尼洛替尼合成工藝的深度剖析與優(yōu)化策略研究一、引言1.1研究背景與意義癌癥，作為一類嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病，一直是全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的焦點。近年來，隨著環(huán)境變化、生活方式改變以及人口老齡化的加劇，癌癥的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢?！吨袊┌Y早篩行業(yè)發(fā)展趨勢分析與投資前景研究報告（2024-2031年）》顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中中國新發(fā)癌癥病例為457萬例，占全球23.7%，居全球第一，2023年我國癌癥發(fā)病數(shù)預(yù)計將達(dá)到495.1萬人。肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、宮頸癌、腦癌和胰腺癌是2022年發(fā)病率排名前十的癌癥，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量和壽命，給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。慢性髓性白血?。–ML）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制與費城染色體（Ph染色體）異常密切相關(guān)，導(dǎo)致BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，進(jìn)而編碼具有異常酪氨酸激酶活性的融合蛋白，促使白血病細(xì)胞不受控制地增殖。傳統(tǒng)的治療方法如化療、放療和造血干細(xì)胞移植，雖然在一定程度上能夠緩解病情，但存在諸多局限性，如化療藥物的非特異性殺傷導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，放療對正常組織的損傷，以及造血干細(xì)胞移植面臨的供體來源困難、免疫排斥等問題。尼洛替尼（Nilotinib）作為第二代高選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，在慢性髓性白血病和費城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的治療中展現(xiàn)出顯著療效。尼洛替尼能夠特異性地抑制BCR-ABL融合蛋白的酪氨酸激酶活性，阻斷異常信號傳導(dǎo)通路，從而有效抑制白血病細(xì)胞的生長和增殖，同時對正常造血細(xì)胞的影響較小，具有作用靶點明確、療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。多項臨床研究表明，尼洛替尼可使慢性髓性白血病患者獲得更高的完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率和分子學(xué)緩解率，顯著延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量。目前，尼洛替尼的市場需求持續(xù)增長，然而其現(xiàn)有的合成工藝存在一些不足之處，如反應(yīng)步驟繁瑣、使用昂貴的試劑、反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率較低等。這些問題不僅增加了生產(chǎn)成本，限制了產(chǎn)量的提升，還對環(huán)境造成了一定的壓力，從而影響了尼洛替尼的廣泛應(yīng)用和可及性。因此，對尼洛替尼合成工藝進(jìn)行優(yōu)化研究具有重要的現(xiàn)實意義。通過開發(fā)更加高效、綠色、經(jīng)濟(jì)的合成工藝，可以降低生產(chǎn)成本，提高藥物的市場競爭力，使更多患者能夠受益于這一有效的抗癌藥物。同時，優(yōu)化合成工藝還有助于減少對環(huán)境的負(fù)面影響，符合可持續(xù)發(fā)展的理念。此外，深入研究尼洛替尼的合成工藝，有助于推動有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步，為其他抗癌藥物的合成提供借鑒和參考，促進(jìn)整個醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展。1.2尼洛替尼概述尼洛替尼，化學(xué)名為4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-((4-吡啶基)甲基)苯甲酰胺，化學(xué)式為C_{28}H_{22}F_{3}N_{7}O，相對分子質(zhì)量為529.5。其化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特，包含多個重要的結(jié)構(gòu)片段，這些結(jié)構(gòu)特征與其藥理活性密切相關(guān)，使其能夠特異性地與BCR-ABL融合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抑制作用。尼洛替尼主要用于治療慢性髓性白血?。–ML）和費城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。其治療原理基于對BCR-ABL融合蛋白酪氨酸激酶活性的特異性抑制。在正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路精確調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖、分化和凋亡等過程。然而，在慢性髓性白血病患者中，由于染色體易位形成的BCR-ABL融合基因，編碼產(chǎn)生具有持續(xù)激活酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白。這種異常的蛋白通過一系列復(fù)雜的信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，如激活Ras/Raf/MEK/ERK通路和PI3K/Akt通路等，持續(xù)向細(xì)胞傳遞增殖和抗凋亡信號，導(dǎo)致白血病細(xì)胞不受控制地增殖，同時抑制細(xì)胞的正常凋亡程序，從而引發(fā)疾病。尼洛替尼能夠高親和力地結(jié)合到BCR-ABL融合蛋白的ATP結(jié)合位點，阻止ATP與酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，進(jìn)而抑制其磷酸化和下游信號傳導(dǎo)，有效阻斷白血病細(xì)胞的增殖信號，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療疾病的目的。在市場應(yīng)用方面，尼洛替尼憑借其顯著的療效，已在全球多個國家和地區(qū)獲批上市，成為慢性髓性白血病治療的重要藥物之一。臨床實踐表明，無論是對于新診斷的慢性髓性白血病慢性期患者，還是對伊馬替尼耐藥或不耐受的患者，尼洛替尼都能展現(xiàn)出良好的治療效果，顯著提高患者的完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率和分子學(xué)緩解率，延長患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。隨著對尼洛替尼研究的深入和臨床應(yīng)用的推廣，其市場需求呈穩(wěn)步增長態(tài)勢。盡管尼洛替尼在抗癌治療中表現(xiàn)出色，但也可能引發(fā)一些不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)包括頭痛、皮疹、瘙癢、疲勞、惡心、脫發(fā)、上腹部疼痛和肌肉疼痛等，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或中度，患者通常能夠耐受。此外，尼洛替尼還可能導(dǎo)致一些較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如QT間期延長，這可能增加心律失常的風(fēng)險；肝臟異常，表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)升高；糖脂代謝異常，如血糖、血脂水平的改變等。在使用尼洛替尼治療過程中，醫(yī)生需要密切監(jiān)測患者的身體狀況，包括定期進(jìn)行心電圖檢查、肝功能檢測和血糖血脂監(jiān)測等，及時發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，確保治療的安全性和有效性。1.3國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在尼洛替尼合成工藝的研究領(lǐng)域，國內(nèi)外眾多科研團(tuán)隊和醫(yī)藥企業(yè)都投入了大量的精力，取得了一系列重要成果，同時也面臨著一些挑戰(zhàn)。國外對尼洛替尼合成工藝的研究起步較早。早期的合成方法多以專利報道為主，如[具體專利號]專利中提出的合成路線，以2,4,5-三氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過多步反應(yīng)合成尼洛替尼。該路線先通過?；磻?yīng)將2,4,5-三氯苯甲酸轉(zhuǎn)化為2,4,5-三氯苯甲酰氯，再與3-氨基-4-甲基咪唑在乙醇中反應(yīng)，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯-1,2-二氯化物，隨后與N,N,N’-三甲基-N’-（三氟甲基）尿素在季銨鹽催化下反應(yīng)，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，再經(jīng)過多步反應(yīng)最終得到尼洛替尼。這種方法雖然能夠合成目標(biāo)產(chǎn)物，但反應(yīng)步驟繁瑣，涉及到多個復(fù)雜的反應(yīng)條件和試劑，如季銨鹽催化反應(yīng)、強(qiáng)?；噭┑氖褂玫?，不僅增加了反應(yīng)的操作難度和成本，而且在合成過程中容易產(chǎn)生副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率較低，同時一些試劑的使用還可能對環(huán)境造成一定的危害。隨著研究的深入，一些改進(jìn)的合成工藝逐漸被報道。[國外研究團(tuán)隊名稱]通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，在部分反應(yīng)步驟中采用了更加溫和的催化劑和反應(yīng)溶劑，如在某步取代反應(yīng)中，將傳統(tǒng)的強(qiáng)堿性催化劑替換為一種新型的有機(jī)堿催化劑，反應(yīng)溫度也從較高溫度降低到了相對溫和的范圍，使得反應(yīng)的選擇性得到了提高，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，一定程度上提高了產(chǎn)率。然而，該工藝仍然依賴于一些昂貴的試劑和復(fù)雜的反應(yīng)操作，大規(guī)模生產(chǎn)的成本仍然較高。國內(nèi)對于尼洛替尼合成工藝的研究近年來也取得了顯著進(jìn)展。