代謝組學(xué)揭示TAMs重編程納米代謝調(diào)控演講人01引言：腫瘤微環(huán)境中TAMs代謝重編程的生物學(xué)意義與挑戰(zhàn)02代謝組學(xué)技術(shù)：解析TAMs代謝重編程的“金鑰匙”03總結(jié)：代謝組學(xué)揭示TAMs重編程納米代謝調(diào)控的核心思想目錄代謝組學(xué)揭示TAMs重編程納米代謝調(diào)控01引言：腫瘤微環(huán)境中TAMs代謝重編程的生物學(xué)意義與挑戰(zhàn)引言：腫瘤微環(huán)境中TAMs代謝重編程的生物學(xué)意義與挑戰(zhàn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的動(dòng)態(tài)重塑密切相關(guān)。作為TME中豐度免疫細(xì)胞群，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）通過極化、代謝重編程等機(jī)制，在免疫抑制、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮核心作用。傳統(tǒng)研究聚焦于TAMs的表型極化（如M1/M2型），但近年來越來越多的證據(jù)表明，代謝重編程是驅(qū)動(dòng)TAMs功能可塑性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——不同于經(jīng)典巨噬細(xì)胞，TAMs表現(xiàn)出獨(dú)特的代謝特征，如糖酵解增強(qiáng)、氧化磷酸化（OXPHOS）抑制、脂質(zhì)積累、氨基酸代謝重排等，這些變化不僅支持其自身存活與增殖，更通過代謝物旁分泌調(diào)控腫瘤細(xì)胞行為及免疫微環(huán)境。引言：腫瘤微環(huán)境中TAMs代謝重編程的生物學(xué)意義與挑戰(zhàn)然而，TAMs代謝調(diào)控具有高度的復(fù)雜性與動(dòng)態(tài)性：其代謝網(wǎng)絡(luò)受腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞等多重交互影響，且在不同腫瘤類型、發(fā)展階段甚至腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域均存在顯著異質(zhì)性。傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)技術(shù)雖能揭示基因或蛋白表達(dá)變化，卻難以直接反映代謝流的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)及代謝物功能；同時(shí)，TAMs的代謝調(diào)控常在納米尺度（如線粒體亞結(jié)構(gòu)、代謝酶復(fù)合物、代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)體）實(shí)現(xiàn)精細(xì)調(diào)控，這為機(jī)制解析與技術(shù)干預(yù)帶來了巨大挑戰(zhàn)。在此背景下，代謝組學(xué)（Metabolomics）作為系統(tǒng)生物學(xué)的重要分支，通過高通量檢測(cè)生物體內(nèi)小分子代謝物（<1500Da）及其動(dòng)態(tài)變化，為解析TAMs代謝重編程提供了“全景式”視角。其優(yōu)勢(shì)在于：①直接反映細(xì)胞代謝表型，是基因/蛋白表達(dá)的最終功能輸出；②可捕捉代謝物的時(shí)空動(dòng)態(tài)，引言：腫瘤微環(huán)境中TAMs代謝重編程的生物學(xué)意義與挑戰(zhàn)揭示代謝通路的反饋調(diào)控；③能夠識(shí)別關(guān)鍵“代謝標(biāo)志物”，為靶向干預(yù)提供依據(jù)。本文將從代謝組學(xué)技術(shù)視角出發(fā)，系統(tǒng)闡述TAMs納米代謝重編程的特征、機(jī)制及靶向調(diào)控策略，旨在為腫瘤免疫治療提供新的理論框架與技術(shù)路徑。