chǎn)生大量超氧陰離子（O??）和過(guò)氧化氫（H?O?），導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激是一把“雙刃劍”：低水平ROS可促進(jìn)細(xì)胞增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（如激活MAPK通路），而高水平ROS則誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞凋亡。在腫瘤細(xì)胞中，次黃嘌呤代謝產(chǎn)物可通過(guò)調(diào)控ROS水平影響表型轉(zhuǎn)換：例如，在肝癌細(xì)胞中，XO過(guò)表達(dá)導(dǎo)致ROS積累，激活Nrf2通路，上調(diào)抗氧化基因（如HO-1），促進(jìn)化療耐藥；而在某些條件下，ROS積累可誘導(dǎo)p53激活，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。03腫瘤表型轉(zhuǎn)換的類型及其代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制腫瘤表型轉(zhuǎn)換的類型及其代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制腫瘤表型轉(zhuǎn)換是腫瘤適應(yīng)微環(huán)境壓力、實(shí)現(xiàn)惡性進(jìn)展的核心策略，包括增殖-靜息轉(zhuǎn)換、侵襲-轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)換、治療抵抗轉(zhuǎn)換及腫瘤干細(xì)胞特性獲得等。不同表型轉(zhuǎn)換具有特定的代謝物信號(hào)特征，本部分將詳細(xì)闡述代謝物如何通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)這些轉(zhuǎn)換。增殖-靜息表型轉(zhuǎn)換：代謝“開關(guān)”調(diào)控細(xì)胞周期狀態(tài)腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)因子充足時(shí)處于增殖狀態(tài)，依賴糖酵解和谷氨酰胺代謝快速合成生物大分子；而在生長(zhǎng)因子缺乏、缺氧或營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，可轉(zhuǎn)換為靜息狀態(tài)（G0期），降低代謝活性，以維持生存。代謝物信號(hào)在此轉(zhuǎn)換中起“開關(guān)”作用。增殖-靜息表型轉(zhuǎn)換：代謝“開關(guān)”調(diào)控細(xì)胞周期狀態(tài)乳酸/丙酮酸平衡與細(xì)胞周期停滯在增殖狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞糖酵解旺盛，乳酸大量生成，乳酸通過(guò)MCT4轉(zhuǎn)運(yùn)體排出細(xì)胞，維持糖酵解通量；同時(shí)，丙酮酸經(jīng)LDH轉(zhuǎn)化為乳酸，減少線粒體丙酮酸氧化，抑制TCA循環(huán)。當(dāng)生長(zhǎng)因子缺乏時(shí)，乳酸積累通過(guò)GPR81激活抑制性G蛋白（Gi），降低cAMP水平，抑制PKA活性，進(jìn)而抑制cyclinD1表達(dá)，使細(xì)胞停滯在G1期；同時(shí)，乳酸抑制PDH活性，減少線粒體乙酰輔酶A生成，抑制組蛋白乙酰化，促進(jìn)p21等細(xì)胞周期抑制基因表達(dá)，誘導(dǎo)靜息。增殖-靜息表型轉(zhuǎn)換：代謝“開關(guān)”調(diào)控細(xì)胞周期狀態(tài)谷氨酰胺耗竭與mTORC1抑制谷氨酰胺是增殖狀態(tài)下mTORC1信號(hào)的關(guān)鍵激活因子：谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為α-KG后，可通過(guò)RagGTPase激活mTORC1，促進(jìn)蛋白合成和細(xì)胞周期進(jìn)程。當(dāng)谷氨酰胺耗竭時(shí)，α-KG減少，mTORC1活性受抑，激活自噬相關(guān)基因（如ATG5、LC3），誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，同時(shí)抑制cyclinD1和CDK4，使細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)。