代謝重編程在微環(huán)境中的作用演講人01代謝重編程在微環(huán)境中的作用02引言：代謝重編程與微環(huán)境的概念界定及關(guān)聯(lián)意義03代謝重編程在腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制與功能04代謝重編程在免疫微環(huán)境中的作用：從基礎(chǔ)到臨床05代謝重編程在干細(xì)胞微環(huán)境中的作用：命運(yùn)調(diào)控的代謝開關(guān)06代謝重編程在其他病理微環(huán)境中的作用07總結(jié)與展望：代謝重調(diào)控微環(huán)境的理論突破與臨床轉(zhuǎn)化目錄01代謝重編程在微環(huán)境中的作用02引言：代謝重編程與微環(huán)境的概念界定及關(guān)聯(lián)意義引言：代謝重編程與微環(huán)境的概念界定及關(guān)聯(lián)意義在過去的十余年里，我對(duì)細(xì)胞代謝的研究始終圍繞著一個(gè)核心問題：細(xì)胞如何通過改變自身的代謝方式來適應(yīng)并塑造其所在的微環(huán)境？這一問題在腫瘤免疫學(xué)、再生醫(yī)學(xué)和病理生理學(xué)領(lǐng)域愈發(fā)凸顯——當(dāng)我們用高分辨率代謝組學(xué)技術(shù)觀察組織樣本時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)無論是腫瘤病灶、炎癥部位還是干細(xì)胞巢，細(xì)胞們并非孤立存在，而是通過代謝物的“語言”與微環(huán)境中的鄰居持續(xù)對(duì)話。這種對(duì)話的核心，便是“代謝重編程”。代謝重編程的內(nèi)涵與核心特征代謝重編程的定義與歷史演進(jìn)代謝重編程（MetabolicReprogramming）并非簡單的代謝活性改變，而是細(xì)胞為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境刺激，對(duì)代謝途徑、代謝物濃度及代謝酶活性進(jìn)行系統(tǒng)性重塑的過程。其概念最早源于20世紀(jì)20年代OttoWarburg對(duì)腫瘤細(xì)胞的觀察：即使在有氧條件下，腫瘤細(xì)胞仍傾向于通過糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量，這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”。然而，隨著研究的深入，我們逐漸認(rèn)識(shí)到，代謝重編程遠(yuǎn)不止糖酵解增強(qiáng)——它涉及糖、脂、氨基酸、核苷酸等所有代謝途徑的協(xié)同調(diào)整，且具有高度的組織和細(xì)胞特異性。代謝重編程的內(nèi)涵與核心特征核心代謝途徑的重塑在我的實(shí)驗(yàn)室中，我們通過穩(wěn)定同位素標(biāo)記技術(shù)追蹤代謝流，發(fā)現(xiàn)代謝重編程通常伴隨三個(gè)核心特征：其一，代謝“燃料”的轉(zhuǎn)換，如腫瘤細(xì)胞從依賴葡萄糖轉(zhuǎn)向谷氨酰胺以維持生物合成；其二，代謝分支的重新路由，如糖酵解中間產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖被分流至磷酸戊糖途徑（PPP）以生成NADPH和核糖；其三，代謝廢物（如乳酸、氨）的再利用，這些物質(zhì)并非“垃圾”，而是微環(huán)境中的信號(hào)分子。代謝重編程的內(nèi)涵與核心特征代謝重編程的動(dòng)態(tài)性與可塑性最令我著迷的是代謝重編程的“動(dòng)態(tài)性”——同一細(xì)胞在不同微環(huán)境信號(hào)（如缺氧、營養(yǎng)剝奪、炎癥因子）下，可展現(xiàn)出截然不同的代謝表型。例如，靜息態(tài)的巨噬細(xì)胞主要依賴脂肪酸氧化（FAO）和OXPHOS，而接受LPS刺激后，24小時(shí)內(nèi)即可完成向糖酵解和ROS生成的切換。這種可塑性是細(xì)胞適應(yīng)微環(huán)境的“生存智慧”，也是疾病進(jìn)展的“雙刃劍”。微環(huán)境的構(gòu)成要素與功能特征細(xì)胞組分：代謝對(duì)話的“參與者”微環(huán)境（Microenvironment）并非靜態(tài)的“背景板”，而是由多種細(xì)胞構(gòu)成的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)。在腫瘤組織中，這一網(wǎng)絡(luò)包括腫瘤細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等；在干細(xì)胞巢中，則有干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞通過直接接觸或分泌因子進(jìn)行通訊，而代謝物便是它們之間“最直接的溝通語言”。微環(huán)境的構(gòu)成要素與功能特征非細(xì)胞組分：代謝信號(hào)的“載體”細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的硬度、pH值、氧濃度等物理化學(xué)特性，以及細(xì)胞因子、生長因子、代謝物等可溶性信號(hào)，共同構(gòu)成了微環(huán)境的“非細(xì)胞組分”。我曾在一項(xiàng)肝癌研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的透明質(zhì)酸（HA）不僅提供結(jié)構(gòu)支持，其降解產(chǎn)物還可通過CD44受體激活腫瘤細(xì)胞的己糖激酶2（HK2），增強(qiáng)糖酵解——這提示ECM不僅是“腳手架”，更是代謝調(diào)控的“信號(hào)源”。