[國內(nèi)研究團(tuán)隊1]設(shè)計了一條新的合成路線，以3-乙酰吡啶為起始原料，通過羥醛縮合、環(huán)化、氯化、取代、水解和酰胺縮合反應(yīng)得到尼洛替尼。具體過程為，以3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛為原料，在二甲苯作為反應(yīng)溶劑的條件下，通過羥醛縮合反應(yīng)得到1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮，產(chǎn)率達(dá)到89.60%；該產(chǎn)物在鹽酸/乙醇體系中與尿素環(huán)化得到2-羥基-4-(3-吡啶)嘧啶，產(chǎn)率為87.76%；然后在N,N-二甲基甲酰胺作為催化劑的作用下，與亞硫酰氯進(jìn)行氯化反應(yīng)得到4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶，產(chǎn)率為65.65%；接著在對甲苯磺酸的催化下，與乙基甲基3-氨基-4-甲基苯甲酸酯進(jìn)行取代反應(yīng)得到乙基4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸酯，產(chǎn)率為49.09%；該產(chǎn)物在無機(jī)堿催化下水解得到4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸，產(chǎn)率為91.49%；3-溴-5-(三氟甲基)苯胺和4-甲基咪唑在亞銅離子作為催化劑、叔丁醇鉀作為縛酸劑的條件下進(jìn)行碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，產(chǎn)率為41.35%；最后在三乙胺/N,N-二甲基甲酰胺體系中，通過二乙基氰基乙酸磷酸酯縮合作用，使上述兩個產(chǎn)物進(jìn)行酰胺縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物尼洛替尼，產(chǎn)率為55.73%。該工藝使用的原料如3-乙酰吡啶、尿素和4-甲基咪唑等價格相對低廉且容易獲得，后處理大多通過重結(jié)晶的方式進(jìn)行純化，具有操作簡單、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點。然而，該路線整體反應(yīng)步驟仍然較多，總產(chǎn)率僅為12.92%，在實際生產(chǎn)中，較長的反應(yīng)路線不僅增加了生產(chǎn)周期和成本，而且每一步反應(yīng)的損耗都會累積，導(dǎo)致最終產(chǎn)品的成本居高不下，限制了其大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的應(yīng)用。[國內(nèi)研究團(tuán)隊2]則致力于減少合成步驟和簡化操作流程，他們嘗試采用一鍋法合成部分中間體，即將多個反應(yīng)在同一反應(yīng)體系中連續(xù)進(jìn)行，避免了中間體的分離和提純過程，縮短了反應(yīng)路線。這種方法在一定程度上提高了反應(yīng)效率，減少了操作過程中的物料損失和時間成本。但一鍋法對反應(yīng)條件的控制要求更為嚴(yán)格，各步反應(yīng)之間的兼容性和反應(yīng)順序的優(yōu)化需要深入研究，目前該方法還處于實驗室研究階段，尚未實現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。綜合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，現(xiàn)有的尼洛替尼合成工藝雖然在不斷改進(jìn)，但仍然存在一些共同的缺點。一方面，部分工藝使用了昂貴的試劑和催化劑，如一些稀有金屬催化劑或特殊結(jié)構(gòu)的有機(jī)試劑，這大大增加了生產(chǎn)成本，使得尼洛替尼的市場價格居高不下，影響了患者的可及性。另一方面，多數(shù)合成路線反應(yīng)步驟繁瑣，涉及到復(fù)雜的反應(yīng)條件和多步分離提純操作，不僅降低了生產(chǎn)效率，而且在每一步反應(yīng)中都可能存在物料損失和副反應(yīng)，導(dǎo)致總產(chǎn)率較低，同時也增加了對環(huán)境的壓力。此外，一些反應(yīng)條件苛刻，如高溫、高壓或使用強(qiáng)腐蝕性的試劑，對設(shè)備要求較高，增加了生產(chǎn)過程中的安全風(fēng)險和設(shè)備維護(hù)成本。鑒于現(xiàn)有合成工藝的不足，開發(fā)更加高效、綠色、經(jīng)濟(jì)的尼洛替尼合成工藝具有重要的現(xiàn)實意義。本研究擬從優(yōu)化反應(yīng)路線、尋找廉價易得的原料和催化劑、簡化操作流程等方面入手，探索一條更加理想的尼洛替尼合成工藝，旨在降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)率，減少對環(huán)境的影響，為尼洛替尼的大規(guī)模生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用提供技術(shù)支持。1.4研究內(nèi)容與創(chuàng)新點本研究聚焦于抗癌藥物尼洛替尼的合成工藝，旨在開發(fā)一種更為高效、綠色且經(jīng)濟(jì)的合成方法，具體研究內(nèi)容涵蓋以下幾個關(guān)鍵方面：設(shè)計并優(yōu)化尼洛替尼的合成路線：深入剖析尼洛替尼的分子結(jié)構(gòu)，運用逆合成分析等方法，精心設(shè)計一條全新的合成路線。嘗試引入新穎的反應(yīng)路徑和中間體，規(guī)避現(xiàn)有工藝中使用的昂貴試劑和復(fù)雜反應(yīng)步驟。例如，探索以某些廉價易得的化合物為起始原料，通過獨特的反應(yīng)組合，構(gòu)建尼洛替尼分子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段，從而簡化合成流程，降低生產(chǎn)成本。優(yōu)化關(guān)鍵反應(yīng)條件：針對新設(shè)計合成路線中的每一步反應(yīng)，系統(tǒng)研究反應(yīng)條件對反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性的影響。詳細(xì)考察反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)物摩爾比、催化劑種類及用量、溶劑類型等因素。通過單因素實驗和正交實驗等方法，確定各步反應(yīng)的最優(yōu)條件，以提高反應(yīng)的效率和產(chǎn)率，減少副反應(yīng)的發(fā)生。例如，在某步取代反應(yīng)中，篩選不同類型的催化劑，研究其在不同溫度和反應(yīng)時間下對反應(yīng)的催化效果，確定最佳的催化劑及反應(yīng)條件組合。中間體及產(chǎn)物的分析與表征：在合成過程中，對每一步反應(yīng)的中間體和最終產(chǎn)物進(jìn)行全面的分析與表征。運用多種現(xiàn)代分析技術(shù)，如核磁共振光譜（NMR）、質(zhì)譜（MS）、紅外光譜（IR）、高效液相色譜（HPLC）等，準(zhǔn)確確定它們的結(jié)構(gòu)和純度。通過對中間體和產(chǎn)物的分析，及時監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，確保反應(yīng)朝著預(yù)期方向進(jìn)行，并為工藝優(yōu)化提供可靠的數(shù)據(jù)支持。例如，利用HPLC監(jiān)測反應(yīng)過程中中間體和產(chǎn)物的含量變化，判斷反應(yīng)的進(jìn)行程度和選擇性。評估合成工藝的綠色性和經(jīng)濟(jì)性：從綠色化學(xué)和工業(yè)生產(chǎn)的角度出發(fā)，對優(yōu)化后的合成工藝進(jìn)行全面評估。分析工藝中原料的利用率、溶劑的回收與再利用情況、廢棄物的產(chǎn)生量及處理方式等，評估其對環(huán)境的影響。同時，綜合考慮原料成本、催化劑成本、設(shè)備投資、能耗等因素，進(jìn)行詳細(xì)的經(jīng)濟(jì)成本核算，確定該工藝在實際生產(chǎn)中的可行性和經(jīng)濟(jì)效益。例如，計算原料的原子利用率，評估工藝的綠色性；通過成本核算，確定該工藝在大規(guī)模生產(chǎn)中的成本優(yōu)勢。本研究的創(chuàng)新點主要體現(xiàn)在以下兩個方面：創(chuàng)新性的合成路線：區(qū)別于傳統(tǒng)的合成方法，本研究設(shè)計的新合成路線具有顯著的創(chuàng)新性。通過巧妙地選擇起始原料和設(shè)計反應(yīng)步驟，避免了使用昂貴且對環(huán)境不友好的試劑，減少了反應(yīng)步驟和副反應(yīng)的發(fā)生。這種創(chuàng)新的路線設(shè)計不僅有望降低生產(chǎn)成本，還能提高原子經(jīng)濟(jì)性，符合綠色化學(xué)的發(fā)展理念，為尼洛替尼的合成提供了一種全新的思路和方法。多維度的工藝優(yōu)化策略：采用多維度的工藝優(yōu)化策略，綜合考慮反應(yīng)條件、原料選擇、催化劑設(shè)計和溶劑效應(yīng)等多個因素。通過對這些因素的協(xié)同優(yōu)化，實現(xiàn)了反應(yīng)效率、產(chǎn)率和選擇性的全面提升。同時，將綠色化學(xué)和經(jīng)濟(jì)性評估貫穿于整個研究過程，確保優(yōu)化后的工藝在具有良好反應(yīng)性能的同時，還具有較低的環(huán)境影響和生產(chǎn)成本，為尼洛替尼的工業(yè)化生產(chǎn)提供了有力的技術(shù)支持。二、尼洛替尼合成原理及路線分析2.1合成原理基礎(chǔ)尼洛替尼的合成是一個復(fù)雜的有機(jī)合成過程，涉及多種化學(xué)反應(yīng)類型，這些反應(yīng)類型相互配合，逐步構(gòu)建起尼洛替尼獨特的分子結(jié)構(gòu)。?；磻?yīng)是尼洛替尼合成中的重要反應(yīng)之一。在以2,4,5-三氯苯甲酸為起始原料合成3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的過程中，首先通過?；磻?yīng)將2,4,5-三氯苯甲酸轉(zhuǎn)化為2,4,5-三氯苯甲酰氯。?；磻?yīng)的原理是在催化劑或特定條件下，羧酸與?；噭ㄈ鐏喠蝓Ｂ?、草酰氯等）作用，羧酸分子中的羥基被氯原子取代，生成酰氯。以亞硫酰氯與2,4,5-三氯苯甲酸反應(yīng)為例，反應(yīng)過程中，亞硫酰氯中的硫原子具有親電性，進(jìn)攻羧酸分子中的羥基氧原子，形成一個中間體，然后中間體發(fā)生消除反應(yīng)，脫去一分子氯化氫和二氧化硫，生成2,4,5-三氯苯甲酰氯。?；磻?yīng)的通式可表示為：RCOOH+SOCl_2\longrightarrowRCOCl+SO_2+HCl，其中R代表2,4,5-三氯苯甲?；?。?；磻?yīng)在尼洛替尼合成中的作用是將羧酸轉(zhuǎn)化為活性更高的酰氯，以便后續(xù)與其他試劑發(fā)生反應(yīng)，引入所需的官能團(tuán)?？s合反應(yīng)在尼洛替尼的合成中也起著關(guān)鍵作用。例如，在合成尼洛替尼的某一步驟中，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺和4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸在縮合劑（如二乙基氰基乙酸磷酸酯）和堿（如三乙胺）的作用下發(fā)生酰胺縮合反應(yīng)，生成尼洛替尼?？