值得注意的是，某些腫瘤細(xì)胞（如胰腺導(dǎo)管腺癌）在靜息狀態(tài)下可通過(guò)谷氨酰胺非依賴途徑（如天冬酰胺轉(zhuǎn)氨）維持α-KG水平，部分保留mTORC1活性，形成“低增殖、高生存”的表型，導(dǎo)致治療抵抗。增殖-靜息表型轉(zhuǎn)換：代謝“開關(guān)”調(diào)控細(xì)胞周期狀態(tài)脂肪酸β-氧化與OxPhOS激活在靜息狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞從糖酵解轉(zhuǎn)向脂肪酸氧化（FAO）供能：脂滴中的脂肪酸經(jīng)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）進(jìn)入線粒體，進(jìn)行β-氧化生成乙酰輔酶A，進(jìn)入TCA循環(huán)驅(qū)動(dòng)OXPHOS。FAO產(chǎn)生的NADH和FADH2通過(guò)電子傳遞鏈（ETC）生成ATP，為靜息狀態(tài)提供能量；同時(shí)，F(xiàn)AO激活A(yù)MPK，抑制mTORC1，促進(jìn)細(xì)胞周期停滯。此外，β-羥丁酸（酮體代謝中間產(chǎn)物）可抑制HDAC，通過(guò)增加組蛋白乙?；せ頿21和FOXO1等基因，維持靜息狀態(tài)。侵襲-轉(zhuǎn)移表型轉(zhuǎn)換：代謝物驅(qū)動(dòng)EMT與微環(huán)境重塑侵襲-轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性的標(biāo)志，包括EMT、細(xì)胞遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移灶形成等過(guò)程。代謝物信號(hào)通過(guò)調(diào)控EMT轉(zhuǎn)錄因子、ECM重塑及轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成，驅(qū)動(dòng)表型轉(zhuǎn)換。侵襲-轉(zhuǎn)移表型轉(zhuǎn)換：代謝物驅(qū)動(dòng)EMT與微環(huán)境重塑乳酸與EMT轉(zhuǎn)錄因子激活乳酸是EMT的關(guān)鍵誘導(dǎo)劑：一方面，乳酸通過(guò)組蛋白乳酸化修飾（H3K18la、H3K9la）促進(jìn)SNAIL、TWIST1、ZEB1等EMT轉(zhuǎn)錄因子基因的表達(dá)；另一方面，乳酸激活GPR81，通過(guò)Gi蛋白抑制cAMP/PKA信號(hào)，降低E-cadherin表達(dá)，同時(shí)增加N-cadherin和vimentin表達(dá)，誘導(dǎo)間質(zhì)表型。在乳腺癌和結(jié)直腸癌中，乳酸水平與EMT標(biāo)志物表達(dá)呈正相關(guān)，且高乳酸患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。此外，乳酸還可通過(guò)酸化微環(huán)境激活MMPs（如MMP2、MMP9），降解基底膜和ECM，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲。侵襲-轉(zhuǎn)移表型轉(zhuǎn)換：代謝物驅(qū)動(dòng)EMT與微環(huán)境重塑谷氨酰胺與ECM重塑谷氨酰胺不僅是TCA循環(huán)燃料，還是ECM重塑的重要原料：谷氨酰胺經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶生成脯氨酸，脯氨酸是膠原蛋白和彈性蛋白的主要組成成分。在侵襲過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2和谷氨酰胺酶GLS，增加谷氨酰胺攝取，為ECM合成提供脯氨酸；同時(shí)，谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的α-KG可通過(guò)激活HIF-1α，上調(diào)MMPs和尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）表達(dá)，促進(jìn)ECM降解。此外，谷氨酰胺還可通過(guò)mTORC1信號(hào)上調(diào)波形蛋白（Vimentin）表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力。