微環(huán)境的構(gòu)成要素與功能特征微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡與病理偏離正常生理狀態(tài)下，微環(huán)境的代謝處于“穩(wěn)態(tài)”：例如，骨骼肌運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的乳酸會(huì)被心肌細(xì)胞和肝臟攝取利用；腸道上皮細(xì)胞吸收的葡萄糖優(yōu)先供給腸黏膜細(xì)胞。然而，在疾病狀態(tài)下，這種平衡被打破：腫瘤微環(huán)境中乳酸濃度可達(dá)10-40mM（正常組織中約1-2mM），形成“酸性微環(huán)境”；炎癥微環(huán)境中活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）的過量產(chǎn)生，則會(huì)導(dǎo)致代謝酶的氧化失活。代謝重編程與微環(huán)境相互作用的生物學(xué)意義細(xì)胞命運(yùn)決定的核心調(diào)控環(huán)節(jié)在干細(xì)胞研究中，我深刻體會(huì)到“代謝決定命運(yùn)”。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）向成骨分化需要糖酵解增強(qiáng)，而向脂肪分化則需要FAO和OXPHOS主導(dǎo)——這一過程受微環(huán)境氧濃度的精準(zhǔn)調(diào)控：低氧（2%O2）通過HIF-1α抑制成骨關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Runx2，同時(shí)促進(jìn)脂肪生成因子PPARγ的表達(dá)。代謝重編程與微環(huán)境相互作用的生物學(xué)意義疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素代謝重編程與微環(huán)境的相互作用，是疾病“惡性循環(huán)”的加速器。以腫瘤為例：CAFs通過分泌丙酮酸激酶M2（PKM2）等代謝酶，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解；腫瘤細(xì)胞則通過分泌TGF-β誘導(dǎo)CAFs激活，形成“代謝互助”的耦合網(wǎng)絡(luò)。這種網(wǎng)絡(luò)不僅促進(jìn)腫瘤增殖，還通過抑制T細(xì)胞浸潤和功能，逃避免疫監(jiān)視。代謝重編程與微環(huán)境相互作用的生物學(xué)意義疾病干預(yù)的新興靶點(diǎn)基于對(duì)代謝重編程與微環(huán)境相互作用的理解，我們正在開發(fā)全新的治療策略。例如，針對(duì)腫瘤微環(huán)境中的乳酸堆積，我們嘗試使用乳酸單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCT）抑制劑阻斷乳酸輸出，發(fā)現(xiàn)可同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞生長和TAMs的M2極化——這提示“代謝靶點(diǎn)”可能比“細(xì)胞靶點(diǎn)”更具廣譜性和協(xié)同性。03代謝重編程在腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制與功能代謝重編程在腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制與功能在腫瘤研究的“長跑”中，代謝重編程始終是繞不開的“高地”。然而，隨著對(duì)微環(huán)境的重視，我們逐漸意識(shí)到：腫瘤細(xì)胞的代謝改變并非孤立事件，而是與基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞共同編織的“代謝網(wǎng)絡(luò)”。這種網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，既是我們理解腫瘤進(jìn)展的“鑰匙”，也是開發(fā)新療法的“鎖孔”。腫瘤細(xì)胞的代謝重編程：Warburg效應(yīng)及其延伸Warburg效應(yīng)的經(jīng)典機(jī)制與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)Warburg效應(yīng)的本質(zhì)是“代謝效率”向“生物合成”的傾斜。在腫瘤細(xì)胞中，糖酵解的關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2、LDHA）表達(dá)上調(diào)，且同工酶類型發(fā)生轉(zhuǎn)換：例如，PKM2（而非PKM1）在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，其低活性狀態(tài)允許糖酵解中間產(chǎn)物分流至PPP和絲氨酸合成途徑，為核酸和蛋白質(zhì)合成提供原料。這一過程受HIF-1α、c-Myc、p53等多種信號(hào)調(diào)控——缺氧時(shí)HIF-1α結(jié)合GLUT1基因啟動(dòng)子，促進(jìn)葡萄糖攝?。籧-Myc則直接激活LDHA和PKM2的轉(zhuǎn)錄。腫瘤細(xì)胞的代謝重編程：Warburg效應(yīng)及其延伸糖酵解中間產(chǎn)物的非能量代謝用途我曾在一項(xiàng)乳腺癌模型中觀察到，當(dāng)抑制糖酵解關(guān)鍵酶PFKFB3（果糖-2,6-二磷酸合成酶）時(shí)，腫瘤細(xì)胞的增殖能力下降50%，并非因?yàn)锳TP不足，而是因?yàn)?