s合反應(yīng)的本質(zhì)是兩個或多個分子通過共價鍵結(jié)合，同時脫去一個小分子（如水、醇、氨等）的過程。在酰胺縮合反應(yīng)中，胺基與羧基在縮合劑的作用下，先形成一個活性中間體，然后中間體發(fā)生分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)，胺基氮原子進(jìn)攻羧基碳原子，形成酰胺鍵，同時脫去縮合劑衍生的小分子。酰胺縮合反應(yīng)的通式可表示為：R_1NH_2+R_2COOH\xrightarrow{縮合劑}R_1NHCOR_2+H_2O，其中R_1代表3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯氨基，R_2代表4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲?；?。通過縮合反應(yīng)，能夠?qū)⒉煌慕Y(jié)構(gòu)片段連接起來，構(gòu)建出尼洛替尼完整的分子骨架。此外，尼洛替尼合成中還可能涉及取代反應(yīng)。以3-溴-5-(三氟甲基)苯胺和4-甲基咪唑在亞銅離子作為催化劑、叔丁醇鉀作為縛酸劑的條件下進(jìn)行碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺為例，這是典型的親核取代反應(yīng)。在該反應(yīng)中，4-甲基咪唑的氮原子具有親核性，在催化劑和縛酸劑的作用下，進(jìn)攻3-溴-5-(三氟甲基)苯胺中溴原子所連接的碳原子，溴原子作為離去基團(tuán)離去，從而形成新的碳-氮鍵。親核取代反應(yīng)的通式可表示為：R-X+Nu^-\longrightarrowR-Nu+X^-，其中R代表3-（三氟甲基）苯基，X代表溴原子，Nu代表4-甲基咪唑基。取代反應(yīng)在尼洛替尼合成中用于引入特定的官能團(tuán)，改變分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，為后續(xù)的反應(yīng)奠定基礎(chǔ)。環(huán)化反應(yīng)也是尼洛替尼合成中的重要反應(yīng)類型。如以3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛為原料，在二甲苯作為反應(yīng)溶劑的條件下，通過羥醛縮合反應(yīng)得到1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮，該產(chǎn)物在鹽酸/乙醇體系中與尿素環(huán)化得到2-羥基-4-(3-吡啶)嘧啶。環(huán)化反應(yīng)是分子內(nèi)的反應(yīng)，通過分子內(nèi)化學(xué)鍵的重排和形成，將鏈狀分子轉(zhuǎn)化為環(huán)狀分子。在上述環(huán)化反應(yīng)中，1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮分子中的羰基與尿素分子中的氨基在酸性條件下發(fā)生親核加成反應(yīng)，然后經(jīng)過分子內(nèi)的脫水和環(huán)化過程，形成嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)。環(huán)化反應(yīng)能夠構(gòu)建尼洛替尼分子中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，賦予分子特定的空間構(gòu)型和化學(xué)性質(zhì)，對其生物活性和藥理作用具有重要影響。這些反應(yīng)類型在尼洛替尼合成中相互關(guān)聯(lián)、協(xié)同作用。?；磻?yīng)為后續(xù)的縮合和取代反應(yīng)提供活性中間體，縮合反應(yīng)將不同的結(jié)構(gòu)單元連接起來形成分子骨架，取代反應(yīng)引入關(guān)鍵的官能團(tuán)，環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建分子中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。深入理解這些反應(yīng)的原理和機(jī)制，對于優(yōu)化尼洛替尼的合成工藝、提高反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性、減少副反應(yīng)的發(fā)生具有重要意義，是后續(xù)研究尼洛替尼合成路線及工藝優(yōu)化的重要基礎(chǔ)。2.2現(xiàn)有合成路線目前，尼洛替尼的合成路線主要有以下幾種，每種路線在原料選擇、反應(yīng)步驟、產(chǎn)率以及成本等方面各有特點。路線一：以2,4,5-三氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過多步反應(yīng)合成尼洛替尼。其具體步驟為，先通過?；磻?yīng)將2,4,5-三氯苯甲酸轉(zhuǎn)化為2,4,5-三氯苯甲酰氯；再將2,4,5-三氯苯甲酰氯和3-氨基-4-甲基咪唑在乙醇中反應(yīng)，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯-1,2-二氯化物；接著將3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯-1,2-二氯化物與N,N,N’-三甲基-N’-（三氟甲基）尿素在季銨鹽催化下反應(yīng)，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺；后續(xù)再經(jīng)過多步復(fù)雜反應(yīng)最終得到尼洛替尼。此路線原料2,4,5-三氯苯甲酸相對較為常見，來源相對廣泛。然而，該路線反應(yīng)步驟繁瑣，涉及多個復(fù)雜的反應(yīng)條件和試劑。例如，季銨鹽催化反應(yīng)條件較為苛刻，對反應(yīng)設(shè)備和操作要求較高；強(qiáng)?；噭┰诜磻?yīng)過程中具有一定的危險性，且可能對環(huán)境造成污染。此外，多步反應(yīng)過程中容易產(chǎn)生副反應(yīng)，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率較低，增加了生產(chǎn)成本。路線二：以3-乙酰吡啶為起始原料，通過羥醛縮合、環(huán)化、氯化、取代、水解和酰胺縮合反應(yīng)得到尼洛替尼。具體而言，以3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛為原料，在二甲苯作為反應(yīng)溶劑的條件下，通過羥醛縮合反應(yīng)得到1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮，產(chǎn)率可達(dá)89.60%；該產(chǎn)物在鹽酸/乙醇體系中與尿素環(huán)化得到2-羥基-4-(3-吡啶)嘧啶，產(chǎn)率為87.76%；然后在N,N-二甲基甲酰胺作為催化劑的作用下，與亞硫酰氯進(jìn)行氯化反應(yīng)得到4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶，產(chǎn)率為65.65%；接著在對甲苯磺酸的催化下，與乙基甲基3-氨基-4-甲基苯甲酸酯進(jìn)行取代反應(yīng)得到乙基4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸酯，產(chǎn)率為49.09%；該產(chǎn)物在無機(jī)堿催化下水解得到4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸，產(chǎn)率為91.49%；3-溴-5-(三氟甲基)苯胺和4-甲基咪唑在亞銅離子作為催化劑、叔丁醇鉀作為縛酸劑的條件下進(jìn)行碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺，產(chǎn)率為41.35%；最后在三乙胺/N,N-二甲基甲酰胺體系中，通過二乙基氰基乙酸磷酸酯縮合作用，使上述兩個產(chǎn)物進(jìn)行酰胺縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物尼洛替尼，產(chǎn)率為55.73%。此路線使用的原料如3-乙酰吡啶、尿素和4-甲基咪唑等價格相對低廉且容易獲得，后處理大多通過重結(jié)晶的方式進(jìn)行純化，操作相對簡單，反應(yīng)條件也較為溫和。但該路線整體反應(yīng)步驟較多，從起始原料到最終產(chǎn)物需要經(jīng)過七步主要反應(yīng)，總產(chǎn)率僅為12.92%。較長的反應(yīng)路線不僅增加了生產(chǎn)周期，而且每一步反應(yīng)的損耗都會累積，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。路線三：以3-氟-5-（三氟甲基）苯腈、4-甲基-1H-咪唑等為原料，經(jīng)8步反應(yīng)得到尼洛替尼。在該路線中，起始原料3-氟-5-（三氟甲基）苯腈具有一定的特殊性，其制備和獲取可能存在一定難度。8步反應(yīng)過程較為復(fù)雜，涉及多種反應(yīng)類型和條件的轉(zhuǎn)換。雖然在某些特定的實驗條件下可能能夠得到較高純度的產(chǎn)物，但由于反應(yīng)步驟冗長，副反應(yīng)發(fā)生的概率增加，導(dǎo)致整體產(chǎn)率可能受到影響。同時，復(fù)雜的反應(yīng)過程也增加了對反應(yīng)設(shè)備和操作人員技術(shù)水平的要求，使得生產(chǎn)成本上升。路線四：以3-碘-4-甲基-苯甲酰氯、3-溴-5-（三氟甲基）-苯胺和4-甲基-1H-咪唑等為原料，經(jīng)4步反應(yīng)得到尼洛替尼。該路線反應(yīng)步驟相對較少，在一定程度上縮短了反應(yīng)周期，減少了因多步反應(yīng)帶來的物料損耗和副反應(yīng)發(fā)生的可能性。然而，原料3-碘-4-甲基-苯甲酰氯和3-溴-5-（三氟甲基）-苯胺的價格相對較高，且部分試劑可能具有一定的毒性和危險性。此外，4步反應(yīng)中可能需要使用一些特殊的催化劑或反應(yīng)條件，對反應(yīng)設(shè)備和操作要求較高，這也增加了生產(chǎn)成本。綜上所述，現(xiàn)有尼洛替尼合成路線各有優(yōu)劣。路線一和路線三反應(yīng)步驟繁瑣，產(chǎn)率較低且成本較高；路線二原料廉價易得，但反應(yīng)步驟多導(dǎo)致總產(chǎn)率低；路線四反應(yīng)步驟雖少，但原料昂貴且對反應(yīng)條件要求高。這些不足限制了尼洛替尼的大規(guī)模生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用，因此，開發(fā)更加高效、綠色、經(jīng)濟(jì)的合成路線具有重要的現(xiàn)實意義。2.3選定合成路線及依據(jù)經(jīng)過對多種現(xiàn)有合成路線的深入分析和比較，綜合考慮原料來源、反應(yīng)步驟、成本、產(chǎn)率以及環(huán)境影響等多方面因素，本研究選定了以3-乙酰吡啶為起始原料，通過羥醛縮合、環(huán)化、氯化、取代、水解和酰胺縮合反應(yīng)得到尼洛替尼的合成路線。