侵襲-轉(zhuǎn)移表型轉(zhuǎn)換：代謝物驅(qū)動(dòng)EMT與微環(huán)境重塑脂質(zhì)代謝與轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位是腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)端器官（如肺、肝）定植前的“土壤”，其形成依賴脂質(zhì)代謝重編程。腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體中含有脂質(zhì)代謝相關(guān)酶（如FASN、ACSL4），可誘導(dǎo)遠(yuǎn)端器官成纖維細(xì)胞活化，形成癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），CAFs分泌脂質(zhì)（如棕櫚酸）和生長(zhǎng)因子（如HGF），支持腫瘤細(xì)胞定植。此外，腫瘤細(xì)胞自身可通過(guò)脂肪酸合成（FASN催化）生成磷脂，支持細(xì)胞膜偽足形成，增強(qiáng)遷移能力；在轉(zhuǎn)移灶形成階段，酮體（β-羥丁酸）可通過(guò)激活PPARγ，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，誘導(dǎo)微血管形成。治療抵抗表型轉(zhuǎn)換：代謝物介導(dǎo)的抗氧化防御與信號(hào)代償治療抵抗是腫瘤治療失敗的主要原因，包括化療耐藥、靶向治療耐藥及免疫治療耐藥等。代謝物信號(hào)通過(guò)抗氧化防御、信號(hào)通路代償及微環(huán)境調(diào)控，驅(qū)動(dòng)耐藥表型轉(zhuǎn)換。治療抵抗表型轉(zhuǎn)換：代謝物介導(dǎo)的抗氧化防御與信號(hào)代償化療耐藥：谷胱甘肽與ROS平衡順鉑、多柔比星等化療藥物通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷和氧化應(yīng)激殺傷腫瘤細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)抗氧化防御抵抗損傷。谷胱甘肽（GSH）是核心抗氧化劑，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸合成，其合成受谷氨酰胺和半胱氨酸水平調(diào)控：谷氨酰胺為α-酮戊二酸提供氮源，維持TCA循環(huán)，促進(jìn)半胱氨酸合成；半胱氨酸是GSH限速底物，其水平直接影響GSH合成。在高表達(dá)谷胱甘肽合成酶（GSS）的腫瘤細(xì)胞中，GSH可通過(guò)清除ROS，減少化療藥物誘導(dǎo)的DNA損傷，同時(shí)GSH可直接與化療藥物（如順鉑）結(jié)合，形成無(wú)毒復(fù)合物，排出細(xì)胞，導(dǎo)致耐藥。此外，NADPH（由戊糖磷酸途徑生成）是維持GSH還原狀態(tài)的關(guān)鍵輔因子，NADPH/GSH比值升高與化療耐藥密切相關(guān)。治療抵抗表型轉(zhuǎn)換：代謝物介導(dǎo)的抗氧化防御與信號(hào)代償靶向治療耐藥：信號(hào)通路代償與代謝重編程靶向治療耐藥常伴隨信號(hào)通路代償激活，而代謝物信號(hào)是代償通路的重要調(diào)控因子。例如，EGFR抑制劑（如吉非替尼）耐藥的肺癌細(xì)胞中，葡萄糖代謝增強(qiáng)，乳酸積累通過(guò)HIF-1α激活MET和AXL受體，形成旁路信號(hào)，促進(jìn)增殖；此外，谷氨酰胺代謝可通過(guò)mTORC1激活，克服EGFR抑制劑對(duì)PI3K/AKT通路的抑制。BRAF抑制劑（如維羅非尼）耐藥的黑色素瘤中，脂質(zhì)合成酶（FASN、ACC）表達(dá)上調(diào)，增加磷脂和膽固醇酯合成，維持膜完整性，同時(shí)激活NF-κB通路，促進(jìn)生存基因表達(dá)。治療抵抗表型轉(zhuǎn)換：代謝物介導(dǎo)的抗氧化防御與信號(hào)代償免疫治療耐藥：免疫抑制性代謝物積累免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）通過(guò)激活T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，但腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性代謝物可導(dǎo)致耐藥。