-磷酸葡萄糖無法分流至PPP，導(dǎo)致NADPH和核糖生成減少。NADPH是抗氧化系統(tǒng)（如谷胱甘肽還原酶）的“燃料”，缺乏NADPH的細(xì)胞對(duì)ROS敏感；核糖則是DNA合成的原料，直接影響細(xì)胞周期進(jìn)展。腫瘤細(xì)胞的代謝重編程：Warburg效應(yīng)及其延伸谷氨酰胺依賴性代謝與脂質(zhì)代謝重編程除了葡萄糖，谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞的另一“重要燃料”。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GLS）催化下轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)一步生成α-酮戊二酸（α-KG），進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA）以維持中間產(chǎn)物供應(yīng)；同時(shí)，谷氨酰胺還用于合成谷胱甘肽（抗氧化）、天冬氨酸（核酸合成）和脂質(zhì)（通過檸檬酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)）。脂質(zhì)代謝重編程則表現(xiàn)為脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）上調(diào)，以及脂肪酸氧化（FAO）抑制——這一過程受SREBP-1c轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，其激活需要ACC產(chǎn)生的丙二酰輔酶A作為輔因子。腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的代謝適應(yīng)性改變癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的代謝重編程與代謝物交換CAFs是腫瘤微環(huán)境中“最勤勞的代謝工人”。在胰腺癌中，CAFs通過自噬攝取細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的蛋白質(zhì)，降解為氨基酸并分泌至微環(huán)境，其中丙氨酸和天冬酰胺被腫瘤細(xì)胞用作糖異生和蛋白質(zhì)合成的原料。這種“代謝互助”被稱為“反向Warburg效應(yīng)”：CAFs進(jìn)行氧化磷酸化，產(chǎn)生乳酸、酮體等代謝物供腫瘤細(xì)胞利用。腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的代謝適應(yīng)性改變腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的極化與代謝表型轉(zhuǎn)換TAMs的代謝表型與其極化狀態(tài)密切相關(guān)：M1型巨噬細(xì)胞（抗腫瘤）依賴糖酵解和ROS，而M2型巨噬細(xì)胞（促腫瘤）依賴FAO和OXPHOS。在腫瘤微環(huán)境中，IL-4、IL-13和TGF-β等信號(hào)誘導(dǎo)TAMs向M2極化，同時(shí)上調(diào)CPT1A（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A，脂肪酸氧化的限速酶），促進(jìn)FAO。我曾在一項(xiàng)黑色素瘤模型中發(fā)現(xiàn)，敲除TAMs的CPT1A可顯著抑制腫瘤生長，因?yàn)镸2型TAMs無法通過FAO產(chǎn)生能量，其分泌的IL-10和TGF-β也顯著減少。腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的代謝適應(yīng)性改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的代謝重編程與血管生成血管生成是腫瘤進(jìn)展的“生命線”，而內(nèi)皮細(xì)胞的代謝重編程是這一過程的核心。靜息態(tài)的內(nèi)皮細(xì)胞主要依賴FAO和OXPHOS，但在VEGF刺激下，24小時(shí)內(nèi)即可完成向糖酵解的切換：GLUT1表達(dá)上調(diào)，PKM2活化，同時(shí)線粒體融合蛋白MFN1/2表達(dá)下調(diào)，線粒體分裂增強(qiáng)——這種“碎片化”的線粒體更有利于快速增殖所需的能量和生物合成。代謝重編程介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境免疫抑制葡萄糖競爭性消耗與T細(xì)胞功能耗竭腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞和CAFs對(duì)葡萄糖的“過度攝取”是T細(xì)胞功能抑制的關(guān)鍵原因。我曾參與一項(xiàng)肺癌研究，通過PET-CT發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶的FDG攝取量與CD8+T細(xì)胞浸潤程度呈負(fù)相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)葡萄糖濃度從5mM降至1mM時(shí)，T細(xì)胞的增殖能力下降70%，IFN-γ分泌減少80%，其機(jī)制是mTORC1信號(hào)通路因葡萄糖不足而抑制，導(dǎo)致IL-2和CD25表達(dá)下調(diào)。