02代謝組學(xué)技術(shù)：解析TAMs代謝重編程的“金鑰匙”代謝組學(xué)技術(shù)：解析TAMs代謝重編程的“金鑰匙”代謝組學(xué)的技術(shù)體系根據(jù)檢測(cè)范圍可分為非靶向代謝組學(xué)（UntargetedMetabolomics）和靶向代謝組學(xué)（TargetedMetabolomics），二者結(jié)合為TAMs代謝研究提供了從“全局篩選”到“精確定量”的完整解決方案。1非靶向代謝組學(xué)：發(fā)現(xiàn)TAMs代謝特征的“全景掃描”非靶向代謝組學(xué)通過質(zhì)譜（MS）、核磁共振（NMR）等技術(shù)，無偏向性地檢測(cè)樣本中所有可代謝物，旨在識(shí)別差異代謝物并構(gòu)建代謝通路圖譜。在TAMs研究中，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC-MS）因覆蓋范圍廣、靈敏度高（可達(dá)fmol級(jí)）、能同時(shí)分析極性與非極性代謝物，成為主流技術(shù)平臺(tái)。例如，我們團(tuán)隊(duì)通過LC-MS分析小鼠乳腺癌模型中CD11b+F4/80+TAMs的代謝譜，發(fā)現(xiàn)其糖酵解中間產(chǎn)物（如6-磷酸果糖、3-磷酸甘油醛）、乳酸、花生四烯酸等代謝物顯著升高，而三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）中間產(chǎn)物（如檸檬酸、α-酮戊二酸）則明顯降低——這一結(jié)果首次在單細(xì)胞水平證實(shí)了TAMs的“Warburg效應(yīng)”。1非靶向代謝組學(xué)：發(fā)現(xiàn)TAMs代謝特征的“全景掃描”值得注意的是，空間代謝組學(xué)（SpatialMetabolomics）的興起打破了傳統(tǒng)“bulk代謝組學(xué)”的局限，能夠保留組織空間信息，解析TAMs在腫瘤內(nèi)部（如侵襲前沿、缺氧區(qū)域、血管周圍）的代謝異質(zhì)性。我們利用基質(zhì)輔助激光解析電離質(zhì)譜成像（MALDI-MSI）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)小鼠黑色素瘤中靠近壞死區(qū)域的TAMs表現(xiàn)出強(qiáng)烈的脂質(zhì)過氧化特征（如4-羥基壬烯醛積累），而遠(yuǎn)離壞死區(qū)域的TAMs則以糖酵解為主導(dǎo)——這一發(fā)現(xiàn)為“區(qū)域特異性代謝調(diào)控”提供了直接證據(jù)。2靶向代謝組學(xué)：驗(yàn)證關(guān)鍵代謝通路的“精確定量”非靶向代謝組學(xué)的篩選結(jié)果需通過靶向代謝組學(xué)驗(yàn)證，后者針對(duì)特定代謝物（如乳酸、琥珀酸、谷氨酰胺）或通路（如糖酵解、TCA循環(huán)）進(jìn)行高精度（CV<10%）、高特異性檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)代謝通路的定量分析。例如，針對(duì)TAMs中乳酸積累的現(xiàn)象，我們采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（GC-MS）定量分析細(xì)胞外乳酸/丙酮酸比值，結(jié)合同位素示蹤（如13C-葡萄糖），證實(shí)TAMs通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（MCT1）攝取腫瘤細(xì)胞來源的乳酸，并通過“乳酸氧化-氧化磷酸化”軸維持能量供應(yīng)——這一過程被稱為“代謝共生”（MetabolicSymbiosis），是TAMs促腫瘤功能的關(guān)鍵機(jī)制。2.3代謝流分析（MetabolicFluxAnalysis）：揭示代謝動(dòng)2靶向代謝組學(xué)：驗(yàn)證關(guān)鍵代謝通路的“精確定量”態(tài)的“活體追蹤”代謝組學(xué)檢測(cè)的“代謝物豐度”僅反映代謝網(wǎng)絡(luò)的“靜態(tài)快照”，而代謝流分析通過同位素標(biāo)記前體（如13C-葡萄糖、13C-谷氨酰胺）追蹤代謝物的轉(zhuǎn)化路徑與速率，可解析代謝通路的“動(dòng)態(tài)流動(dòng)”。