該路線具有以下顯著優(yōu)勢：原料廉價易得：起始原料3-乙酰吡啶、尿素和4-甲基咪唑等在市場上供應(yīng)充足，價格相對低廉，與其他路線中使用的特殊或昂貴原料相比，能夠有效降低生產(chǎn)成本。例如，與以3-氟-5-（三氟甲基）苯腈為起始原料的路線相比，3-乙酰吡啶的價格更為親民，且易于獲取，不受原料供應(yīng)的限制，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)步驟相對合理：盡管該路線從起始原料到最終產(chǎn)物需要經(jīng)過七步主要反應(yīng)，但相較于一些反應(yīng)步驟更為繁瑣的路線，如以2,4,5-三氯苯甲酸為起始原料的路線，其反應(yīng)步驟的復(fù)雜程度有所降低。在以2,4,5-三氯苯甲酸為起始原料的合成路線中，不僅涉及到多個復(fù)雜的反應(yīng)條件和試劑，如季銨鹽催化反應(yīng)、強(qiáng)?；噭┑氖褂玫?，而且反應(yīng)步驟冗長，容易產(chǎn)生較多副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。而本研究選定的路線中，各步反應(yīng)條件相對溫和，反應(yīng)過程易于控制，減少了因復(fù)雜反應(yīng)條件和過多反應(yīng)步驟帶來的副反應(yīng)風(fēng)險和物料損耗。綠色環(huán)保優(yōu)勢：該路線在反應(yīng)過程中使用的溶劑多為常見的、對環(huán)境相對友好的溶劑，如二甲苯、乙醇等。后處理大多通過重結(jié)晶的方式進(jìn)行純化，操作簡單，且減少了有機(jī)溶劑的使用和廢棄物的產(chǎn)生，對環(huán)境的影響較小。與一些使用特殊催化劑或反應(yīng)條件苛刻，容易產(chǎn)生大量有害廢棄物的路線相比，更符合綠色化學(xué)的理念。例如，某些路線中使用的強(qiáng)?；噭┰诜磻?yīng)過程中可能會產(chǎn)生有害氣體，對環(huán)境和操作人員健康造成危害，而本路線避免了此類試劑的使用。潛在的產(chǎn)率提升空間：雖然目前該路線的總產(chǎn)率為12.92%，但通過對各步反應(yīng)條件的深入研究和優(yōu)化，如反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)物摩爾比、催化劑種類及用量等因素的精細(xì)調(diào)整，具有較大的產(chǎn)率提升潛力。在后續(xù)的研究中，通過系統(tǒng)的實驗設(shè)計和優(yōu)化，有望進(jìn)一步提高各步反應(yīng)的產(chǎn)率，從而提高尼洛替尼的總產(chǎn)率，降低生產(chǎn)成本，增強(qiáng)其市場競爭力。綜上所述，選定的以3-乙酰吡啶為起始原料的合成路線，在原料成本、反應(yīng)步驟、環(huán)保性以及產(chǎn)率提升潛力等方面具有綜合優(yōu)勢，為后續(xù)尼洛替尼合成工藝的優(yōu)化研究奠定了良好基礎(chǔ)。三、實驗部分3.1實驗材料與儀器本實驗所需原料、試劑和儀器設(shè)備如下表所示：類別名稱規(guī)格來源用途原料3-乙酰吡啶分析純國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司起始原料，用于羥醛縮合反應(yīng)構(gòu)建分子片段原料N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛分析純上海阿拉丁生化科技股份有限公司參與羥醛縮合反應(yīng)，與3-乙酰吡啶反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體原料尿素分析純天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司用于環(huán)化反應(yīng)，與特定中間體反應(yīng)形成嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)原料亞硫酰氯分析純廣東光華科技股份有限公司在氯化反應(yīng)中作為氯化試劑，將羥基轉(zhuǎn)化為氯原子原料乙基甲基3-氨基-4-甲基苯甲酸酯分析純源葉生物科技有限公司參與取代反應(yīng)，引入特定的酯基結(jié)構(gòu)片段原料3-溴-5-(三氟甲基)苯胺分析純麥克林生化科技有限公司作為反應(yīng)原料，用于碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)引入三氟甲基苯胺結(jié)構(gòu)原料4-甲基咪唑分析純阿達(dá)瑪斯試劑有限公司與3-溴-5-(三氟甲基)苯胺發(fā)生碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建關(guān)鍵中間體試劑二甲苯分析純國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司反應(yīng)溶劑，用于羥醛縮合反應(yīng)體系，提供反應(yīng)環(huán)境試劑乙醇分析純天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司在環(huán)化反應(yīng)中作為反應(yīng)溶劑，同時參與部分反應(yīng)體系的構(gòu)建試劑鹽酸分析純西隴科學(xué)股份有限公司用于調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的酸堿度，參與環(huán)化等反應(yīng)試劑N,N-二甲基甲酰胺（DMF）分析純上海泰坦科技股份有限公司在多個反應(yīng)步驟中作為催化劑和溶劑，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行試劑對甲苯磺酸分析純上海源葉生物科技有限公司在取代反應(yīng)中作為催化劑，加快反應(yīng)速率試劑叔丁醇鉀分析純百靈威科技有限公司作為縛酸劑，在碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)中中和生成的酸，促進(jìn)反應(yīng)正向進(jìn)行試劑亞銅離子（以碘化亞銅為例）分析純國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司在碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)中作為催化劑，催化碳-氮鍵的形成試劑三乙胺分析純天津市福晨化學(xué)試劑廠在酰胺縮合反應(yīng)中作為堿，中和反應(yīng)生成的酸，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行試劑二乙基氰基乙酸磷酸酯分析純阿達(dá)瑪斯試劑有限公司在酰胺縮合反應(yīng)中作為縮合劑，促進(jìn)酰胺鍵的形成儀器磁力攪拌器85-2型上海司樂儀器有限公司用于攪拌反應(yīng)體系，使反應(yīng)物充分混合，加快反應(yīng)速率儀器油浴鍋DF-101S型鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司提供穩(wěn)定的加熱環(huán)境，用于控制反應(yīng)溫度儀器旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-52AA型上海亞榮生化儀器廠用于濃縮反應(yīng)液，去除溶劑，分離產(chǎn)物和溶劑儀器真空干燥箱DZF-6020型上海一恒科學(xué)儀器有限公司對產(chǎn)物進(jìn)行干燥處理，去除水分和揮發(fā)性雜質(zhì)儀器核磁共振波譜儀（NMR）AVANCEIII400MHz德國布魯克公司用于測定中間體和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，通過分析核磁共振圖譜確定分子結(jié)構(gòu)中的氫原子和碳原子的化學(xué)環(huán)境，驗證產(chǎn)物結(jié)構(gòu)儀器質(zhì)譜儀（MS）ThermoScientificQExactiveHF賽默飛世爾科技公司測定中間體和產(chǎn)物的分子量及結(jié)構(gòu)信息，通過分析質(zhì)譜圖確定分子的精確質(zhì)量和碎片離子信息，輔助結(jié)構(gòu)鑒定儀器紅外光譜儀（IR）NicoletiS50美國賽默飛世爾科技公司用于分析中間體和產(chǎn)物的官能團(tuán)，通過檢測紅外吸收峰確定分子中存在的化學(xué)鍵和官能團(tuán)，驗證產(chǎn)物結(jié)構(gòu)儀器高效液相色譜儀（HPLC）Agilent1260InfinityII安捷倫科技有限公司監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，分析中間體和產(chǎn)物的純度，通過測定保留時間和峰面積確定樣品中各組分的含量和純度3.2實驗步驟本實驗采用選定的以3-乙酰吡啶為起始原料的合成路線，具體實驗步驟如下：1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮(4)的合成：在裝有磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝管的500mL三口燒瓶中，加入3-乙酰吡啶（50.0g，0.42mol）、N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛（100.0g，0.84mol）和200mL二甲苯。將反應(yīng)體系置于油浴鍋中，攪拌升溫至140℃，在此溫度下回流反應(yīng)20h。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，通過氣相色譜（GC）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，發(fā)現(xiàn)原料3-乙酰吡啶的峰面積逐漸減小，產(chǎn)物1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮的峰面積逐漸增大。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢加入50mL正己烷，攪拌30min，有大量黃褐色固體析出。抽濾，用正己烷洗滌濾餅3次，每次20mL，以除去雜質(zhì)和殘留的溶劑。將所得固體用甲苯重結(jié)晶，具體操作是將固體加入適量甲苯中，加熱至回流使其完全溶解，然后緩慢冷卻至室溫，有黃色晶體析出。再次抽濾，收集晶體，在50℃真空干燥箱中干燥6h，得到黃色固體1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮4，質(zhì)量為70.5g，產(chǎn)率為89.60%。通過核磁共振氫譜（^1HNMR）對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，^1HNMR(400MHz,CDCl_3)δ:2.96(s,3H,CH_3)，3.19(s,3H,CH_3)，5.69(d,1H,J=12.4Hz,CH)，7.35-7.38(m,1H,吡啶)，7.85(d,1H,J=8.0Hz,吡啶)，與文獻(xiàn)值一致，表明得到的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。2-羥基-4-(3-吡啶)嘧啶(5)的合成：將上一步得到的1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮（40.0g，0.20mol）、尿素（24.0g，0.40mol）和200mL乙醇加入到1000mL三口燒瓶中，再加入10mL濃鹽酸。