代謝重編程介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境免疫抑制乳酸積累與免疫抑制性細(xì)胞浸潤乳酸是腫瘤微環(huán)境中“最豐富的代謝廢物”，同時(shí)也是最有效的免疫抑制分子。乳酸通過兩種方式抑制免疫：其一，直接抑制T細(xì)胞的功能：乳酸脫氫酶（LDH）將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的同時(shí)消耗NAD+，導(dǎo)致T細(xì)胞中NAD+依賴的Sirt1活性下降，F(xiàn)OXO1（促進(jìn)T細(xì)胞存活）核轉(zhuǎn)位減少；其二，促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞浸潤：乳酸通過GPR31受體招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓源抑制細(xì)胞（MDSCs），后者通過精氨酸酶1（ARG1）消耗微環(huán)境中的精氨酸，抑制CD8+T細(xì)胞的功能。代謝重編程介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境免疫抑制色氨酸代謝產(chǎn)物（犬尿氨酸）的免疫抑制效應(yīng)腫瘤細(xì)胞和TAMs高表達(dá)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO），將色氨酸代謝為犬尿氨酸。犬尿氨酸通過芳香烴受體（AhR）抑制T細(xì)胞增殖，并促進(jìn)Tregs分化。在一項(xiàng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究中，我們發(fā)現(xiàn)IDO抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可顯著延長小鼠生存期，其機(jī)制是犬尿氨酸水平下降，CD8+T細(xì)胞浸潤增加。代謝重編程在腫瘤轉(zhuǎn)移與耐藥中的作用轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的代謝準(zhǔn)備與重塑腫瘤轉(zhuǎn)移并非“隨機(jī)播種”，而是需要微環(huán)境的“代謝準(zhǔn)備”。例如，乳腺癌細(xì)胞通過分泌外泌體將miR-122轉(zhuǎn)移至肺成纖維細(xì)胞，后者通過抑制AMPK信號(hào)促進(jìn)脂肪酸合成，為轉(zhuǎn)移灶的形成提供“代謝燃料”；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)肺內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VCAM-1和ICAM-1，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附和extravasation。代謝重編程在腫瘤轉(zhuǎn)移與耐藥中的作用耐藥性相關(guān)的代謝適應(yīng)性機(jī)制腫瘤耐藥的“根源”在于代謝重編程的“可塑性”。例如，EGFR突變肺癌細(xì)胞對(duì)奧希替尼的耐藥，與糖酵解向OXPHOS的轉(zhuǎn)換有關(guān)：耐藥細(xì)胞中，線粒體生物合成基因（如PPARGC1A）表達(dá)上調(diào)，OXPHOS復(fù)合物I活性增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)糖酵解抑制劑的敏感性下降。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌細(xì)胞通過上調(diào)谷氨酰胺酶（GLS）表達(dá)，增加谷氨酰胺依賴性抗氧化系統(tǒng)，從而抵抗順鉑誘導(dǎo)的ROS損傷。04代謝重編程在免疫微環(huán)境中的作用：從基礎(chǔ)到臨床代謝重編程在免疫微環(huán)境中的作用：從基礎(chǔ)到臨床免疫微環(huán)境是“代謝戰(zhàn)場”的“前沿陣地”——免疫細(xì)胞的活化、分化、效應(yīng)功能，無不伴隨著深刻的代謝重編程。理解這一過程，不僅有助于揭示免疫應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制，更為免疫治療提供了新思路。免疫細(xì)胞活化與效應(yīng)功能的代謝基礎(chǔ)T細(xì)胞：從靜息到效應(yīng)的代謝切換靜息態(tài)的T細(xì)胞主要依賴FAO和OXPHOS，線粒體呈“管狀”結(jié)構(gòu)，分布在細(xì)胞核周圍——這種“節(jié)能模式”使其能長期存活。然而，當(dāng)T細(xì)胞通過TCR識(shí)別抗原后，24小時(shí)內(nèi)即可完成“代謝革命”：線粒體分裂為“碎片狀”，分布在細(xì)胞質(zhì)周邊；GLUT1表達(dá)上調(diào)，糖酵解速率增加10倍以上；同時(shí)，谷氨酰胺代謝和PPP也被激活，為增殖和效應(yīng)功能提供原料。這一過程受mTORC1和HIF-1α雙重調(diào)控：mTORC1促進(jìn)糖酵解酶的表達(dá)，HIF-1α則抑制線粒體氧化功能。免疫細(xì)胞活化與效應(yīng)功能的代謝基礎(chǔ)巨噬細(xì)胞：M1/M2極化的代謝決定因素巨噬細(xì)胞的極化是其功能的核心，而代謝重編程是極化的“物質(zhì)基礎(chǔ)”。M1型巨噬細(xì)胞（由LPS、IFN-γ誘導(dǎo)）依賴糖酵解和PPP，產(chǎn)生大量ROS和NO以殺傷病原體；M2型巨噬細(xì)胞（由IL-4、IL-13誘導(dǎo)）依賴FAO和OXPHOS，產(chǎn)生IL-10和TGF-β以促進(jìn)組織修復(fù)。