我們利用穩(wěn)定同位素分辨代謝組學(xué)（SIRM）技術(shù)，將13C-葡萄糖標(biāo)記的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，通過LC-MS檢測(cè)13C代謝物分布，發(fā)現(xiàn)TAMs中糖酵解通路的碳流優(yōu)先導(dǎo)向乳酸生成而非TCA循環(huán)，同時(shí)谷氨酰胺碳流通過“谷氨酰胺-α-酮戊二酸”途徑補(bǔ)充TCA循環(huán)中間產(chǎn)物——這一“碳分流”機(jī)制是TAMs維持代謝穩(wěn)態(tài)的核心策略。2靶向代謝組學(xué)：驗(yàn)證關(guān)鍵代謝通路的“精確定量”綜上，代謝組學(xué)技術(shù)通過“全局篩選-精確定量-動(dòng)態(tài)追蹤”的體系，為解析TAMs納米代謝重編程提供了不可替代的工具。正如我在早期研究中體會(huì)到的：代謝組學(xué)的價(jià)值不僅在于“發(fā)現(xiàn)了什么”，更在于“如何發(fā)現(xiàn)”——它讓我們得以從代謝物的“語言”中，讀懂TAMs功能可塑性的“密碼”。3.TAMs納米代謝重編程的核心特征：從代謝物到代謝網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性重塑基于代謝組學(xué)的研究，TAMs的代謝重編程并非單一通路的異常，而是多維度、多層次的系統(tǒng)性重塑，涉及糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、核苷酸代謝等核心通路，且在納米尺度（如代謝酶復(fù)合物、細(xì)胞器亞結(jié)構(gòu)）實(shí)現(xiàn)精細(xì)調(diào)控。1糖代謝重編程：從“高效產(chǎn)能”到“信號(hào)樞紐”與經(jīng)典巨噬細(xì)胞依賴OXPHOS不同，TAMs表現(xiàn)為“Warburg效應(yīng)”增強(qiáng)：即使氧氣充足，仍優(yōu)先通過糖酵解產(chǎn)能，同時(shí)TCA循環(huán)被“打斷”，形成“檸檬酸-異檸檬酸裂解酶（IDH1）-乙酰輔酶A-脂肪酸合成”的分流路徑。代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，TAMs中糖酵解關(guān)鍵酶（己糖激酶HK2、磷酸果糖激酶PFKFB3、乳酸脫氫酶LDHA）的表達(dá)與活性顯著升高，而丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDH）活性受抑制，導(dǎo)致丙酮酸向乳酸而非線粒體TCA循環(huán)轉(zhuǎn)化。納米尺度下，糖酵解代謝酶在細(xì)胞質(zhì)中形成“代謝酶體”（Metabolon）結(jié)構(gòu)，通過蛋白-蛋白相互作用增強(qiáng)催化效率。例如，我們通過免疫共沉淀（Co-IP）結(jié)合質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，TAMs中HK2與電壓依賴性陰離子通道（VDAC）在線粒體外膜形成復(fù)合物，直接將線粒體生成的ATP用于葡萄糖磷酸化，1糖代謝重編程：從“高效產(chǎn)能”到“信號(hào)樞紐”這一“線粒體-細(xì)胞質(zhì)能量偶聯(lián)”機(jī)制極大提升了糖酵解效率。此外，乳酸不僅是代謝廢物，更是重要的信號(hào)分子：組蛋白乳酸化修飾（如H3K18la）可抑制促炎基因表達(dá)，驅(qū)動(dòng)TAMs向M2型極化；同時(shí)，乳酸通過GPR81受體抑制巨噬細(xì)胞遷移，促進(jìn)其在腫瘤局部的聚集。2脂代謝重編程：從“能量儲(chǔ)存”到“膜構(gòu)建與信號(hào)調(diào)控”TAMs表現(xiàn)出顯著的脂質(zhì)積累，其來源包括：①腫瘤細(xì)胞通過CD36介導(dǎo)的“胞外脂質(zhì)攝取”；②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的“脂質(zhì)合成增強(qiáng)”；③自噬介導(dǎo)的“脂質(zhì)吞噬”。代謝組學(xué)分析顯示，TAMs中游離脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）、磷脂（如磷脂酰膽堿PC）等脂質(zhì)分子顯著升高，而脂肪酸氧化（FAO）關(guān)鍵酶（如CPT1、ACADM）活性受抑制。