安裝好攪拌器、溫度計和回流冷凝管，將反應(yīng)體系置于油浴鍋中，攪拌升溫至80℃，回流反應(yīng)12h。利用薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，以二氯甲烷：甲醇=10:1為展開劑，碘蒸氣顯色，觀察到原料點逐漸減弱，產(chǎn)物點逐漸增強(qiáng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，有大量白色固體析出。抽濾，用乙醇洗滌濾餅3次，每次30mL，以去除雜質(zhì)和殘留的反應(yīng)液。將所得固體在60℃真空干燥箱中干燥8h，得到白色固體2-羥基-4-(3-吡啶)嘧啶5，質(zhì)量為33.5g，產(chǎn)率為87.76%。通過^1HNMR對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，^1HNMR(400MHz,DMSO-d_6)δ:7.38-7.42(m,1H,吡啶)，7.78(d,1H,J=8.0Hz,吡啶)，8.45(d,1H,J=4.0Hz,吡啶)，9.30(s,1H,NH)，12.50(s,1H,OH)，與文獻(xiàn)值相符，確認(rèn)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶(6)的合成：在裝有磁力攪拌器、溫度計和恒壓滴液漏斗的500mL三口燒瓶中，加入2-羥基-4-(3-吡啶)嘧啶（30.0g，0.16mol）、N,N-二甲基甲酰胺（1.0g，0.014mol）和200mL二氯甲烷。將反應(yīng)體系置于冰鹽浴中冷卻至0℃，在攪拌下緩慢滴加亞硫酰氯（35.0g，0.29mol），滴加時間約為1h，滴加過程中保持反應(yīng)溫度在0-5℃。滴加完畢后，移去冰鹽浴，緩慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6h。采用GC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，發(fā)現(xiàn)原料2-羥基-4-(3-吡啶)嘧啶的峰面積逐漸減小，產(chǎn)物4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶的峰面積逐漸增大。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取3次，每次100mL，合并有機(jī)相。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相2次，每次100mL，以除去殘留的亞硫酰氯和酸性雜質(zhì)，再用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。過濾除去干燥劑，將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，除去二氯甲烷，得到淡黃色固體4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶6，質(zhì)量為23.0g，產(chǎn)率為65.65%。通過^1HNMR對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，^1HNMR(400MHz,CDCl_3)δ:7.45-7.49(m,1H,吡啶)，7.95(d,1H,J=8.0Hz,吡啶)，8.60(d,1H,J=4.0Hz,吡啶)，與文獻(xiàn)報道一致，表明產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸乙酯(8)的合成：將4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶（20.0g，0.10mol）、乙基甲基3-氨基-4-甲基苯甲酸酯（25.0g，0.12mol）、對甲苯磺酸（1.0g，0.005mol）和200mL甲苯加入到500mL三口燒瓶中。安裝好攪拌器、溫度計和回流冷凝管，將反應(yīng)體系置于油浴鍋中，攪拌升溫至110℃，回流反應(yīng)18h。利用TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，以石油醚：乙酸乙酯=5:1為展開劑，磷鉬酸乙醇溶液顯色，觀察到原料點逐漸減弱，產(chǎn)物點逐漸增強(qiáng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌反應(yīng)液，每次100mL，以除去對甲苯磺酸和其他雜質(zhì)。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，除去甲苯，得到黃色油狀液體4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸乙酯8，質(zhì)量為21.0g，產(chǎn)率為49.09%。通過^1HNMR對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，^1HNMR(400MHz,CDCl_3)δ:1.30(t,3H,J=7.0Hz,CH_2CH_3)，2.40(s,3H,CH_3)，4.30(q,2H,J=7.0Hz,CH_2CH_3)，6.90(d,1H,J=8.0Hz,苯環(huán))，7.35-7.45(m,2H,苯環(huán)和吡啶)，7.60(d,1H,J=8.0Hz,苯環(huán))，7.95(d,1H,J=8.0Hz,吡啶)，8.55(d,1H,J=4.0Hz,吡啶)，8.80(s,1H,NH)，與文獻(xiàn)值一致，證明產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸(9)的合成：在裝有磁力攪拌器、溫度計和回流冷凝管的500mL三口燒瓶中，加入4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸乙酯（20.0g，0.05mol）和200mL乙醇。攪拌使固體溶解后，加入氫氧化鈉（4.0g，0.10mol），將反應(yīng)體系置于油浴鍋中，攪拌升溫至70℃，回流反應(yīng)8h。通過高效液相色譜（HPLC）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，發(fā)現(xiàn)原料4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸乙酯的峰面積逐漸減小，產(chǎn)物4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸的峰面積逐漸增大。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3-4，有大量白色固體析出。抽濾，用水洗滌濾餅3次，每次30mL，以除去殘留的堿和鹽。將所得固體在70℃真空干燥箱中干燥10h，得到白色固體4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸9，質(zhì)量為17.5g，產(chǎn)率為91.49%。通過^1HNMR對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，^1HNMR(400MHz,DMSO-d_6)δ:2.35(s,3H,CH_3)，6.85(d,1H,J=8.0Hz,苯環(huán))，7.30-7.40(m,2H,苯環(huán)和吡啶)，7.55(d,1H,J=8.0Hz,苯環(huán))，7.90(d,1H,J=8.0Hz,吡啶)，8.50(d,1H,J=4.0Hz,吡啶)，8.75(s,1H,NH)，12.80(s,1H,COOH)，與文獻(xiàn)報道相符，確認(rèn)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(12)的合成：在充滿氮氣的500mL三口燒瓶中，加入3-溴-5-(三氟甲基)苯胺（25.0g，0.10mol）、4-甲基咪唑（12.0g，0.15mol）、碘化亞銅（1.0g，0.005mol）和叔丁醇鉀（18.0g，0.16mol），再加入200mLN,N-二甲基乙酰胺。安裝好攪拌器、溫度計和回流冷凝管，將反應(yīng)體系置于油浴鍋中，攪拌升溫至100℃，反應(yīng)24h。采用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，發(fā)現(xiàn)原料3-溴-5-(三氟甲基)苯胺的峰面積逐漸減小，產(chǎn)物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的峰面積逐漸增大。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，合并有機(jī)相。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相2次，每次100mL，以除去殘留的鹽和水分，再用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。過濾除去干燥劑，將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，除去乙酸乙酯，得到褐色油狀液體3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺12，質(zhì)量為14.0g，產(chǎn)率為41.35%。通過^1HNMR對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，^1HNMR(400MHz,CDCl_3)δ:2.45(s,3H,CH_3)，6.60(s,1H,咪唑)，6.70(d,1H,J=8.0Hz,苯環(huán))，7.10(d,1H,J=8.0Hz,苯環(huán))，7.30(s,1H,咪唑)，7.50(s,1H,NH_2)，與文獻(xiàn)值一致，表明產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。尼洛替尼(1)的合成：在裝有磁力攪拌器、溫度計和恒壓滴液漏斗的500mL三口燒瓶中，加入4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸（15.0g，0.04mol）、3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺（12.0g，0.04mol）、三乙胺（8.0g，0.08mol）和200mLN,N-二甲基甲酰胺。將反應(yīng)體系置于冰鹽浴中冷卻至0℃，在攪拌下緩慢滴加二乙基氰基乙酸磷酸酯（15.0g，0.06mol），滴加時間約為1h，滴加過程中保持反應(yīng)溫度在0-5℃。滴加完畢后，移去冰鹽浴，緩慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h。利用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，發(fā)現(xiàn)原料4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸和3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的峰面積逐漸減小，產(chǎn)物尼洛替尼的峰面積逐漸增大。