我曾在一項(xiàng)敗血癥模型中發(fā)現(xiàn)，抑制M1型巨噬細(xì)胞的糖酵解（如2-DG處理）可顯著降低死亡率，因?yàn)檫^度的ROS和NO會(huì)導(dǎo)致“炎癥風(fēng)暴”；而在肺纖維化模型中，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的FAO（如CPT1A激活劑）可減輕ECM沉積。免疫細(xì)胞活化與效應(yīng)功能的代謝基礎(chǔ)NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的代謝特征與功能調(diào)控NK細(xì)胞的細(xì)胞毒功能依賴線粒體OXPHOS和鈣信號(hào)：當(dāng)NK細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞時(shí)，線粒體鈣單向體（MCU）開放，鈣離子內(nèi)流促進(jìn)線粒體ATP生成，為顆粒酶的釋放提供能量。樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟則伴隨糖酵解向OXPHOS的轉(zhuǎn)換：未成熟的DCs主要依賴糖酵解，而成熟DCs（由LPS、CD40L誘導(dǎo)）上調(diào)CPT1A和PPARγ，促進(jìn)FAO和OXPHOS，這與其抗原呈遞功能密切相關(guān)——OXPHOS產(chǎn)生的ATP用于維持MHC分子和共刺激分子的表達(dá)。免疫微環(huán)境代謝紊亂與疾病發(fā)生慢性炎癥中的代謝異常與正反饋循環(huán)慢性炎癥與代謝紊亂是“一對(duì)孿生兄弟”。例如，肥胖患者的脂肪組織中，M1型巨噬細(xì)胞浸潤增加，其分泌的TNF-α和IL-6可抑制胰島素受體信號(hào)，導(dǎo)致胰島素抵抗；而胰島素抵抗又促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解，釋放游離脂肪酸（FFA），進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞的TLR4信號(hào)，形成“炎癥-代謝”的正反饋循環(huán)。我曾在一項(xiàng)2型糖尿病模型中發(fā)現(xiàn)，用PPARγ激動(dòng)劑（如羅格列酮）促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，可顯著改善胰島素敏感性。免疫微環(huán)境代謝紊亂與疾病發(fā)生自身免疫性疾病中的免疫細(xì)胞代謝失調(diào)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中，滑膜成纖維細(xì)胞的糖酵解增強(qiáng)，產(chǎn)生大量乳酸和前列腺素E2（PGE2），后者通過EP2受體促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化；同時(shí)，T細(xì)胞中的mTORC1信號(hào)過度激活，導(dǎo)致Th17細(xì)胞分化增加，而Tregs分化減少——這一失衡是RA慢性炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。多發(fā)性硬化（MS）中，小膠質(zhì)細(xì)胞的OXPHOS功能受損，導(dǎo)致ROS積累和神經(jīng)元損傷。免疫微環(huán)境代謝紊亂與疾病發(fā)生感染性疾病中病原體與宿主細(xì)胞的代謝競爭病原體感染本質(zhì)上是“代謝資源的爭奪戰(zhàn)”。結(jié)核分枝桿菌（Mtb）感染巨噬細(xì)胞后，通過抑制宿主細(xì)胞的線粒體自噬，維持其自身的OXPHOS功能；同時(shí)，Mtb誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá)IDO，消耗色氨酸，抑制T細(xì)胞功能。病毒感染（如流感病毒）則通過劫宿主細(xì)胞的核糖體生物合成，促進(jìn)病毒蛋白的合成；同時(shí)，病毒誘導(dǎo)的ROS可激活NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致IL-1β分泌，加重組織損傷。代謝重編程在免疫治療中的作用與挑戰(zhàn)PD-1/PD-L1抑制劑與T細(xì)胞代謝重編程PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗）是腫瘤免疫治療的“里程碑”，但其療效與T細(xì)胞的代謝狀態(tài)密切相關(guān)。在應(yīng)答者中，T細(xì)胞的糖酵解和OXPHOS均增強(qiáng)，線粒體功能完整；而在非應(yīng)答者中，T細(xì)胞的線粒體DNA拷貝數(shù)下降，OXPHOS功能受損，表現(xiàn)為“代謝耗竭”。我曾參與一項(xiàng)黑色素瘤研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用PD-1抑制劑和線粒體功能增強(qiáng)劑（如NAD+前體NMN），可顯著提高T細(xì)胞的浸潤和功能。代謝重編程在免疫治療中的作用與挑戰(zhàn)CAR-T細(xì)胞代謝適應(yīng)性的優(yōu)化策略CAR-T細(xì)胞治療在血液腫瘤中取得巨大成功，但在實(shí)體瘤中面臨“代謝困境”：實(shí)體瘤微環(huán)境的葡萄糖缺乏、乳酸積累和缺氧，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的糖酵解功能下降，線粒體膜電位降低，最終發(fā)生耗竭。