色氨酸經(jīng)IDO/TDO代謝為犬尿氨酸，通過(guò)AHR激活Tregs和髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs），抑制CD8+T細(xì)胞功能；腺苷（ATP降解產(chǎn)物）通過(guò)A2A受體抑制T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌；乳酸則通過(guò)酸化微環(huán)境和誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)PD-L1表達(dá)（受HIF-1α和STAT3調(diào)控），與T細(xì)胞PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，形成免疫抵抗。治療抵抗表型轉(zhuǎn)換：代謝物介導(dǎo)的抗氧化防御與信號(hào)代償免疫治療耐藥：免疫抑制性代謝物積累（四）腫瘤干細(xì)胞（CSC）特性獲得與維持：代謝“可塑性”驅(qū)動(dòng)干細(xì)胞表型腫瘤干細(xì)胞是腫瘤啟動(dòng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的主要來(lái)源，具有自我更新和多向分化能力。CSC的代謝特征與分化腫瘤細(xì)胞顯著不同，表現(xiàn)為線粒體OXPHOS增強(qiáng)、脂肪酸氧化依賴及低糖酵解，而代謝物信號(hào)通過(guò)調(diào)控干細(xì)胞相關(guān)基因（如OCT4、SOX2、NANOG）和微環(huán)境，維持CSC特性。治療抵抗表型轉(zhuǎn)換：代謝物介導(dǎo)的抗氧化防御與信號(hào)代償β-羥丁酸與表觀遺傳調(diào)控β-羥丁酸是酮體代謝中間產(chǎn)物，可抑制HDAC活性，通過(guò)增加組蛋白乙?；郊せ罡杉?xì)胞基因：在乳腺癌CSC中，β-羥丁酸抑制HDAC3，使OCT4和NANOG啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3K9乙?；缴撸龠M(jìn)自我更新；同時(shí)，β-羥丁酸可通過(guò)激活FOXO3a，上調(diào)抗氧化基因（如SOD2），減少ROS誘導(dǎo)的DNA損傷，維持CSC基因組穩(wěn)定性。治療抵抗表型轉(zhuǎn)換：代謝物介導(dǎo)的抗氧化防御與信號(hào)代償谷氨酰胺與TET酶激活谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的α-KG是TET家族DNA去甲基化酶的輔因子，α-KG水平升高可促進(jìn)TET2介導(dǎo)的DNA去甲基化，激活干細(xì)胞基因：在白血病CSC中，谷氨酰胺通過(guò)α-KG激活TET2，使OCT4啟動(dòng)子區(qū)域CpG島去甲基化，促進(jìn)OCT4表達(dá)，維持自我更新；而谷氨酰胺耗竭則抑制TET2活性，誘導(dǎo)DNA甲基化，促進(jìn)分化。治療抵抗表型轉(zhuǎn)換：代謝物介導(dǎo)的抗氧化防御與信號(hào)代償脂肪酸氧化與線粒體功能CSC依賴線粒體OXPHOS供能，而脂肪酸氧化是線粒體ATP生成的主要來(lái)源：在結(jié)直腸癌CSC中，脂肪酸氧化酶CPT1高表達(dá)，促進(jìn)棕櫚酸進(jìn)入線粒體，經(jīng)β-氧化生成乙酰輔酶A，進(jìn)入TCA循環(huán)驅(qū)動(dòng)OXPHOS；同時(shí)，脂肪酸氧化產(chǎn)生的NADH通過(guò)ETC生成ATP，為干細(xì)胞自我更新提供能量。此外，線粒體膜電位（ΔΨm）維持是CSC存活的關(guān)鍵，而脂肪酸氧化可通過(guò)調(diào)節(jié)ETC復(fù)合物活性，保持ΔΨm穩(wěn)定，抵抗化療誘導(dǎo)的凋亡。04代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控腫瘤表型轉(zhuǎn)換的分子網(wǎng)絡(luò)代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控腫瘤表型轉(zhuǎn)換的分子網(wǎng)絡(luò)腫瘤表型轉(zhuǎn)換并非由單一代謝物或信號(hào)通路獨(dú)立調(diào)控，而是代謝物信號(hào)通過(guò)復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)（包括信號(hào)通路交叉、表觀遺傳調(diào)控及微環(huán)境互作）協(xié)同作用的結(jié)果。本部分將闡述這一網(wǎng)絡(luò)的核心組分及相互作用機(jī)制。