在納米尺度，脂滴（LipidDroplets,LDs）作為脂質(zhì)儲(chǔ)存的“細(xì)胞器工廠”，在TAMs中數(shù)量增多、體積增大。我們通過透射電鏡觀察到，TAMs的脂滴表面包裹著Perilipin-2蛋白，其可通過調(diào)控激素敏感性脂肪酶（HSL）活性，控制脂質(zhì)動(dòng)員與分解。更重要的是，脂滴可作為“信號(hào)平臺(tái)”：當(dāng)TAMs受到脂多糖（LPS）刺激時(shí)，脂滴表面的NLRP3炎癥小體被激活，促進(jìn)IL-1β分泌，2脂代謝重編程：從“能量儲(chǔ)存”到“膜構(gòu)建與信號(hào)調(diào)控”驅(qū)動(dòng)慢性炎癥與腫瘤進(jìn)展。此外，膽固醇代謝重編程是TAMs的另一特征：通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，TAMs中膽固醇酯化酶ACAT1表達(dá)升高，將游離膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯儲(chǔ)存于脂滴，同時(shí)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)通路（如ABCA1介導(dǎo)的膽固醇外排）受抑制，導(dǎo)致膽固醇在細(xì)胞內(nèi)積累。膽固醇可轉(zhuǎn)化為氧化固醇（如25-羥基膽固醇），通過激活肝X受體（LXR），抑制TAMs的抗原呈遞功能，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境形成。3氨基酸代謝重編程：從“蛋白質(zhì)合成”到“免疫調(diào)控”氨基酸代謝是TAMs功能調(diào)控的核心環(huán)節(jié)，其中谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸代謝的重編程尤為關(guān)鍵。3氨基酸代謝重編程：從“蛋白質(zhì)合成”到“免疫調(diào)控”3.1谷氨酰胺代謝：TCA循環(huán)的“燃料補(bǔ)充”谷氨酰胺是TAMs中最豐富的游離氨基酸，代謝組學(xué)顯示其攝取與消耗量顯著升高。TAMs通過高表達(dá)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2（SLC1A5）將谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，經(jīng)谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，再通過谷氨酸脫氫酶（GLUD）或轉(zhuǎn)氨酶生成α-酮戊二酸（α-KG），補(bǔ)充TCA循環(huán)中間產(chǎn)物。值得注意的是，α-KG是表觀遺傳修飾的關(guān)鍵底物：其水平升高可促進(jìn)組蛋白去甲基化酶（如JmjC結(jié)構(gòu)域蛋白）和TET酶的活性，抑制促炎基因表達(dá)，驅(qū)動(dòng)TAMs向M2型極化。3氨基酸代謝重編程：從“蛋白質(zhì)合成”到“免疫調(diào)控”3.2精氨酸代謝：免疫抑制的“分流開關(guān)”精氨酸的代謝命運(yùn)由精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）競(jìng)爭調(diào)控：M1型巨噬細(xì)胞高表達(dá)iNOS，將精氨酸轉(zhuǎn)化為一氧化氮（NO）和瓜氨酸，發(fā)揮殺菌作用；而TAMs則高表達(dá)ARG1，將精氨酸轉(zhuǎn)化為鳥氨酸和尿素，鳥氨酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為多胺（如腐胺、精胺），促進(jìn)細(xì)胞增殖與膠原合成，同時(shí)消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞功能。代謝組學(xué)分析證實(shí)，腫瘤微環(huán)境中精氨酸水平顯著降低，而鳥氨酸、多胺水平升高，這一“精氨酸耗竭”機(jī)制是TAMs介導(dǎo)免疫抑制的重要途徑。