針對(duì)這一問題，我們嘗試通過基因編輯（如過表達(dá)HK2或CPT1A）增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性：過表達(dá)HK2可提高糖酵解效率，而過表達(dá)CPT1A可促進(jìn)FAO，使其在低葡萄糖環(huán)境中仍能維持功能。代謝重編程在免疫治療中的作用與挑戰(zhàn)代謝檢查點(diǎn)抑制劑（如IDO、LAG3）的研發(fā)進(jìn)展IDO和LAG3是“代謝檢查點(diǎn)”的代表分子：IDO通過消耗色氨酸和產(chǎn)生犬尿氨酸抑制T細(xì)胞功能；LAG3則通過結(jié)合MHCII分子，抑制T細(xì)胞的代謝重編程。目前，IDO抑制劑（如Epacadostat）和LAG3抑制劑（如Relatlimab）已進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)，聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑可顯著提高療效。然而，其療效的“生物標(biāo)志物”仍不明確——我們正通過代謝組學(xué)技術(shù)尋找預(yù)測標(biāo)志物，如血清犬尿氨酸水平、外周血T細(xì)胞的NAD+/NADH比值等。05代謝重編程在干細(xì)胞微環(huán)境中的作用：命運(yùn)調(diào)控的代謝開關(guān)代謝重編程在干細(xì)胞微環(huán)境中的作用：命運(yùn)調(diào)控的代謝開關(guān)干細(xì)胞是“生命的種子”，而其命運(yùn)（自我更新或分化）由微環(huán)境中的“代謝開關(guān)”精準(zhǔn)調(diào)控。近年來，越來越多的證據(jù)表明，代謝重編程是干細(xì)胞命運(yùn)決定的核心機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)提供了新思路。干細(xì)胞干性維持的代謝特征胚胎干細(xì)胞（ESCs）的糖代謝偏好ESCs主要依賴糖酵解而非OXPHOS，即使在高氧條件下（21%O2）也是如此。這種“糖酵解偏好”有兩個(gè)核心作用：其一，維持較低的ROS水平——OXPHOS是ROS的主要來源，過高的ROS會(huì)導(dǎo)致DNA損傷和干細(xì)胞分化；其二，提供生物合成原料——糖酵解中間產(chǎn)物6-磷酸葡萄糖和3-磷酸甘油醛分別用于PPP和磷酸甘油酸途徑，為核酸和脂質(zhì)合成提供原料。我曾在一項(xiàng)ESCs研究中發(fā)現(xiàn)，抑制糖酵解關(guān)鍵酶PFKFB3可誘導(dǎo)ESCs自發(fā)分化，同時(shí)干性標(biāo)記物OCT4和NANOG表達(dá)下降。干細(xì)胞干性維持的代謝特征誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的代謝重編程機(jī)制iPSCs的生成過程伴隨“代謝重編程”：成纖維細(xì)胞（依賴OXPHOS）需先轉(zhuǎn)換為糖酵解表型，才能實(shí)現(xiàn)重編程。這一過程受c-Myc和HIF-1α調(diào)控：c-Myc直接激活糖酵解酶基因，HIF-1α則通過抑制線粒體生物合成促進(jìn)糖酵解。值得注意的是，iPSCs的代謝特征與ESCs高度相似，提示“代謝狀態(tài)”是重編程成功的關(guān)鍵標(biāo)志。3.成體干細(xì)胞（如造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞）的代謝穩(wěn)態(tài)成體干細(xì)胞的代謝狀態(tài)與其“靜息態(tài)”密切相關(guān)：造血干細(xì)胞（HSCs）主要依賴FAO和OXPHOS，線粒體呈“管狀”結(jié)構(gòu)，分布在細(xì)胞核周圍——這種“代謝靜息”使其能長期維持自我更新能力；當(dāng)HSCs被動(dòng)員（如G-CSF刺激）時(shí)，糖酵解速率增加，線粒體分裂，為增殖和分化提供能量。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）則根據(jù)微環(huán)境的氧濃度調(diào)整代謝：低氧（2%O2）通過HIF-1α促進(jìn)糖酵解，維持其干性；常氧條件下則轉(zhuǎn)向OXPHOS，促進(jìn)分化。微環(huán)境信號(hào)調(diào)控干細(xì)胞代謝重編程的分子機(jī)制低氧誘導(dǎo)因子（HIF）在干細(xì)胞代謝中的作用低氧是干細(xì)胞微環(huán)境的重要特征，HIF是低氧信號(hào)的核心調(diào)控因子。在MSCs中，HIF-1α通過上調(diào)GLUT1和LDHA促進(jìn)糖酵解，同時(shí)抑制線粒體生物合成（通過PGC-1α的泛素化降解），維持其干性；在HSCs中，HIF-2α（而非HIF-1α）通過促進(jìn)鐵代謝基因（如TFRC、DMT1）的表達(dá)，維持線粒體功能，防止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的分化。我曾在一項(xiàng)骨髓移植模型中發(fā)現(xiàn)，HIF-1α缺失的HSCs在移植后3周內(nèi)幾乎完全耗竭，提示HIF對(duì)干細(xì)胞靜息態(tài)的維持至關(guān)重要。2.Wnt/β-catenin、Notch等信號(hào)通路與代謝酶的調(diào)控經(jīng)典信號(hào)通路與代謝重編程“密不可分”。