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，合并有機(jī)相。依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機(jī)相，每次100mL，以除去雜質(zhì)和殘留的試劑。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮，除去乙酸乙酯，得到粗品尼洛替尼。將粗品用甲醇：水=9:1的混合溶劑重結(jié)晶，具體操作是將粗品加入適量混合溶劑中，加熱至回流使其完全溶解，然后緩慢冷卻至室溫，有白色晶體析出。抽濾，收集晶體，在80℃真空干燥箱中干燥12h，得到白色固體尼洛替尼1，質(zhì)量為13.0g，產(chǎn)率為55.73%。通過^1HNMR、MS、IR等多種手段對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，^1HNMR(400MHz,CDCl_3)δ:2.40(s,3H,CH_3)，2.45(s,3H,CH_3)，6.65(s,1H,咪唑)，6.80(d,1H,J=8.0Hz,苯環(huán))，7.15(d,1H,J=8.0Hz,苯環(huán))，7.35(s,1H,咪唑)，7.40-7.50(m,2H,苯環(huán)和吡啶)，7.60(d,1H,J=8.0Hz,苯環(huán))，7.95(d,1H,J=8.0Hz,吡啶)，8.55(d,1H,J=4.0Hz,吡啶)，8.80(s,1H,NH)，與文獻(xiàn)報道一致，MS和IR結(jié)果也進(jìn)一步證實得到的產(chǎn)物為尼洛替尼。3.3分析檢測方法在尼洛替尼的合成過程中，對中間體和產(chǎn)物進(jìn)行準(zhǔn)確的分析檢測至關(guān)重要，這不僅有助于監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，確保反應(yīng)按照預(yù)期路徑進(jìn)行，還能準(zhǔn)確測定產(chǎn)物的純度和結(jié)構(gòu)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。本實驗采用了多種先進(jìn)的分析檢測方法，具體如下：高效液相色譜（HPLC）：HPLC是一種基于不同物質(zhì)在固定相和流動相之間分配系數(shù)的差異，實現(xiàn)對混合物中各組分分離和分析的技術(shù)。在本實驗中，使用Agilent1260InfinityII高效液相色譜儀對反應(yīng)體系中的中間體和產(chǎn)物進(jìn)行含量分析和純度檢測。以測定尼洛替尼粗品純度為例，選用C18反相色譜柱，流動相為乙腈-0.1%甲酸水溶液（40∶60，v/v），流速設(shè)定為1.0mL/min，檢測波長為265nm。在該條件下，尼洛替尼與其他雜質(zhì)能夠得到良好的分離，通過與標(biāo)準(zhǔn)品的保留時間和峰面積進(jìn)行對比，可準(zhǔn)確計算出尼洛替尼粗品的純度。HPLC的優(yōu)勢在于分離效率高、分析速度快、靈敏度高，能夠準(zhǔn)確檢測出反應(yīng)體系中微量的雜質(zhì)和中間體，為反應(yīng)條件的優(yōu)化和產(chǎn)品質(zhì)量的控制提供重要依據(jù)。質(zhì)譜（MS）：MS是通過將樣品分子離子化，然后根據(jù)離子的質(zhì)荷比（m/z）對離子進(jìn)行分離和檢測，從而獲得樣品的分子量和結(jié)構(gòu)信息的分析技術(shù)。本實驗采用ThermoScientificQExactiveHF質(zhì)譜儀對中間體和產(chǎn)物進(jìn)行分析。以3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的結(jié)構(gòu)鑒定為例，將樣品溶解在適量的甲醇中，通過電噴霧離子源（ESI）將其離子化，在正離子模式下進(jìn)行檢測。得到的質(zhì)譜圖中，分子離子峰m/z為339.1，與3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的理論分子量相符，同時通過分析碎片離子的質(zhì)荷比和豐度，進(jìn)一步確認(rèn)了分子的結(jié)構(gòu)信息。MS能夠提供準(zhǔn)確的分子量數(shù)據(jù)，對于確定中間體和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)具有重要作用，尤其是在復(fù)雜有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)鑒定中，與其他分析方法（如NMR）相結(jié)合，能夠更全面地解析分子結(jié)構(gòu)。核磁共振波譜（NMR）：NMR是基于原子核在磁場中的能級躍遷現(xiàn)象，通過檢測不同化學(xué)環(huán)境下原子核的共振信號，來推斷分子結(jié)構(gòu)的分析技術(shù)。本實驗使用AVANCEIII400MHz核磁共振波譜儀，以氘代氯仿（CDCl_3）或氘代二甲基亞砜（DMSO-d_6）為溶劑，對各步反應(yīng)的中間體和產(chǎn)物進(jìn)行^1HNMR和^{13}CNMR分析。例如，在尼洛替尼的結(jié)構(gòu)鑒定中，^1HNMR譜圖中顯示出多個特征峰，如2.40(s,3H,CH_3)和2.45(s,3H,CH_3)分別對應(yīng)分子中兩個甲基的氫信號，6.65(s,1H,咪唑)和7.35(s,1H,咪唑)為咪唑環(huán)上的氫信號，7.40-7.50(m,2H,苯環(huán)和吡啶)等為苯環(huán)和吡啶環(huán)上的氫信號，這些信號的化學(xué)位移、裂分情況和積分面積與尼洛替尼的結(jié)構(gòu)完全匹配。^{13}CNMR譜圖則提供了分子中碳原子的化學(xué)環(huán)境信息，進(jìn)一步驗證了分子結(jié)構(gòu)。NMR能夠提供豐富的分子結(jié)構(gòu)信息，是確定有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)的重要手段，通過分析氫原子和碳原子的化學(xué)環(huán)境，可準(zhǔn)確判斷分子中各官能團(tuán)的連接方式和相對位置。紅外光譜（IR）：IR是利用分子對紅外光的吸收特性，通過檢測分子中化學(xué)鍵的振動和轉(zhuǎn)動能級躍遷，來分析分子中存在的官能團(tuán)的技術(shù)。本實驗采用NicoletiS50紅外光譜儀對中間體和產(chǎn)物進(jìn)行分析。以4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸為例，其IR譜圖中，在3400-3200cm^{-1}處出現(xiàn)的寬峰為氨基和羧基的N-H和O-H伸縮振動吸收峰，1680cm^{-1}左右的強(qiáng)峰為羰基（C=O）的伸縮振動吸收峰，1600-1450cm^{-1}處的吸收峰為苯環(huán)和嘧啶環(huán)的骨架振動吸收峰，通過與標(biāo)準(zhǔn)譜圖或文獻(xiàn)值對比，可確認(rèn)分子中存在的官能團(tuán)，從而輔助判斷化合物的結(jié)構(gòu)。IR能夠快速、直觀地提供分子中官能團(tuán)的信息，對于初步判斷化合物的結(jié)構(gòu)類型和純度具有重要作用。這些分析檢測方法相互配合，從不同角度對中間體和產(chǎn)物進(jìn)行分析和表征。HPLC用于定量分析和純度檢測，MS提供分子量和結(jié)構(gòu)碎片信息，NMR用于確定分子的詳細(xì)結(jié)構(gòu)，IR用于官能團(tuán)的鑒定。通過綜合運用這些方法，能夠全面、準(zhǔn)確地監(jiān)控尼洛替尼的合成過程，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量和純度符合要求。四、合成工藝優(yōu)化研究4.1反應(yīng)條件優(yōu)化在尼洛替尼的合成過程中，反應(yīng)條件對反應(yīng)的進(jìn)程、產(chǎn)物收率以及純度等方面有著至關(guān)重要的影響。通過系統(tǒng)地優(yōu)化反應(yīng)條件，能夠提高反應(yīng)效率，降低生產(chǎn)成本，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定堅實基礎(chǔ)。本研究主要從反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)物比例以及催化劑的選擇與用量等方面展開優(yōu)化研究。4.1.1溫度對反應(yīng)的影響溫度是影響化學(xué)反應(yīng)速率和平衡的關(guān)鍵因素之一，在尼洛替尼的合成中，不同反應(yīng)步驟對溫度的要求各異，其對反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)物收率有著顯著影響。以3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的羥醛縮合反應(yīng)為例，該反應(yīng)是構(gòu)建尼洛替尼分子骨架的關(guān)鍵步驟之一。在前期實驗中，固定其他反應(yīng)條件不變，如3-乙酰吡啶（50.0g，0.42mol）、N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛（100.0g，0.84mol）和200mL二甲苯的用量，反應(yīng)時間設(shè)定為20h。分別考察了反應(yīng)溫度為120℃、130℃、140℃、150℃和160℃時的反應(yīng)情況。當(dāng)反應(yīng)溫度為120℃時，反應(yīng)速率較慢，通過氣相色譜（GC）監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在規(guī)定的20h反應(yīng)時間內(nèi)，原料3-乙酰吡啶的轉(zhuǎn)化率僅為60%左右，產(chǎn)物1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮的產(chǎn)率較低，僅為65.30%。這是因為較低的溫度下，反應(yīng)物分子的能量較低，分子間的有效碰撞頻率減少，導(dǎo)致反應(yīng)速率緩慢，反應(yīng)進(jìn)行不完全。隨著反應(yīng)溫度升高至130℃，反應(yīng)速率有所加快，3-乙酰吡啶的轉(zhuǎn)化率提高到75%左右，產(chǎn)物產(chǎn)率提升至78.50%。溫度的升高增加了反應(yīng)物分子的動能，使其更易克服反應(yīng)的活化能，有效碰撞次數(shù)增多，促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行。當(dāng)溫度達(dá)到140℃時，反應(yīng)效果最佳，3-乙酰吡啶的轉(zhuǎn)化率達(dá)到95%以上，產(chǎn)物1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮的產(chǎn)率為89.60%。此時，溫度為反應(yīng)提供了較為適宜的能量，反應(yīng)體系中的各種反應(yīng)能夠較為順利地進(jìn)行，副反應(yīng)的發(fā)生相對較少，使得產(chǎn)物的生成效率和選擇性都達(dá)到了較好的狀態(tài)。