信號(hào)通路的交叉對(duì)話：代謝物作為“節(jié)點(diǎn)”連接多條通路代謝物信號(hào)可與PI3K/AKT/mTOR、MAPK、AMPK等經(jīng)典信號(hào)通路交叉對(duì)話，形成“代謝-信號(hào)”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。信號(hào)通路的交叉對(duì)話：代謝物作為“節(jié)點(diǎn)”連接多條通路乳酸-PI3K/AKT/mTOR軸乳酸通過(guò)GPR81激活Gi蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC），降低cAMP水平，進(jìn)而抑制PKA活性；PKA可通過(guò)抑制PI3K/AKT通路，減少mTORC1激活，形成“乳酸-PI3K/AKT/mTOR”負(fù)反饋調(diào)控。然而，在缺氧條件下，乳酸積累通過(guò)HIF-1α激活PI3K/AKT通路，促進(jìn)mTORC1活性，形成“乳酸-HIF-1α-PI3K/AKT/mTOR”正反饋環(huán)路，驅(qū)動(dòng)增殖和侵襲。信號(hào)通路的交叉對(duì)話：代謝物作為“節(jié)點(diǎn)”連接多條通路谷氨酰胺-AMPK-mTORC1軸谷氨酰胺耗竭導(dǎo)致α-KG減少，抑制mTORC1活性；同時(shí)，α-KG減少引起ATP/AMP比值升高，激活A(yù)MPK；AMPK可通過(guò)磷酸化抑制Raptor（mTORC1組分），進(jìn)一步增強(qiáng)mTORC1抑制，形成“谷氨酰胺-AMPK-mTORC1”負(fù)反饋調(diào)控。此外，AMPK還可激活p53，促進(jìn)p21表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。信號(hào)通路的交叉對(duì)話：代謝物作為“節(jié)點(diǎn)”連接多條通路脂質(zhì)代謝-MAPK通路花生四烯酸代謝產(chǎn)物PGE2通過(guò)EP受體激活EGFR，進(jìn)而激活Ras/Raf/MEK/ERKMAPK通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖；同時(shí)，ERK可磷酸化并激活A(yù)CSL4，增加脂質(zhì)過(guò)氧化物生成，誘導(dǎo)ferroptosis（鐵死亡），形成“脂質(zhì)代謝-MAPK-ferroptosis”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在腫瘤進(jìn)展中，MAPK通路的持續(xù)激活可抑制ACSL4，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物積累，抵抗鐵死亡，促進(jìn)侵襲。（二）表觀遺傳調(diào)控的代謝基礎(chǔ)：代謝物作為“表觀遺傳修飾酶底物”代謝物是表觀遺傳修飾酶的直接底物，通過(guò)影響DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA表達(dá)，調(diào)控基因表達(dá)，介導(dǎo)體型轉(zhuǎn)換。信號(hào)通路的交叉對(duì)話：代謝物作為“節(jié)點(diǎn)”連接多條通路組蛋白修飾的代謝調(diào)控-乙?；阂阴］o酶A（糖、脂代謝產(chǎn)物）是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）的底物，HATs將乙?；砑拥浇M蛋白賴氨酸殘基上，形成開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，激活基因表達(dá)；如乙酰輔酶A水平升高可激活p300/CBP，促進(jìn)H3K27乙?；?，激活EMT相關(guān)基因。-甲基化：α-KG（谷氨酰胺代謝產(chǎn)物）和SAM（蛋氨酸代謝產(chǎn)物）分別是組蛋白去甲基化酶（KDMs）和甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）的輔因子，α-KG促進(jìn)KDMs活性，去除抑制性甲基標(biāo)記（如H3K9me3、H3K27me3），激活抑癌基因；SAM為HMTs提供甲基基團(tuán)，添加激活性（如H3K4me3）或抑制性（如H3K27me3）甲基標(biāo)記，調(diào)控基因表達(dá)。