Wnt/β-catenin信號(hào)通路通過激活c-Myc和GLUT1，促進(jìn)干細(xì)胞的糖酵解；同時(shí)，β-catenin直接結(jié)合LDHA基因啟動(dòng)子，上調(diào)其表達(dá)，微環(huán)境信號(hào)調(diào)控干細(xì)胞代謝重編程的分子機(jī)制低氧誘導(dǎo)因子（HIF）在干細(xì)胞代謝中的作用增加乳酸生成——乳酸通過GPR31受體激活Wnt信號(hào)，形成“正反饋循環(huán)”。Notch信號(hào)通路則通過抑制PGC-1α的表達(dá)，抑制線粒體生物合成，維持干細(xì)胞的糖酵解表型。在神經(jīng)干細(xì)胞中，Notch信號(hào)的激活可抑制神經(jīng)元分化，促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞分化，這一過程與糖酵解增強(qiáng)和OXPHOS抑制同步發(fā)生。微環(huán)境信號(hào)調(diào)控干細(xì)胞代謝重編程的分子機(jī)制細(xì)胞外基質(zhì)硬度與干細(xì)胞代謝的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的硬度是干細(xì)胞微環(huán)境的“物理信號(hào)”，通過機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控代謝。例如，MSCs在軟基質(zhì)（模擬脂肪組織，硬度約0.5-1kPa）上培養(yǎng)時(shí)，F(xiàn)AO和OXPHOS增強(qiáng)，向脂肪細(xì)胞分化；在硬基質(zhì)（模擬骨組織，硬度約25-40kPa）上培養(yǎng)時(shí)，糖酵解增強(qiáng)，向成骨細(xì)胞分化。這一過程的機(jī)制是：硬基質(zhì)通過整合素激活FAK/Src信號(hào)，促進(jìn)RhoA/ROCK通路激活，抑制AMPK信號(hào)，進(jìn)而抑制線粒體生物合成；同時(shí)，硬基質(zhì)激活YAP/TAZ信號(hào)，上調(diào)糖酵解酶基因表達(dá)，促進(jìn)糖酵解。代謝重編程在干細(xì)胞分化與再生中的作用糖代謝重編程決定干細(xì)胞分化方向干細(xì)胞的分化方向與糖代謝重編程“高度耦合”。例如，向成骨分化需要糖酵解增強(qiáng)：抑制糖酵解（如2-DG處理）可抑制成骨關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Runx2的表達(dá)，同時(shí)抑制堿性磷酸酶（ALP）和鈣結(jié)節(jié)的形成；向脂肪分化則需要OXPHOS增強(qiáng)：抑制OXPHOS（如魚藤酮處理）可抑制PPARγ的表達(dá)，減少脂滴形成。我曾在一項(xiàng)MSCs分化實(shí)驗(yàn)中觀察到，當(dāng)將糖酵解中間產(chǎn)物丙酮酸加入培養(yǎng)基時(shí)，成骨分化效率提高2倍，而脂肪分化效率下降50%——這提示“代謝中間產(chǎn)物”是分化方向的“直接信號(hào)”。代謝重編程在干細(xì)胞分化與再生中的作用線粒體功能與干細(xì)胞衰老的關(guān)系線粒體功能是干細(xì)胞衰老的“計(jì)時(shí)器”。隨著年齡增長，HSCs的線粒體DNA拷貝數(shù)下降，OXPHOS功能受損，ROS積累，導(dǎo)致干細(xì)胞耗竭和再生能力下降。在iPSCs中，線粒體功能“年輕化”（如通過線粒體移植）可恢復(fù)其分化潛能，提示“代謝年輕化”是干細(xì)胞再生的重要策略。我在一項(xiàng)衰老研究中發(fā)現(xiàn)，用NAD+前體NMN處理老年HSCs，可提高線粒體NAD+水平，激活Sirt1信號(hào)，減少ROS積累，恢復(fù)其自我更新能力。代謝重編程在干細(xì)胞分化與再生中的作用代謝重編程調(diào)控的組織工程與再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用基于代謝重編程的原理，我們正在開發(fā)“代謝調(diào)控型”組織工程策略。例如，在骨組織工程中，通過添加糖酵解激活劑（如DCA）促進(jìn)MSCs的糖酵解，可提高成骨效率；在心肌組織工程中，通過促進(jìn)MSCs的FAO（如CPT1A激活劑），可增強(qiáng)其心肌分化能力。此外，我們正在嘗試通過“代謝預(yù)處理”優(yōu)化干細(xì)胞移植效果：在移植前用低氧條件預(yù)處理MSCs，可提高其HIF-1α和GLUT1表達(dá)，增強(qiáng)其在缺血組織中的存活和旁分泌功能。06代謝重編程在其他病理微環(huán)境中的作用代謝重編程在其他病理微環(huán)境中的作用除了腫瘤、免疫和干細(xì)胞領(lǐng)域，代謝重編程在神經(jīng)退行性疾病、器官纖維化等病理微環(huán)境中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些研究不僅拓展了我們對(duì)代謝重編程的認(rèn)知，也為相關(guān)疾病的治療提供了新靶點(diǎn)。神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝對(duì)話阿爾茨海默病中葡萄糖代謝障礙與β-淀粉樣蛋白沉積阿爾茨海默?。ˋD）患者的腦組織存在“能量代謝危機(jī)”：PET-CT顯示，AD患者的葡萄糖代謝率下降30%-40%，尤其是在顳葉和頂葉區(qū)域。這一現(xiàn)象與β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積密切相關(guān)：Aβ寡聚體可抑制線粒體復(fù)合物IV的活性，減少ATP生成，進(jìn)而抑制GLUT1和GLUT3的表達(dá)，形成“代謝-蛋白沉積”的惡性循環(huán)。