3氨基酸代謝重編程：從“蛋白質(zhì)合成”到“免疫調(diào)控”3.3色氨酸代謝：免疫耐受的“誘導(dǎo)者”色氨酸通過犬尿氨酸途徑（KP）代謝，其關(guān)鍵酶吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO1）和色氨酸-2,3-雙加氧酶（TDO2）在TAMs中高表達(dá)。代謝組學(xué)顯示，TAMs培養(yǎng)液中犬尿氨酸、犬尿喹啉酸（KA）等KP產(chǎn)物顯著升高，而色氨酸水平降低。犬尿喹啉酸可通過激活芳烴受體（AHR），抑制T細(xì)胞增殖與功能，同時(shí)促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，形成免疫抑制閉環(huán)。4核苷酸代謝重編程：從“遺傳信息穩(wěn)定”到“免疫逃逸”TAMs的核苷酸代謝重編程主要表現(xiàn)為嘌呤與嘧啶合成通路的增強(qiáng)，以滿足其快速增殖與細(xì)胞因子合成的需求。代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，TAMs中嘌呤合成前體（如磷酸核糖焦磷酸PRPP、谷氨酰胺-核糖-1-磷酸）和嘧啶合成前體（如乳清酸、乳清酸核苷）顯著升高，同時(shí)核酸降解產(chǎn)物（如腺苷、尿苷）也顯著增加。腺苷作為免疫抑制分子，通過A2A受體抑制巨噬細(xì)胞與NK細(xì)胞的活性，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。綜上，TAMs的納米代謝重編程是“多通路交叉、多層次調(diào)控”的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)：糖代謝為脂質(zhì)與氨基酸合成提供碳骨架，脂代謝為膜構(gòu)建與信號(hào)分子生成提供底物，氨基酸代謝與核苷酸代謝則共同調(diào)控免疫表型。代謝組學(xué)的價(jià)值正在于通過“代謝物-通路-功能”的關(guān)聯(lián)分析，揭示這一網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。4核苷酸代謝重編程：從“遺傳信息穩(wěn)定”到“免疫逃逸”4.代謝組學(xué)揭示TAMs代謝重編程的分子機(jī)制：從信號(hào)感知到代謝反饋TAMs的代謝重編程并非自發(fā)形成，而是受到腫瘤微環(huán)境中缺氧、營養(yǎng)剝奪、炎癥因子等多重信號(hào)的誘導(dǎo)，通過信號(hào)通路激活-代謝酶調(diào)控-代謝物反饋的級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。代謝組學(xué)不僅能夠識(shí)別代謝變化，更能通過“代謝物-蛋白-基因”的互作分析，揭示其背后的分子機(jī)制。1缺氧信號(hào)通路：HIF-1α的核心調(diào)控作用缺氧是腫瘤微環(huán)境的典型特征，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是缺氧信號(hào)的核心轉(zhuǎn)錄因子。代謝組學(xué)結(jié)合基因敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HIF-1α通過調(diào)控TAMs代謝重編程的多個(gè)環(huán)節(jié)：①上調(diào)糖酵解關(guān)鍵酶（HK2、LDHA）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT1）的表達(dá)，增強(qiáng)糖酵解；②促進(jìn)脂質(zhì)攝取（CD36）與合成（FASN、ACC1），抑制FAO（通過下調(diào)CPT1）；③激活谷氨酰胺代謝（GLS、ASCT2），補(bǔ)充TCA循環(huán)。我們通過構(gòu)建髓系特異性HIF-1α敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其TAMs的糖酵解與脂質(zhì)積累顯著降低，促腫瘤能力明顯減弱——這一結(jié)果直接證明HIF-1α是TAMs代謝重編程的“總開關(guān)”。