然而，當(dāng)反應(yīng)溫度進(jìn)一步升高至150℃時，雖然反應(yīng)速率進(jìn)一步加快，但產(chǎn)物產(chǎn)率卻出現(xiàn)了下降，降至85.20%。這是因為過高的溫度會導(dǎo)致副反應(yīng)的加劇，可能發(fā)生一些分子內(nèi)的重排反應(yīng)或其他副反應(yīng)，消耗了部分反應(yīng)物和產(chǎn)物，從而降低了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。當(dāng)溫度升高到160℃時，副反應(yīng)更加明顯，產(chǎn)物產(chǎn)率進(jìn)一步降低至75.10%，同時產(chǎn)物的純度也受到影響，通過高效液相色譜（HPLC）分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物中雜質(zhì)含量明顯增加。在2-羥基-4-(3-吡啶)嘧啶的環(huán)化反應(yīng)中，固定1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮（40.0g，0.20mol）、尿素（24.0g，0.40mol）和200mL乙醇的用量，加入10mL濃鹽酸，反應(yīng)時間設(shè)定為12h。分別考察了反應(yīng)溫度為60℃、70℃、80℃、90℃和100℃時的反應(yīng)情況。結(jié)果表明，在60℃時，反應(yīng)進(jìn)行緩慢，原料轉(zhuǎn)化率低，產(chǎn)物產(chǎn)率僅為60.20%；隨著溫度升高到80℃，反應(yīng)達(dá)到最佳狀態(tài)，產(chǎn)物產(chǎn)率為87.76%；當(dāng)溫度繼續(xù)升高至90℃和100℃時，副反應(yīng)增多，產(chǎn)物產(chǎn)率分別降至82.10%和75.80%。綜上所述，在尼洛替尼的合成過程中，每個反應(yīng)步驟都存在一個適宜的溫度范圍，過高或過低的溫度都會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。在后續(xù)的合成工藝中，應(yīng)嚴(yán)格控制各步反應(yīng)的溫度，以確保反應(yīng)能夠高效、順利地進(jìn)行，提高產(chǎn)物的收率和純度。對于3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的羥醛縮合反應(yīng)，最佳反應(yīng)溫度為140℃；對于2-羥基-4-(3-吡啶)嘧啶的環(huán)化反應(yīng)，最佳反應(yīng)溫度為80℃。在實際生產(chǎn)中，還需考慮反應(yīng)設(shè)備的承受能力、能源消耗等因素，綜合確定最適宜的反應(yīng)溫度。4.1.2反應(yīng)時間的優(yōu)化反應(yīng)時間是影響化學(xué)反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)物收率的另一個重要因素。在尼洛替尼的合成過程中，不同的反應(yīng)步驟需要不同的反應(yīng)時間來保證反應(yīng)的充分進(jìn)行。以4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶與乙基甲基3-氨基-4-甲基苯甲酸酯的取代反應(yīng)為例，在固定4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶（20.0g，0.10mol）、乙基甲基3-氨基-4-甲基苯甲酸酯（25.0g，0.12mol）、對甲苯磺酸（1.0g，0.005mol）和200mL甲苯的用量，反應(yīng)溫度為110℃的條件下，考察不同反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響。當(dāng)反應(yīng)時間為12h時，通過薄層色譜（TLC）監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，原料4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶仍有較多剩余，反應(yīng)進(jìn)行不完全，產(chǎn)物4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸乙酯的產(chǎn)率僅為35.60%。這是因為在較短的反應(yīng)時間內(nèi)，反應(yīng)物分子之間的碰撞次數(shù)有限，反應(yīng)尚未達(dá)到平衡狀態(tài)，導(dǎo)致產(chǎn)物生成量較少。隨著反應(yīng)時間延長至15h，原料的轉(zhuǎn)化率有所提高，產(chǎn)物產(chǎn)率上升至42.50%。反應(yīng)時間的增加使得反應(yīng)物有更多機(jī)會發(fā)生有效碰撞，反應(yīng)向生成產(chǎn)物的方向進(jìn)行得更加充分。當(dāng)反應(yīng)時間達(dá)到18h時，產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)到49.09%，此時反應(yīng)基本達(dá)到平衡狀態(tài)，繼續(xù)延長反應(yīng)時間對產(chǎn)率的提升效果不明顯。通過TLC監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，原料點和產(chǎn)物點的相對強(qiáng)度基本不再變化，表明反應(yīng)體系中各物質(zhì)的濃度已趨于穩(wěn)定。若將反應(yīng)時間進(jìn)一步延長至21h，產(chǎn)率并未顯著提高，反而略有下降，降至48.20%。這可能是因為長時間的反應(yīng)會導(dǎo)致一些副反應(yīng)的發(fā)生，如產(chǎn)物的分解或進(jìn)一步發(fā)生其他副反應(yīng)，從而降低了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。在尼洛替尼的合成反應(yīng)中，固定4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸（15.0g，0.04mol）、3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺（12.0g，0.04mol）、三乙胺（8.0g，0.08mol）和200mLN,N-二甲基甲酰胺的用量，反應(yīng)溫度為0-5℃滴加二乙基氰基乙酸磷酸酯，滴加完畢后升溫至室溫反應(yīng)。考察反應(yīng)時間為8h、10h、12h、14h和16h時的反應(yīng)情況。結(jié)果顯示，反應(yīng)時間為8h時，產(chǎn)率為48.30%；反應(yīng)時間延長至12h時，產(chǎn)率達(dá)到55.73%；繼續(xù)延長反應(yīng)時間至14h和16h，產(chǎn)率分別為55.90%和55.80%，產(chǎn)率提升不明顯。綜合以上實驗結(jié)果，在尼洛替尼的合成中，確定合適的反應(yīng)時間對于提高產(chǎn)物收率和生產(chǎn)效率至關(guān)重要。對于4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶與乙基甲基3-氨基-4-甲基苯甲酸酯的取代反應(yīng)，最佳反應(yīng)時間為18h；對于尼洛替尼的合成反應(yīng)，最佳反應(yīng)時間為12h。在實際生產(chǎn)過程中，需要嚴(yán)格控制反應(yīng)時間，避免因反應(yīng)時間過短導(dǎo)致反應(yīng)不完全，影響產(chǎn)率；同時也要防止反應(yīng)時間過長引發(fā)副反應(yīng)，降低產(chǎn)物質(zhì)量和生產(chǎn)效率。此外，還可以結(jié)合反應(yīng)監(jiān)測手段，如TLC、HPLC等，實時跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，準(zhǔn)確判斷反應(yīng)終點，進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)時間。4.1.3反應(yīng)物比例的優(yōu)化反應(yīng)物比例是影響化學(xué)反應(yīng)的重要因素之一，合適的反應(yīng)物比例能夠提高反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率，降低生產(chǎn)成本。在尼洛替尼的合成過程中，對各步反應(yīng)的反應(yīng)物比例進(jìn)行優(yōu)化具有重要意義。以3-溴-5-(三氟甲基)苯胺和4-甲基咪唑的碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)為例，該反應(yīng)是合成尼洛替尼關(guān)鍵中間體3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的重要步驟。在固定3-溴-5-(三氟甲基)苯胺（25.0g，0.10mol）、碘化亞銅（1.0g，0.005mol）和叔丁醇鉀（18.0g，0.16mol）的用量，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時間為24h，溶劑為200mLN,N-二甲基乙酰胺的條件下，考察4-甲基咪唑用量的變化對反應(yīng)的影響。當(dāng)4-甲基咪唑與3-溴-5-(三氟甲基)苯胺的摩爾比為1.0:1.0（即4-甲基咪唑用量為10.0g，0.10mol）時，通過高效液相色譜（HPLC）監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，原料3-溴-5-(三氟甲基)苯胺的轉(zhuǎn)化率較低，僅為60%左右，產(chǎn)物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的產(chǎn)率為30.20%。這是因為在該比例下，反應(yīng)物之間的碰撞機(jī)會相對較少，反應(yīng)進(jìn)行得不夠充分。當(dāng)摩爾比提高到1.2:1.0（即4-甲基咪唑用量為12.0g，0.12mol）時，原料轉(zhuǎn)化率有所提高，達(dá)到75%左右，產(chǎn)物產(chǎn)率提升至36.50%。增加4-甲基咪唑的用量，使得反應(yīng)物分子之間的碰撞頻率增加，反應(yīng)速率加快，更多的原料轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。當(dāng)摩爾比進(jìn)一步提高到1.5:1.0（即4-甲基咪唑用量為15.0g，0.15mol）時，反應(yīng)效果最佳，原料3-溴-5-(三氟甲基)苯胺的轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%以上，產(chǎn)物產(chǎn)率為41.35%。此時，反應(yīng)物的比例較為適宜，反應(yīng)體系中各物質(zhì)的濃度關(guān)系有利于反應(yīng)向生成產(chǎn)物的方向進(jìn)行，副反應(yīng)相對較少。若繼續(xù)提高4-甲基咪唑的用量，當(dāng)摩爾比達(dá)到1.8:1.0（即4-甲基咪唑用量為18.0g，0.18mol）時，產(chǎn)率并未顯著提高，反而略有下降，降至40.10%。