-乳酸化：乳酸作為新型組蛋白修飾底物，通過(guò)p300催化添加乳酸基團(tuán)，影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)，如H3K18la可促進(jìn)MYC和SNAIL表達(dá)，驅(qū)動(dòng)EMT。信號(hào)通路的交叉對(duì)話：代謝物作為“節(jié)點(diǎn)”連接多條通路DNA甲基化的代謝調(diào)控SAM是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）的唯一甲基供體，其水平受蛋氨酸循環(huán)調(diào)控：當(dāng)?shù)鞍彼岢渥銜r(shí)，SAM水平升高，DNMTs催化DNA甲基化，通常抑制抑癌基因（如CDKN2A、MLH1）；當(dāng)?shù)鞍彼岷慕邥r(shí)，SAM減少，DNA低甲基化，促進(jìn)基因組不穩(wěn)定和癌基因激活。此外，α-KG可通過(guò)抑制DNMTs活性，減少DNA甲基化，激活腫瘤抑制基因。信號(hào)通路的交叉對(duì)話：代謝物作為“節(jié)點(diǎn)”連接多條通路非編碼RNA的代謝調(diào)控代謝物可通過(guò)調(diào)控miRNA和lncRNA表達(dá)，影響表型轉(zhuǎn)換：如葡萄糖代謝中間產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖（G6P）可通過(guò)激活PKM2，誘導(dǎo)miR-143表達(dá)，miR-143靶向HIF-1αmRNA，抑制其翻譯，抑制糖酵解和血管生成；而乳酸可通過(guò)HIF-1α上調(diào)lncRNAH19，H19通過(guò)吸附miR-29b，激活MMP2，促進(jìn)侵襲。（三）腫瘤微環(huán)境（TME）的代謝互作：代謝物介導(dǎo)“代謝共生”與免疫抑制腫瘤微環(huán)境包括免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及ECM等組分，腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)代謝物信號(hào)形成“代謝共生”關(guān)系，共同介導(dǎo)表型轉(zhuǎn)換。信號(hào)通路的交叉對(duì)話：代謝物作為“節(jié)點(diǎn)”連接多條通路腫瘤細(xì)胞-免疫細(xì)胞的代謝競(jìng)爭(zhēng)腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞對(duì)特定代謝底物（如葡萄糖、谷氨酰胺、色氨酸）的競(jìng)爭(zhēng)是免疫逃逸的關(guān)鍵：腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1和糖酵解酶（如HK2、PKM2），大量攝取葡萄糖，剝奪T細(xì)胞周圍的葡萄糖，導(dǎo)致T細(xì)胞糖酵解受抑，增殖和功能下降；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2和谷氨酰胺酶GLS，攝取谷氨酰胺，減少T細(xì)胞周圍的谷氨酰胺，抑制T細(xì)胞mTORC1活性和IFN-γ分泌；此外，腫瘤細(xì)胞通過(guò)IDO/TDO代謝色氨酸，生成犬尿氨酸，抑制T細(xì)胞功能。信號(hào)通路的交叉對(duì)話：代謝物作為“節(jié)點(diǎn)”連接多條通路腫瘤細(xì)胞-成纖維細(xì)胞的代謝共生癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是腫瘤微環(huán)境的重要組分，可通過(guò)分泌代謝產(chǎn)物支持腫瘤生長(zhǎng)：CAFs通過(guò)有氧糖酵解生成乳酸，通過(guò)MCT轉(zhuǎn)運(yùn)體提供給腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞通過(guò)線粒體氧化乳酸生成ATP，形成“乳酸-丙氨酸循環(huán)”（也稱“反向Warburg效應(yīng)”），支持腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲；同時(shí)，CAFs分泌的酮體（β-羥丁酸）和脂質(zhì)（如棕櫚酸）可被腫瘤細(xì)胞攝取，通過(guò)FAO和β-氧化生成ATP，支持腫瘤干細(xì)胞自我更新。