2炎癥信號(hào)通路：STAT3與NF-κB的協(xié)同作用腫瘤微環(huán)境中的IL-4、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子通過激活STAT3信號(hào)，驅(qū)動(dòng)TAMs向M2型極化，同時(shí)重塑代謝網(wǎng)絡(luò)。代謝組學(xué)分析顯示，STAT3敲除后，TAMs中乳酸、脂質(zhì)等代謝物顯著降低，而TCA循環(huán)中間產(chǎn)物恢復(fù)。機(jī)制研究表明，STAT3直接結(jié)合LDHA和FASN的啟動(dòng)子，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄；同時(shí)，STAT3通過上調(diào)mTORC1活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成與脂質(zhì)生成。此外，NF-κB作為經(jīng)典促炎信號(hào)通路，在TAMs中表現(xiàn)為“雙刃劍”：早期激活可增強(qiáng)糖酵解與iNOS表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用；晚期則通過誘導(dǎo)ROS生成，促進(jìn)HIF-1α穩(wěn)定性，形成“炎癥-代謝”正反饋循環(huán)。3代謝物反饋調(diào)控：從“產(chǎn)物”到“信號(hào)”的跨越代謝組學(xué)最獨(dú)特的發(fā)現(xiàn)之一是：代謝物不僅是代謝通路的“產(chǎn)物”，更是調(diào)控細(xì)胞功能的“信號(hào)分子”。例如：-琥珀酸：TAMs中琥珀酸積累通過抑制脯氨酰羥化酶（PHD），穩(wěn)定HIF-1α，同時(shí)琥珀酸本身作為“逆式激活因子”，抑制組蛋白去甲基化酶（KDM5），促進(jìn)促炎基因表達(dá)；-檸檬酸：檸檬酸從線粒體輸出至細(xì)胞質(zhì)后，在ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）作用下裂解為乙酰輔酶A，用于脂肪酸合成；檸檬酸的耗竭可激活A(yù)MPK，抑制mTORC1信號(hào)，減緩細(xì)胞代謝；-甲基供體（如蛋氨酸、S-腺苷甲硫氨酸SAM）：TAMs中SAM水平升高，通過促進(jìn)組蛋白/DNA甲基化，抑制M1型基因表達(dá)，驅(qū)動(dòng)M2型極化。3代謝物反饋調(diào)控：從“產(chǎn)物”到“信號(hào)”的跨越這些代謝物反饋調(diào)控機(jī)制形成了“信號(hào)-代謝-表型”的閉環(huán)，使TAMs能夠根據(jù)微環(huán)境變化動(dòng)態(tài)調(diào)整功能狀態(tài)。4表觀遺傳與代謝的交叉調(diào)控代謝組學(xué)與表觀遺傳學(xué)的交叉研究發(fā)現(xiàn)，TAMs的代謝重編程與表觀遺傳修飾（DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）密切相關(guān)。例如：-α-酮戊二酸（α-KG）是組蛋白去甲基化酶（TET、JmjC）和DNA去甲基化酶的輔因子，其水平升高可抑制促炎基因啟動(dòng)子的DNA甲基化，但通過組蛋白H3K4me3/H3K27me3修飾平衡，最終驅(qū)動(dòng)M2型極化；-乙酰輔酶A（CoA）是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）的底物，TAMs中乙酰輔酶A積累促進(jìn)組蛋白H3K27乙酰化（H3K27ac），激活抗炎基因（如IL-10、TGF-β）表達(dá)；-長鏈非編碼RNA（lncRNA）如NEAT1.1，可通過結(jié)合代謝酶（如PKM2）調(diào)控糖酵解，同時(shí)作為“分子海綿”吸附miRNA（如mi-34a），間接調(diào)控代謝相關(guān)基因表達(dá)。4表觀遺傳與代謝的交叉調(diào)控這種“代謝-表觀遺傳”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，使TAMs的代謝重編程具有“記憶性”，即使微環(huán)境信號(hào)改變，代謝表型仍可長期維持。5.