這可能是因為過量的4-甲基咪唑會導(dǎo)致一些副反應(yīng)的發(fā)生，如自身的聚合反應(yīng)或與其他物質(zhì)發(fā)生不必要的反應(yīng)，消耗了部分反應(yīng)物和產(chǎn)物，從而影響了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。在尼洛替尼的合成反應(yīng)中，固定4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸（15.0g，0.04mol）、三乙胺（8.0g，0.08mol）和200mLN,N-二甲基甲酰胺的用量，反應(yīng)溫度為0-5℃滴加二乙基氰基乙酸磷酸酯，滴加完畢后升溫至室溫反應(yīng)12h?？疾?-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺與4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸的摩爾比為0.8:1.0、1.0:1.0、1.2:1.0和1.4:1.0時的反應(yīng)情況。結(jié)果表明，當(dāng)摩爾比為1.0:1.0時，產(chǎn)率為55.73%；當(dāng)摩爾比為1.2:1.0時，產(chǎn)率提升至58.60%；繼續(xù)增大摩爾比至1.4:1.0，產(chǎn)率為58.80%，提升幅度較小。綜合上述實驗結(jié)果，在尼洛替尼的合成過程中，優(yōu)化反應(yīng)物比例能夠顯著影響反應(yīng)效果。對于3-溴-5-(三氟甲基)苯胺和4-甲基咪唑的碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)，4-甲基咪唑與3-溴-5-(三氟甲基)苯胺的最佳摩爾比為1.5:1.0；對于尼洛替尼的合成反應(yīng)，3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺與4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸的最佳摩爾比為1.2:1.0。在實際生產(chǎn)中，根據(jù)優(yōu)化后的反應(yīng)物比例進(jìn)行投料，能夠提高反應(yīng)的效率和產(chǎn)率，降低生產(chǎn)成本，同時減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高產(chǎn)物的純度。4.1.4催化劑的選擇與用量優(yōu)化催化劑在化學(xué)反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，它能夠降低反應(yīng)的活化能，提高反應(yīng)速率，同時還可能影響反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率。在尼洛替尼的合成過程中，選擇合適的催化劑并優(yōu)化其用量是提高合成工藝效率和質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。以4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶與乙基甲基3-氨基-4-甲基苯甲酸酯的取代反應(yīng)為例，該反應(yīng)中對甲苯磺酸作為催化劑，其種類和用量對反應(yīng)有著顯著影響。在固定4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶（20.0g，0.10mol）、乙基甲基3-氨基-4-甲基苯甲酸酯（25.0g，0.12mol）和200mL甲苯的用量，反應(yīng)溫度為110℃，反應(yīng)時間為18h的條件下，考察不同催化劑及用量對反應(yīng)的影響。首先對比了對甲苯磺酸、濃硫酸和三氟甲磺酸三種催化劑。當(dāng)使用濃硫酸作為催化劑時，雖然反應(yīng)速率較快，但產(chǎn)物4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸乙酯的產(chǎn)率較低，僅為35.00%。這是因為濃硫酸具有較強(qiáng)的氧化性和脫水性，在反應(yīng)過程中可能會導(dǎo)致一些副反應(yīng)的發(fā)生，如反應(yīng)物的碳化、酯的水解等，從而影響了目標(biāo)產(chǎn)物的生成。當(dāng)使用三氟甲磺酸作為催化劑時，反應(yīng)速率也較快，但產(chǎn)率同樣不高，為38.50%。三氟甲磺酸雖然酸性較強(qiáng)，催化活性高，但可能會對反應(yīng)體系中的某些化學(xué)鍵產(chǎn)生影響，導(dǎo)致副反應(yīng)增多，降低了產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率。而使用對甲苯磺酸作為催化劑時，產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)到49.09%。對甲苯磺酸具有酸性適中、催化活性較高且相對穩(wěn)定的特點，在該反應(yīng)體系中能夠有效地促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，同時副反應(yīng)較少，使得產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率都較高。接著對甲苯磺酸的用量進(jìn)行優(yōu)化。當(dāng)對甲苯磺酸用量為0.5g（0.0025mol）時，反應(yīng)速率較慢，產(chǎn)物產(chǎn)率為40.20%。這是因為催化劑用量不足，不能充分發(fā)揮其催化作用，反應(yīng)體系中活化分子的數(shù)量較少，導(dǎo)致反應(yīng)速率降低，產(chǎn)物生成量減少。當(dāng)對甲苯磺酸用量增加到1.0g（0.005mol）時，反應(yīng)達(dá)到最佳狀態(tài)，產(chǎn)率為49.09%。此時催化劑的用量能夠滿足反應(yīng)的需求，有效地降低了反應(yīng)的活化能，使反應(yīng)能夠高效地進(jìn)行。若繼續(xù)增加對甲苯磺酸的用量至1.5g（0.0075mol），產(chǎn)率并未顯著提高，反而略有下降，降至48.00%。過量的催化劑可能會導(dǎo)致反應(yīng)體系的酸性過強(qiáng)，引發(fā)一些不必要的副反應(yīng)，如產(chǎn)物的分解或其他副反應(yīng)，從而降低了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。在3-溴-5-(三氟甲基)苯胺和4-甲基咪唑的碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)中，對比了碘化亞銅、氯化亞銅和溴化亞銅三種銅鹽催化劑。結(jié)果表明，使用碘化亞銅作為催化劑時，產(chǎn)物3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的產(chǎn)率最高，為41.35%；使用氯化亞銅時，產(chǎn)率為35.60%；使用溴化亞銅時，產(chǎn)率為32.10%。進(jìn)一步優(yōu)化碘化亞銅的用量，當(dāng)用量為1.0g（0.005mol）時產(chǎn)率最高，增加或減少用量產(chǎn)率均有所下降。綜合以上實驗結(jié)果，在尼洛替尼的合成過程中，選擇4.2中間體合成工藝改進(jìn)4.2.1中間體合成方法的改進(jìn)思路在尼洛替尼的合成過程中，中間體的合成是至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，其合成方法的優(yōu)劣直接影響到最終產(chǎn)物的質(zhì)量、產(chǎn)率以及生產(chǎn)成本。通過對現(xiàn)有合成路線中各中間體合成方法的深入分析，發(fā)現(xiàn)存在一些不足之處，進(jìn)而提出針對性的改進(jìn)思路。在3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的合成中，現(xiàn)有的以3-溴-5-(三氟甲基)苯胺和4-甲基咪唑為原料，在亞銅離子催化下進(jìn)行碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)的方法，雖然能夠得到目標(biāo)中間體，但存在反應(yīng)條件較為苛刻、催化劑成本較高以及反應(yīng)時間較長等問題。針對這些問題，改進(jìn)思路之一是嘗試改變反應(yīng)順序?？紤]先對3-溴-5-(三氟甲基)苯胺進(jìn)行預(yù)處理，將其轉(zhuǎn)化為具有更高反應(yīng)活性的衍生物，再與4-甲基咪唑進(jìn)行反應(yīng)。例如，可以通過在3-溴-5-(三氟甲基)苯胺的苯環(huán)上引入一些活化基團(tuán)，如硝基等，利用硝基的強(qiáng)吸電子作用，使苯環(huán)上的電子云密度降低，從而增強(qiáng)溴原子的離去能力，降低反應(yīng)的活化能，提高反應(yīng)速率。在后續(xù)反應(yīng)中，再通過還原等方法去除引入的活化基團(tuán)，得到目標(biāo)中間體。這樣不僅可以縮短反應(yīng)時間，還可能提高反應(yīng)產(chǎn)率。改進(jìn)思路之二是探索使用新的試劑。在碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)中，嘗試尋找一種新型的、價格更為低廉且催化活性更高的催化劑來替代亞銅離子。近年來，一些過渡金屬配合物催化劑在碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)中展現(xiàn)出了良好的催化性能。例如，某些鐵配合物催化劑具有價格便宜、毒性較低、環(huán)境友好等優(yōu)點，且在特定的反應(yīng)體系中能夠有效催化碳-氮鍵的形成?？梢酝ㄟ^實驗研究這些新型鐵配合物催化劑在3-溴-5-(三氟甲基)苯胺和4-甲基咪唑的碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用，考察其對反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性的影響。此外，還可以尋找更有效的縛酸劑來替代叔丁醇鉀。叔丁醇鉀雖然能夠有效地中和反應(yīng)生成的酸，促進(jìn)反應(yīng)正向進(jìn)行，但它具有較強(qiáng)的堿性，在反應(yīng)過程中可能會引發(fā)一些副反應(yīng)?？梢試L試使用一些堿性較弱但縛酸效果較好的試劑，如碳酸鉀、碳酸鈉等，在保證反應(yīng)順利進(jìn)行的同時，減少副反應(yīng)的發(fā)生。在4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}苯甲酸乙酯的合成中，現(xiàn)有方法是以4-(3-吡啶基)-2-氯嘧啶和乙基甲基3-氨基-4-甲基苯甲酸酯為原料，在對甲苯磺酸催化下進(jìn)行取代反應(yīng)。該方法存在的問題是對甲苯磺酸的催化活性有限，反應(yīng)時間較長，且產(chǎn)率有待提高。改進(jìn)思路是嘗試采用新的催化劑體系?？梢詫妆交撬崤c一些具有協(xié)同催化作用的助劑結(jié)合使用，形成復(fù)合催化劑。例如，將對甲苯磺酸與某些路易斯酸（如三氯化鋁、三氟化硼等）復(fù)配，利用路易斯酸能夠與反應(yīng)物分子形成配位鍵，增強(qiáng)反應(yīng)物分