信號(hào)通路的交叉對(duì)話：代謝物作為“節(jié)點(diǎn)”連接多條通路細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的代謝重塑ECM是腫瘤微環(huán)境的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，其重塑依賴腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌的酶（如MMPs、LOXs），而這些酶的活性受代謝物調(diào)控：乳酸可通過(guò)酸化微環(huán)境激活MMPs，降解ECM；谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的脯氨酸是膠原蛋白合成的原料，支持ECM積累；同時(shí)，ECM降解產(chǎn)物（如纖維連接蛋白、膠原蛋白片段）可作為信號(hào)分子，通過(guò)整合素受體激活腫瘤細(xì)胞FAK/Src通路，促進(jìn)增殖和遷移。05代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤診療中的臨床意義與展望代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤診療中的臨床意義與展望代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤表型轉(zhuǎn)換中的核心作用，為腫瘤診斷、預(yù)后評(píng)估及治療提供了新靶點(diǎn)。本部分將闡述代謝物作為生物標(biāo)志物的潛力、靶向代謝通路的治療策略及未來(lái)研究方向。代謝物作為生物標(biāo)志物的潛力代謝物具有檢測(cè)便捷、穩(wěn)定性高及反映實(shí)時(shí)代謝狀態(tài)等特點(diǎn)，是理想的腫瘤生物標(biāo)志物。代謝物作為生物標(biāo)志物的潛力液體活檢中的代謝物檢測(cè)血清、尿液等液體樣本中的代謝物水平與腫瘤負(fù)荷和表型轉(zhuǎn)換密切相關(guān)：血清乳酸水平升高與腫瘤糖酵解增強(qiáng)、EMT及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，是乳腺癌和結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；血清酮體（β-羥丁酸、乙酰乙酸）水平升高與腫瘤干細(xì)胞富集和化療耐藥相關(guān)，可作為胰腺癌和膠質(zhì)瘤的預(yù)后標(biāo)志物；尿液犬尿氨酸/色氨酸比值升高與IDO活性正相關(guān)，是腫瘤免疫逃逸的標(biāo)志物，可用于免疫治療療效預(yù)測(cè)。代謝物作為生物標(biāo)志物的潛力組織代謝譜分析腫瘤組織中的代謝物譜可反映局部代謝狀態(tài)和表型轉(zhuǎn)換特征：通過(guò)質(zhì)譜成像技術(shù)（如MALDI-MSI）可檢測(cè)腫瘤組織中乳酸、琥珀酸等代謝物的空間分布，揭示代謝異質(zhì)性；同時(shí)，代謝組學(xué)聯(lián)合基因組學(xué)分析可識(shí)別特定代謝物與基因突變的關(guān)聯(lián)，如SDH突變型腎癌中琥珀酸積累，可作為診斷標(biāo)志物。靶向代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療策略靶向代謝物信號(hào)通路是腫瘤治療的新方向，目前已有多種代謝酶抑制劑進(jìn)入臨床研究。靶向代謝物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療策略代謝酶抑制劑-糖酵解抑制劑：LDHA抑制劑（如FX11）可減少乳酸生成，抑制HIF-1α激活，抑制腫瘤侵襲；HK2抑制劑（如2-DG）可抑制糖酵解第一步，減少ATP和生物合成前體生成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。-谷氨酰胺代謝抑制劑：谷氨酰胺酶抑制劑（如CB-839、Telaglenastat）可阻斷谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，抑制TCA循環(huán)和mTORC1活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，尤其在谷氨酰胺依賴型腫瘤（如胰腺癌、MYC擴(kuò)增腫瘤）中療效顯著。-脂質(zhì)合成抑制劑：FASN抑制劑（如TVB-2640、Orlistat）可抑制脂肪酸合成，減少磷脂和膽固醇酯生成，抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移；ACC抑制劑（如ND-646）可抑制乙酰輔酶A