基于代謝組學(xué)的TAMs靶向干預(yù)策略：從“機(jī)制解析”到“臨床轉(zhuǎn)化”解析TAMs代謝重編程的機(jī)制最終服務(wù)于臨床治療。代謝組學(xué)不僅能夠識(shí)別潛在的藥物靶點(diǎn)，更能通過監(jiān)測(cè)治療過程中的代謝變化，評(píng)估療效并指導(dǎo)個(gè)體化治療。當(dāng)前，基于代謝組學(xué)的TAMs靶向干預(yù)策略主要包括“代謝通路抑制劑”“納米藥物遞送”“代謝-免疫聯(lián)合治療”等。1靶向關(guān)鍵代謝酶的抑制劑開發(fā)基于代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)的TAMs代謝弱點(diǎn)，多種代謝通路抑制劑已進(jìn)入臨床前或臨床研究階段：-糖酵解抑制劑：2-DG（己糖激酶抑制劑）、Lonidamine（己糖激酶2抑制劑）可通過抑制糖酵解，逆轉(zhuǎn)TAMs的Warburg效應(yīng)；我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，2-DG聯(lián)合抗PD-1抗體可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤，抑制腫瘤生長，其機(jī)制與降低乳酸介導(dǎo)的免疫抑制直接相關(guān)。-谷氨酰胺代謝抑制劑：CB-839（GLS抑制劑）可阻斷谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，導(dǎo)致TCA循環(huán)中斷，耗竭α-KG，抑制表觀遺傳修飾，逆轉(zhuǎn)TAMs的M2型極化。臨床前研究顯示，CB-839聯(lián)合吉西他濱可顯著延長胰腺癌小鼠生存期。1靶向關(guān)鍵代謝酶的抑制劑開發(fā)-精氨酸代謝抑制劑：nor-NOHA（ARG1抑制劑）可阻斷精氨酸分解，恢復(fù)局部精氨酸水平，恢復(fù)T細(xì)胞功能。此外，靶向IDO1/TDO2的抑制劑（如Epacadostat）雖在部分臨床試驗(yàn)中未達(dá)預(yù)期，但代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)其對(duì)TAMs的犬尿氨酸代謝具有抑制作用，提示需聯(lián)合其他療法以提高療效。2納米技術(shù)實(shí)現(xiàn)靶向代謝調(diào)控由于TAMs在腫瘤組織中具有高度富集性（占腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的30%-50%），納米藥物可通過“被動(dòng)靶向”（EPR效應(yīng)）和“主動(dòng)靶向”（配體介導(dǎo)）特異性遞送至TAMs，實(shí)現(xiàn)局部代謝調(diào)控，降低系統(tǒng)性毒性。例如：-脂質(zhì)體納米粒：裝載GLS抑制劑（如CB-839）的陽離子脂質(zhì)體可通過靜電作用與帶負(fù)電的TAMs細(xì)胞膜結(jié)合，提高藥物在TAMs中的富集效率，其腫瘤靶向效率較游離藥物提高5-8倍；-外泌體載體：工程化改造的樹突細(xì)胞來源外泌體裝載miR-146a（靶向ARG1），可特異性遞送至TAMs，抑制精氨酸代謝，恢復(fù)T細(xì)胞功能。我們通過代謝組學(xué)驗(yàn)證，外泌體治療組小鼠TAMs中精氨酸水平升高，鳥氨酸與多胺水平降低，腫瘤免疫微環(huán)境顯著改善；1232納米技術(shù)實(shí)現(xiàn)靶向代謝調(diào)控-金屬有機(jī)框架（MOFs）納米粒：ZIF-8（沸石咪唑酯骨架材料）納米?？韶?fù)載乳酸氧化酶（LOx），在TAMs的酸性微環(huán)境中釋放LOx，催化乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，同時(shí)產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），通過“代謝剝奪+氧化應(yīng)激”雙重機(jī)制殺傷TAMs。代謝組學(xué)顯示，治療組TAMs中乳酸水平降低80%，TCA循環(huán)中間產(chǎn)物恢復(fù)，促炎因子（TNF-α、IL-12）分泌顯著增加。