小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程也參與AD進(jìn)展：M1型小膠質(zhì)細(xì)胞（由Aβ誘導(dǎo)）依賴糖酵解和ROS，產(chǎn)生IL-1β和TNF-α，加重神經(jīng)元損傷；而M2型小膠質(zhì)細(xì)胞（通過IL-4誘導(dǎo)）則通過FAO和OXPHOS促進(jìn)Aβ清除。神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝對(duì)話帕金森病中線粒體功能障礙與多巴胺能神經(jīng)元死亡帕金森?。≒D）的核心病理改變是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的死亡，其機(jī)制與線粒體功能障礙密切相關(guān)。PD相關(guān)基因（如PINK1、Parkin、DJ-1）均參與線粒體質(zhì)量控制：PINK1/Parkin通路介導(dǎo)線粒體自噬，清除受損線粒體；DJ-1則通過調(diào)節(jié)Nrf2信號(hào)，減少ROS積累。當(dāng)這些基因突變時(shí)，受損線粒體積累，ROS過量產(chǎn)生，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程也參與PD進(jìn)展：M1型小膠質(zhì)細(xì)胞通過iNOS產(chǎn)生NO，抑制線粒體呼吸鏈，進(jìn)一步加重神經(jīng)元損傷。器官纖維化中基質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程與ECM沉積肝纖維化、腎纖維化中成纖維細(xì)胞的糖酵解增強(qiáng)器官纖維化的核心是基質(zhì)細(xì)胞（如肝星狀細(xì)胞、腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞）的活化，其代謝重編程是活化的“關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)”。在肝纖維化中，肝星狀細(xì)胞（HSCs）在TGF-β1誘導(dǎo)下，從“靜息態(tài)”（依賴FAO和OXPHOS）轉(zhuǎn)換為“活化態(tài)”（依賴糖酵解），同時(shí)α-SMA和膠原蛋白表達(dá)上調(diào)。糖酵解增強(qiáng)的機(jī)制是：TGF-β1激活mTORC1信號(hào)，促進(jìn)GLUT1和HK2的表達(dá)；同時(shí)，TGF-β1抑制AMPK信號(hào)，減少線粒體生物合成。抑制糖酵解（如2-DG處理）可顯著抑制HSCs的活化，減少ECM沉積。器官纖維化中基質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程與ECM沉積代謝物（如琥珀酸、衣康酸）在纖維化進(jìn)程中的信號(hào)作用代謝物不僅是“能量來源”，更是“信號(hào)分子”。在肝纖維化中，琥珀酸積累可通過GPR91受體激活HSCs的TGF-β1/Smad信號(hào)，促進(jìn)ECM合成；在腎纖維化中，衣康酸（由IRG1催化順式-aconitate生成）通過抑制HDACs，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的α-SMA表達(dá)。此外，乳酸也參與纖維化進(jìn)程：TAMs分泌的乳酸可通過H3K18la修飾，激活HSCs的基因表達(dá)，促進(jìn)其活化。07總結(jié)與展望：代謝重調(diào)控微環(huán)境的理論突破與臨床轉(zhuǎn)化總結(jié)與展望：代謝重調(diào)控微環(huán)境的理論突破與臨床轉(zhuǎn)化經(jīng)過十余年的研究，我深刻認(rèn)識(shí)到：代謝重編程是微環(huán)境調(diào)控的“通用語言”，它連接了細(xì)胞行為與微環(huán)境狀態(tài)，決定了生理和病理進(jìn)程的走向。從腫瘤的“代謝互助”網(wǎng)絡(luò)，到免疫細(xì)胞的“代謝切換”，再到干細(xì)胞的“命運(yùn)決定”，代謝重編程始終是核心調(diào)控機(jī)制。代謝重編程調(diào)控微環(huán)境的核心規(guī)律總結(jié)代謝競爭與代謝合作的動(dòng)態(tài)平衡微環(huán)境中的細(xì)胞并非“孤軍奮戰(zhàn)”，而是通過代謝物交換形成“代謝網(wǎng)絡(luò)”：腫瘤細(xì)胞與CAFs的“乳酸-丙氨酸循環(huán)”，T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的“葡萄糖-谷氨酰胺交換”，干細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的“氧氣-代謝廢物交換”，均是代謝合作與競爭的典型案例。這種動(dòng)態(tài)平衡的打破，是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。代謝重編程調(diào)控微環(huán)境的核心規(guī)律總結(jié)代謝信號(hào)作為細(xì)胞間通訊的“通用語言”代謝物（如乳酸、琥珀酸、犬尿氨酸）不僅是“代謝產(chǎn)物”，更是“信號(hào)分子”：乳酸通過GPR31受體招募Tregs，琥珀酸通過HIF-1α促進(jìn)VEGF表達(dá)，犬尿氨酸通過AhR抑制T細(xì)胞功能。這些代謝信號(hào)構(gòu)成了細(xì)胞間通訊的“代謝組學(xué)網(wǎng)絡(luò)”，其復(fù)雜性和特異性遠(yuǎn)超傳統(tǒng)細(xì)