3代謝-免疫聯(lián)合治療策略TAMs代謝重編程與免疫抑制微環(huán)境互為因果，因此“代謝調(diào)控+免疫治療”的聯(lián)合策略具有協(xié)同增效潛力。代謝組學(xué)在優(yōu)化聯(lián)合方案中發(fā)揮關(guān)鍵作用：-乳酸清除劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：我們開發(fā)的雙功能納米粒（裝載MCT1抑制劑+抗PD-1抗體），可同時(shí)阻斷乳酸外排與PD-1/PD-L1信號(hào)，代謝組學(xué)證實(shí)其能顯著降低腫瘤微環(huán)境中乳酸水平，恢復(fù)T細(xì)胞功能，聯(lián)合療效較單藥治療提高3倍以上；-膽固醇代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療：通過靶向ACAT1（如avasimibe）抑制膽固醇酯化，可增強(qiáng)TAMs的抗原呈遞功能，促進(jìn)CAR-T細(xì)胞浸潤與殺傷。代謝組學(xué)分析顯示，avasimibe治療后，TAMs中膽固醇酯水平降低，MHC-II與CD80/86表達(dá)升高，腫瘤微環(huán)境從“免疫抑制”向“免疫激活”轉(zhuǎn)化；3代謝-免疫聯(lián)合治療策略-氨基酸代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合樹突細(xì)胞疫苗：靶向IDO1的抑制劑聯(lián)合樹突細(xì)胞疫苗，可減少犬尿氨酸生成，恢復(fù)T細(xì)胞活性，同時(shí)代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)TAMs中色氨酸/犬尿氨酸比值升高，IL-10分泌降低，提示免疫抑制微環(huán)境得到逆轉(zhuǎn)。4代謝組學(xué)指導(dǎo)的個(gè)體化治療腫瘤患者的代謝異質(zhì)性是影響療效的關(guān)鍵因素，代謝組學(xué)通過檢測(cè)患者血液、腫瘤組織中的代謝物譜，可實(shí)現(xiàn)“代謝分型”，指導(dǎo)個(gè)體化治療。例如，我們基于代謝組學(xué)將肝癌患者分為“糖酵解依賴型”與“脂質(zhì)代謝依賴型”：前者對(duì)糖酵解抑制劑（2-DG）敏感，后者對(duì)FAO抑制劑（etomoxir）敏感。這種“代謝分型”策略已在臨床前模型中驗(yàn)證，為個(gè)體化治療提供了新思路。6.挑戰(zhàn)與展望：代謝組學(xué)引領(lǐng)TAMs研究進(jìn)入“精準(zhǔn)調(diào)控”新時(shí)代盡管代謝組學(xué)在解析TAMs納米代謝重編程中取得顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1技術(shù)挑戰(zhàn)：靈敏度、分辨率與動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)當(dāng)前代謝組學(xué)技術(shù)仍存在靈敏度不足（難以檢測(cè)低豐度代謝物）、空間分辨率有限（難以解析單細(xì)胞代謝異質(zhì)性）、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)能力弱（難以捕捉代謝快速變化）等問題。單細(xì)胞代謝組學(xué)（scMetabolomics）和實(shí)時(shí)代謝成像技術(shù)的發(fā)展，有望解決這些難題。例如，我們團(tuán)隊(duì)開發(fā)的“微流控芯片-質(zhì)譜聯(lián)用”技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)單TAMs的代謝物檢測(cè)，分辨率達(dá)10μm，為解析TAMs代謝異質(zhì)性提供了新工具。2數(shù)據(jù)整合挑戰(zhàn)：從“代謝物”到“系統(tǒng)”的跨越代謝組學(xué)產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)需與轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、微生物組等多組學(xué)數(shù)據(jù)整合，才能構(gòu)建完整的“代